Экстранодальная в-клеточная лимфома маргинальной зоны мукозассоциированной лимфоидной ткани malt-лимфома

Определение

Это экстранодальная лимфома, состоящая из морфологически гетерогенных мелких В-клеток, включая центроцитоподобные клетки маргинальной зоны, моноцитоподобные клетки, малые лимфоциты, разрозненные иммунобласты и центробластоподобные клетки. Иногда встречаются плазматические клетки. Инфильтрат локализуется в маргинальной зоне реактивных В-клеточных фолликулов и распространяется в интрафолликулярную область. В эпителиальных тканях опухолевые клетки обычно инфильтрируют эпителий, формируя лимфоэпителиальные повреждения.

Эпидемиология

Лимфома составляет 7-8% всех В-клеточных лимфом и более 5% всех первичные желудочных лимфом. Большинство случаев приходится на взрослое население со средним возрастом 61 год. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2.

Самая высокая частота MALT-лимфом желудка отмечается в северо-западной Италии. Особый подтип, известный как болезнь -цепей, теперь носит название иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника (IPSID). Встречается оно на среднем Западе и в Южной Африке.

Фоновое заболевание

В большинстве случаев MALT-лимфома – результат хронического воспаления, часто аутоиммунного поражения, которое заключается в накоплении экстранодальной лимфоидной ткани. Например, H.Pylori-ассоциированный хронический гастрит, синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото. В первых же исследованиях более, чем в 90% случаев была выявлена связь желудочной MALT-лимфомы с H.Pylori-инфекцией. В последующих исследованиях показано снижение частоты зависимости MALT-лимфомы и инфекции так же, как и снижение частоты развития MALT-лимфом на фоне хронического гастрита. Микроорганизм может быть не выявлен при использовании патогистологической методики у серопозитивных больных. Пациенты с определенными иммунологическими заболеваниями (синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото) имеют повышенный риск развития MALT-лимфомы.

Больные с синдромом Шегрена или лимфоэпителиальным сиалоаденитом имеют риск развития лимфомы в 44 раза выше, что составляет 4-7% больных. Почти 85% лимфом у больных с этими патологиями – MALT-лимфома. Больные с тиреоидитом Хашимото имеют в 3 раза выше риск развития лимфомы и в 70 раз выше риск развития лимфом щитовидной железы, для всех лимфом риск составляет 0,5-1,5%. 94% лимфом щитовидной железы возникают на фоне тиреоидитов в соседней доле. Хроническая кишечная инфекция является фоном для возникновения MALT-лимфомы.

Локализация поражений

Желудочно-кишечный тракт - наиболее частая локализация MALT-лимфомы, составляет 50% случаев. Желудок поражается в 85% из них. Тонкий и толстый кишечник также могут вовлекаться в патологический процесс. Из других частых локализаций: язык – 14%, голова и шея – 14%, придатки глазного яблока – 12%, кожа – 11%, щитовидная железа – 4%, грудь – 4%.

Клиника

Большинство больных имеет I или II стадию заболевания. В 20% случаев поражается костный мозг, но частота может изменяться в зависимости от первичного очага, будучи меньше при поражении желудка и больше при поражении желез или легкого. В момент диагностики более чем у 10% больных могут быть множественные экстранодальные очаги. Множественные поражения лимфоузлов редки (7,5% случаев).

Попытки применения какой-либо систематики для установления стадии узловых форм могут вводить в заблуждение, т.к. вовлечение множества экстранодальных очагов, в частности без внутренних органов (кожа, слюнные железы), может в действительности не отражать диссеминации заболевания.

Несмотря на плазмоцитарную реакцию в большинстве случаев, наличие парапротеина (M-компонент) – обнаруживается при MALT-лимфоме редко. Основное исключение – иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника, при котором в периферической крови обычно обнаруживаются -тяжелые цепи.

Этиология

Исследования показали, что длительный рост желудочной MALT-лимфомы у пациентов, инфицированных H.Pylori, зависит от наличия Т-клеток, специфически активированных антигенами микроорганизма. Важность этой стимуляции для организма была четко продемонстрирована индукцией ремиссии при желудочной MALT-лимфоме с применением эрадикационных антибактериальных средств. Роль антигенной стимуляции Borellia Burgdorferi предполагается для некоторых случаев кожной MALT-лимфомы. Таким образом некоторые авторы считают, что MALT-лимфома вторична по отношению к аутоиммунным заболеваниям и инфекциям, способным формировать субстрат для развития опухоли.

