Первичный амилоидоз

Определение

Это опухоль из плазматических клеток, которые секретируют аномальные иммуноглобулины, откладывающиеся в различных органах и тканях и формирующие поля бетта-вращающих структур, которые при окраске по Конго дают красный цвет, с характерным двойным светопреломлением.

Эпидемиология

Это редкое заболевание зрелых лиц. У большинства больных (80%) обнаруживается моноклональный иммуноглобулин, у 20% выявляется миелома. Среди больных миеломой, примерно у 15% имеется или может развиться первичный амилоидоз.

Локализация поражений

Амилоид, синтезируемый плазмоцитами накапливается: в сердце, приводя к застойной сердечной недостаточности, в печени, приводя к гепатомегалии, в почках, приводя к развитию нефротического синдрома и почечной недостаточности, в кишечнике, приводя к синдрому мальабсорбции, в языке, приводя к макроглоссии, в нервной ткани, приводя к сенсомоторной периферической нейропатии и потере контроля над сфинктерами. Также амилоид может откладываться и в костях. Участками, из которых обычно берут биопсию, являются подкожная жировая клетчатка живота, костный мозг, прямая кишка.

Клиника

Клиника связана с отложением амилоида в органах, приводящим к их увеличению. Повышенная кровоточивость может встречаться по причине увеличения ломкости кровеносных сосудов при отложении в них депозитов амилоида, связывания Х фактора свертывания крови амилоидом.

Патофизиология

Амилоид – это фибриллярный белок, который откладывается во внутренних органах, приводя к недостаточности их функции. Амилоид могут формировать различные типы белка, а сам амилоидод делится на 4 основные подтипа на основании типов фибриллярного белка: первичный или ассоциированный с легкими цепями – AL-амилоидоз (связанный с миеломной болезнью), вторичный –АА-амилоидоз (связанный с воспалением), семейный – AF-амилоидоз, бетта 2-микроглобулин амилоидоз (связанный с гемодиализом). AL-амилоидоз состоит из неизмененных легких цепей иммуноглобулинов, которые секретируются моноклональными плазматическими клетками и затем поглощаются, перерабатываются и выделяются макрофагами во внеклеточный матрикс. Накапливающийся амилоид включает как неизмененные легкие цепи так и фрагменты вариабельных участков. Все вариабельные участки легких цепей являются амилоидогенными, но наиболее часто выявляются лямбда - фрагменты.

Макроскопия

На вид амилоид имеет вид густого фарфора или восковидный вид.

Морфология

Амилоид окрашивается по Романовскому-Гимза и наиболее часто выглядит как аморфное, эозинофильное, воскообразное вещество с характерным артефактом растрескивания, располагающееся в истонченных стенках кровеносных сосудов, на базальной мембране, в интерстиции таких тканей как подкожная клетчатка и костный мозг. Вокруг депозитов могут располагаться макрофаги, а также клетки типа клеток инородных тел. Паренхима органов может быть в значительной степени замещена отложениями амилоида (амилоидома).

В пораженных органах может быть повышено число плазматических клеток, в частности в костном мозге. При окраске Конго-красным амилоид обнаруживают даже при обычной световой микроскопии и в люминесцентный микроскоп видно характерное зеленое свечение двойного преломления. Двойное преломление является результатом бетта-вращения молекул иммуноглобулинов.

Иммунофенотип

Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного амлоидоза полезным является выявление каппа- и лямбда-цепей Ig. Однако, в парафинизированных препаратах АТ к легким цепям могут дать избыточную фоновую реакцию, так что они часто неинформативны. Маркеры плазмоцитарного ряда указывают на моноклональность даже с АТ против каппа и лямбда. Также позитивна реакция на Р-компонент амилоида.

Прогноз

Больные с миеломой и амилоидозом имеют выживаемость короче, чем просто при миеломе.

3. Т-зрелоклеточные лимфомы

А. Определение.

Это опухоли, происходящие из зрелых или покинувших тимус Т-клеток.

Лимфобластные Т-лимфомы описаны в методическом руководстве «Острые лейкозы». По причине того, что NК-клетки тесно связаны и сходны по некоторым иммунофенотипическим и функциональным чертам с Т-клет­ками, эти два класса опухолей рассматриваются вместе.

Б.Распространенность

Зрелые Т и NК-клеточные опухоли одинаково редки. В крупных международных исследованиях, изучающих случаи лим­фом в США, Европе, Азии и Ю.Америке, Т и NК-клеточные опухоли состав­ляют только 12% всех НХЛ.

Наиболее частыми подтипами зрелоклеточных Т-лимфом являются не­специфичная периферическая Т-клеточная (3,7%) и анапластическая Т-крупноклеточная (2,4%).

