Г.Парапротеинемические: Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема

Определение

Это опухоль из малых В-лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов, плазматических клеток, обычно поражающая костный мозг, лимфоузлы и селезенку. Обычно не экспрессирующая СD5, в большинстве случаев протекающая с наличием моноклонального белка в сыворотке крови, синдромом гипервязкости или криоглобулинемии. При этом исключаются плазмоцитоидные/плазмоцитарные варианты других лимфом.

Эпидемиология

Это редкое заболевание (1,5% узловых лимфом), встречается в пожилом возрасте, средний возраст 63 года с незначителным преобладанием мужчин (53%).

Локализация поражений

Опухолевые инфильтраты наиболее часто поражают костный мозг, лимфоузлы, селезенку. Хотя могут встречаться экстранодальные поражения, включая легкие, желудочно-кишечный тракт, кожу, большинство случаев, диагностированных как лимфоплазмоцитарная лимфома или иммуноцитома – это случаи MALT-лимфомы.

Клиника

Большинство больных имеют моноклональный сывороточный парапротеин (>3г\дл, макроглобулинемию Вальденстрема) с соответствующими симптомами гипервязкости. В случаях, сопровождающихся отсутствием сывороточного М-компонента опухолевые клетки обычно продуцируют, но не экскретируют Ig. Парапротеин может иметь аутоантительную или криоглобулярную активность, вызывая аутоиммунный фенотип или криоглобулинемию.

Гипервязкость наблюдается у 10-30% больных, приводя к сладжу эритроцитов или тромбообразованию, повышая риск цереброваскулярных катастроф и снижая остроту зрения. Нейропатия наблюдается примерно в 10% случаев и может быть вызвана иммунной активностью IgМ–парапротеина против миелиновых оболочек, криоглобулинемией или отложениями парапротеина.

Отложения IgМ могут быть в коже или жкт, являясь причиной диареи. Коагулопатия может быть вызвана сродством Ig к факторам свертывания, тромбоцитам и фибрину. IgM–парапротеин может быть у больных с другими заболеваниями, помимо лимфоплазмоцитарной лимфомы, включая лимфому маргинальной зоны селезенки, В-клеточный ХЛЛ, и реже при – MALT-лимфоме. Т.o. макроглобулинемия Вальденстрема не является синонимом лимфоплазмоцитарной лимфомы.

Этиология

По данным нескольких исследований в Италии доказано, что большинство случаев смешанной макроглобулинемии  типа связаны с инфекцией вирусным гепатитом С, даже у тех пациентов, у которых не обнаружены поражения костного мозга лимфоплазмоцитарной лимфомой. Лечение больных хроническим вирусным гепатитом С и криоглобулинемией препаратами интерферонов с целью снижения вирусной нагрузки связано с регрессией лимфомы.

Инфекция HCV также подтверждена у больных с В-клеточной лимфомой без криоглобулинемии, наиболее часто при лимфомах MALT–типа и лимфомах слюнных желез и печени (два очага хронической вирусной инфекции). Вирус гепатита С – это РНК, содержащий вирус, который не может внедриться в геном хозяина, но он инфицирует лимфоциты, и у этих пациентов могут быть обнаружены вирусные белки в лимфоидных клетках. Ясно, что потенциально HCV способен приводить к трансформации, или даже эта опухоль вызвана АГ-стимуляцией по аналогии с MALT–лимфомой. Генетическая предрасположенность была доказана встречаемостью заболевания в семьях. Также была установлена подверженность лиц определенных профессий.

Морфология

Множество В-клеточных лимфом могут иметь происхождение от плазмоцитоидных или плазматических клеток, содержащих цитоплазматический Ig, в частности В-клеточный ХЛЛ, В-клеточная лимфома маргинальной зоны и фолликулярная лимфома. Термин лимфоплазмоцитарная лимфома выделен для опухолей, лишенных черт других лимфом (псевдофолликулообразование, В-клетки маргинальной зоны или моноцитоидные В-клетки). Определяемая таким особым образом лимфоплазмоцитарная лимфома – это исключительно редкая опухоль.