В.Эпидемиология

Т и NК-клеточные лимфомы имеют выраженные колебания заболевае­мости в различных географических зонах и расовых популяциях. Т-клеточ­ные лимфомы более часты в Азии.

Одним из главных факторов риска развития Т-клеточных лимфом в Японии является Т-лимфотропный вирус человека I типа. В эндемичных регионах северо-запада Японии на этот вирус серопозитивны 8-10% населе­ния. В течение жизни риск развития Т-клеточной лимфомы\лейкемии возрас­тает и составляет 6,9% для серопозитивных мужчин и 2,9% для женщин.

Другой регион со сходным значением инфицированного этим вирусом населения – Карибские острова, где преимущественно пораженной расовой группой являются негры. На заболеваемости также может отражаться разли­чия в вирусной природе.

Другой главный фактор, воздействующий на заболеваемость Т и NК-клеточными лимфомами – расовая принадлежность. NК и Т-клеточные лимфомы назального типа и агрессивный Т и NК-клеточный лейкоз чаще встречаются у азиатов, чем у других рас.

В Гон-Конге NК/Т-клеточная лимфома назального типа – одна из наибо­лее распространенных и составляет около 8%. В отличие от Европы и Север­ной Америки, где она составляет около 1%.

Из других народностей с высоким риском развития этих заболеваний можно назвать коренных жителей Центральной и Южной Америки, Ме­хико. Население этих районов генетически схоже с азиатами и, как пола­гают, эмигрировало на американский континент из Азии либо через пере­шеек Алеутских островов или водным путем.

Считается, что заболеваемость Т и NК-клеточными опухолями не из­менилась, однако длительное время эпидемиологические данные о них были недоступны, и только с развитием современных исследований с примене­нием иммунофенотипирования и молекулярных исследований, эти опухоли были четко разделены с В-клеточными лимфомами.

Г.Патофизиология

Зрелоклеточные Т-лимфомы проявляют иммунофенотипические черты Т-лимфоцитов, вышедших из тимуса. Существует два основных класса Т-клеток:  и .

Это различие основано на структуре Т-клеточных рецепторов. Каждую из цепей составляют наружный С и V участки. Оба они связаны с CD3, кото­рый определяется на Т-клетках обеих популяций. Он, в свою очередь, со­стоит из ,  и  цепей.

NК-клетки не имеют комплекса Т-клеточного рецептора, но обычно экспрессируют в своей цитоплазме  цепи CD3, которые могут быть распо­знаны с применением поликлональных антител к CD3. Т-клетки негативны на CD4 и CD8, а также обычно негативны на CD5. Есть субпопуляции, экс­прессирующие CD8.

Т-клетки представляют собой наиболее примитивный тип иммунных клеток. Они составляют менее 5% всех нормальных Т-клеток, ограниченно распространены, обнаруживаются преимущественно в красной пульпе селе­зенки, кишечном эпителии и в других эпителиальных локализациях.

Отмечено, что органы наиболее часто поражаются сравнительно ред­кими Т-клеточными лимфомами. Эти клетки имеют ограниченный спектр опознаваемых антигенов. Они в своей работе не ограничены главным комплексом гистосовместимомти тканей и пред­ставляют собой первую линию защиты против бактериальных белков. Они часто участвуют в защите от микобактериальной инфекции и местном имму­нитете слизистых.

Т-клетки делятся на два главных подтипа: СD4(+) и СD8(+). В нор­мальной лимфоидной ткани CD4(+) клетки преобладают над CD8(+) клет­ками.

Сходная картина наблюдается и среди опухолевых заболеваний. CD4(+) Т-клетки или Т-хелперы – главные клетки, секретирующие цитокины. В то время, как CD8(+) Т-клетки в основном вовлекаются в цитотоксические иммунные реакции.

Клетки делятся на два главных типа, что основано на секреции ими ци­токинов определенного профиля. Т-хелперы 1-го типа секретируют IL2 и IF-. В отличие от них, Т-хелперы 2-го типа секретируют IL4, IL5, IL6 и IL10.

Хелперы 1-го типа представляют собой помощники для других Т-кле­ток и макрофагов, в то время, как хелперы 2-го типа выполняют роль по­мощников в основном для В-клеток в продукции ими антител. Данные раз­личия иммунного профиля еще не связаны с подтипами Т-клеточных лимфом и лейкозов, так же как и мало обнаружено связей между подклассами Т-кле­точных лимфом и специфичным профилем экспрессируемых цитокинов и хемокинов.

Некоторое время назад многие клинические проявления Т-клеточных лимфом были связаны с экспрессией опухолевыми клетками цитокинов.

Например, гиперкальциемия при Т-ОЛЛ связана с секрецией факторов, обладающих остеокластактивирующими свойствами. Гемофагоцитарный синдром, наблюдаемый в большинстве Т- и NК-клеточный опухолей, также связан с секрецией цитокинов и хемокинов.

NК-клетки имеют ряд функций и маркеров, сходных с Т-цитотоксич­ными клетками. Они экспрессируют CD2, CD7, CD8, CD56 и CD57, каждый из которых может быть обнаружен у какого-либо подтипа Т-клеток. Более того отмечено, что они часто позитивны на  цепи CD3. Однако, обычно эти клетки позитивны на CD16, что редко бывает у Т-клеток. И NК-клетки, и ци­тотоксичные Т-клетки экспрессируют цитотоксичные протеины, включая перфорин, гранзим В, Т-клеточный интрацеллюлярный антиген. Все эти антигены обнаруживаются на опухолях из Т-киллеров и NК-клеток.

Д.Классификация

Т- и NК-клеточных опухолей, предложенная ВОЗ, ак­центирует внимание на множестве параметров, объединяя морфологию, иммунофенотип, генетику и клинические черты. Последние играют особо важную роль в классификации этих опухолей, вследствие малой специфич­ности других параметров.

Т-клеточным лимфомам присуще значительное морфологическое разнообразие, и даже внутри определенного заболевания может быть обна­ружен целый спектр гистологических вариантов.

Возможно сочетание клеток с колебаниями от малых лимфоцитов с ми­нимальной атипией до крупных с анапластическими чертами. Такая кар­тина наблюдается в отдельных случаях при анапластической крупнокле­точной лимфоме, Т-клеточной лимфоме/лейкемии взрослых, NК/Т-кле­точной лимфоме назального типа. Более того часто морфологическая кар­тина нескольких заболеваний может быть практически одинаковой. Множе­ство экстранодальных Т и NК-клеточных лимфом имеют сходные черты, такие как выраженная апоптотическая активность, некроз и инвазия в со­суды.

В отличие от В-клеточных лимфом, для большинства подклассов Т-кле­точных лимфом не характерен специфический иммунофенотипический профиль. Несмотря на то, что часто антигены связаны с определенным за­болеванием, связь эта не специфична.

Например, CD30 - универсальный маркер анапластической крупно­клеточной лимфомы, но он также может экспрессироваться и другими Т и В-клеточными опухолями, хотя и в меньшей степени. Так, он позитивен при ЛГМ.

По аналогии, CD56 - характерная черта NК\Т-клеточной лимфомы на­зального типа, он может быть обнаружен и при других Т-клеточных новооб­разованиях и даже при опухолях из плазматических клеток. Кроме того, внутри одной нозологической формы может быть несколько иммуннофено­типических вариантов. Например, Т-клеточная лимфома печени и селе­зенки обычно имеет  Т-клеточный фенотип, но встречаются и небольшое число случаев, происходящих из  Т-клеток.

В заключение следует отметить, что в отличие от В-клеточных лимфом, отсутствуют достоверные маркеры клоновой природы опухоли, но имму­нофенотипические черты тем не менее являются важной опорой в диагно­стике этих заболеваний.

Тем не менее молекулярно-генетические исследования, в основном ос­нованные на ПЦР-диагностике перестроек генов рецепторов Т-клеток, свидетельствуют о клоновой природе пролиферации Т-клеток.

В настоящее время для большинства Т и NК-клеточных опухолей не оп­ределено ни одной специфической генетической аномалии. Одно из не­многочисленных исключений – анапластическая крупноклеточная лимфома, которая в большей степени связана с t(2;5) и другими вариантами транслока­ций.

Однако молекулярный патогенез большинства Т и NК-клеточных лимфом так и не выяснен. В классификации этих заболеваний среди всех черт основную играют клинические.

Так выделяют несколько клинических групп: лейкемические или диссеминированные, узловые, экстранодальные и кожные.

Е.Выживаемость

Т и NК-клеточные лимфомы – группа клинически более агрессивных, значительно менее чувствительных к терапии и имеющих более короткую выживаемость лимфом, в отличие от В-клеточных и ЛГМ.

Одна из немногих Т-клеточных опухолей, которая хорошо поддается лечению – это анапластическая крупноклеточная лимфома. Низкая чув­ствительность к терапии может быть вызвана собственной лекарственной устойчивостью большинства опухолей.

Более того многие Т и NК-клеточные опухоли имеют продвинутые ста­дии заболевания, которые также имеют неблагоприятный прогноз.

Т-клеточные опухоли обычно лечатся стандартными протоколами ПХТ, которые, однако, в большей степени разработаны для В-клеточных опухолей, а затем эмпирически были опробованы для Т-клеточных заболева­ний.

Несколько клинических испытаний были значительно ограничены в виду относительной редкости этих опухолей.