Лимфатические узлы. В лимфоузлах рост опухоли имеет диффузную картину, без псевдофолликулов, может быть интерфолликулярным с распространением на синусы. Опухолевые клетки – это мелкие лимфоциты, плазмоцитоидные лимфоциты (клетки с обильной базофильной цитоплазмой и лимфоцитоподобным ядром) и плазматические клетки с или без PAS+ внутриядерными включениями (тельца Дутчера). Общепринятых критериев для классификации еще не установлено. Может встречаться прогрессия в крупноклеточную (иммунобластную) лимфому.

Костный мозг и периферическая кровь. В костном мозге могут быть обнаружены узловые или диффузные интерстициальные лимфоидные агрегаты. Опухолевые клетки могут обнаруживаться в периферической крови, но уровень лейкоцитов как правило ниже, чем при ХЛЛ. В мазках находят смесь из мелких лимфоцитов, плазматических клеток и плазмоцитоидных лимфоцитов.

Иммунофенотип

Опухолевые клетки имеют поверхностный и цитоплазматический Ig, обычно типа IgM (иногда IgG, редко IgA). Обычно они IgD-, экспрессируют В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79) и CD5-, CD10-, CD23-, CD43+\-, CD38+. Отсутствие CD5и наличие цитоплазматического Ig – важно для дифференциальной диагностики с ХЛЛ.

Генетика

Гены тяжелых и легких цепей Ig перестроены, гены вариабельных участков имеют соматические мутации, подтверждающие, что клетки происходят из популяции В-клеток, подвергшихся антиген-зависимой селекции. Перестройка гена PАХ-5 и t(9;14)(p13;q32) описаны более, чем в 50% случаев, т.е. так же часто, как и при других лимфомах с плазмоцитоидной дифференцировкой. PАХ-5 кодирует белок (В-клеточный специфичный белок-активатор), который важен на ранних этапах развития В-клеток. Экспрессия его наблюдается в В-клетках и связана с транслокацией.

Неопухолевый аналог

Периферические В-клетки, стимулированные к дифференцировке в плазматические клетки, возможно принадлежащие к первичному иммунному ответу на антиген, или В-клетки постзародышевого центра, которые подверглись соматической мутации, не затрагивающей тяжелые цепи.

Прогноз

Течение обычно индолентное. Средняя выживаемость превышает 5 лет. Больные, не имеющие клинических проявлений, обычно не лечатся. Пожилой возраст, панцитопения в периферической крови, нейропатия и потеря в весе связаны с более плохим прогнозом. Больные с симптомами заболевания обычно лечатся алкилирующими антиметаболитами и преднизолоном или аналогами пуриновых нуклеотидов. Осложнения, вызванные парапротеином, лечатся плазмаферезом.

Большинство исследователей считают, что заболевание неизлечимо при применении имеющихся в арсенале средств. Трансформация в В-крупноклеточную лимфому, как и при ХЛЛ, встречается в малом проценте случаев и связана с худшей выживаемостью.

Вариант: болезнь тяжелых цепей 

При данном заболевании имеет место секреция неполноценных  цепей, которые лишены легких цепей. Обычно связано с опухолью, напоминающей лимфоплазмоцитарную лимфому, поражающую лимфоузлы, селезенку, печень, периферическую кровь. Большинство пациентов – взрослые с системными проявлениями заболевания, включая аутоиммунную симптоматику, такую как гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, артриты, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, поражения кольца Пирогова-Вальдейера и периферическая эозинофилия.

Обычно она представляет собой полиморфную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов, плазматических клеток, иммунобластов и эозинофилов. Некоторые случаи напоминают миелому. Клиническое течение различное, но может быть агрессивнее, чем обычная IgM-продуцирующая лимфоплазмоцитарная лимфома.