Морфология

Клетки лимфомы формируют инфильтрат вокруг реактивных В-клеточных фолликулов, располагаясь кнаружи от сохраненной мантии фолликулов. При распространении в маргинальной зоне они располагаются, формируя большие сливные поля, в конце концов, захватывая несколько или большинство фолликулов. Патогномоничные клетки маргинальной зоны среднего размера, с несколько неровным ядром, срединной нуклеолой. Они похожи на центроциты. Обычно клетки имеют обильную бледную цитоплазму. Накопление более серой цитоплазмы приводит к появлению моноцитоидности.

Лимфоэпителиальные поражения – это три и более скопления клеток маргинальной зоны с обезображиванием или разрушением клеток эпителия. Иногда лимфомные клетки особым образом колонизируют зародышевые центры реактивных фолликулов и, в наиболее выраженных случаях, это может привести к картине, очень сходной с фолликулярной лимфомой. MALT-лимфома определяется, как состоящая из преимущественно мелких клеток. Измененные центробластно и имуннобластноподобные клетки могут присутствовать в разных соотношениях, но в случае, если присутствуют единичные или распространенные пролифераты трансформированных клеток, опухоль может быть диагносцированна, как диффузная В-крупноклеточная лимфома с сопутствующей MALT-лимфомой.

Дифференциальная диагностика

В круг дифференциальной диагностики включают реактивные процессы (это H.Pylori-ассоциированный гастрит, лимфоэпителиальный сиалоаденит, тиреоидит Хашимото) и другие В-мелкоклеточные лимфомы (фолликулярная, мантийноклеточная лимфома).

Отличие реактивного процесса состоит в том, что при них отсутствуют разрушающие инфильтраты экстрафолликулярных В-клеток, как правило, с морфологией клеток маргинальной зоны. В спорных случаях применяется ИФТ и моллекулярно-генетический анализ для определения клоновой природы В-клеток, и, таким образом, устанавливается или исключается диагноз MALT-лимфомы. Отличие от других мелкоклеточных лимфом заключается в комбинации характерных морфологических и иммуннофенотипических свойств.

Иммунофенотип

Клетки опухоли обычно экспрессируют IgM и менее часто IgG и IgA и дают незначительную реакцию легких цепей. При иммунопролиферативном заболевании тонкого кишечника как плазматические клетки, так и клетки маргинальной зоны экспрессируют -тяжелые цепи без легких цепей. Опухолевые клетки MALT-лимфомы – CD20+, CD79+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-\+, CD11+\-. Клетки лимфомы экспрессируют антиген CD21, ассоциированный с клетками маргинальной зоны, и CD35. Окрашивание на CD21 и CD35 обычно выявляет антиген презентирующие дендритические фолликулярные клетки, описываемые для колонизированных фолликулов. Специфического маркера MALT-лимфомы не существует. Проявление снижения синтеза легких цепей иммуноглобулинов важно для дифференциальной диагностики с доброкачественной лимфоидной инфильтрацией. Для дифференциальной диагностики с другими В-мелкоклеточными характерно отсутствие специфичных маркеров этих опухолей, таких как CD5 для отличия от мантийноклеточной лимфомы и ХЛЛ, циклин-D1 - для мантийноклеточной лимфомы, CD10 для фолликулярной лимфомы.

Генетика

Гены тяжелых и легких цепей реаранжированы и отражают соматические мутации вариабельных участков Ig, состоят из потомков клеток постзародышевого центра и В-клеток памяти. Трисомия 3 встречается у 60% больных.. В отличие от MALT-лимфомы t(11;18) не обнаруживается при первичных В-крупноклеточных лимфомах желудка.

Недавние исследования показали, что при t(11;18) происходит слияние гена ингибитора апоптоза ARI2с неизвестным геном на 18q21.

Неопухолевый аналог

В-клетки постзародышевого центра и маргинальной зоны.

Прогноз

MALT-лимфома протекает индолентно, медленно диссеминирует. При рецидивах могут вовлекаться другие экстранодальные участки. Опухоль чувствительна к лучевой терапии, и местное лечение может приводить к увеличению продолжительности ремиссии. Множественные экстранодальные поражения и вовлечение костного мозга не изменяют прогноза. Для увеличения продолжительности ремиссий H.Pylori-ассоциированной MALT-лимфомы желудка в лечение может включаться антибактериальная терапия. Случаи с t(11;18)(q21;q21) обычно резистентны к эрадикационной антибактериальной терапии.

При иммунопролиферативном заболевании тонкого кишечника ремиссии добиваются применением антибактериальных средств с широким спектром действия. Может встречаться трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Гистологические критерии желудочной MALT-лимфомы
Балл	Диагноз	Гистологические черты
0	Норма	В слизистой оболочке плазматические клетки разбросаны.
1	Хронический активный гастрит	Небольшие скопления лимфоцитов в слизистой оболочке. Нет лимфоидных фолликулов и лимфоэпителиальных поражений.
2	Хронический активный гастрит с выраженным формированием лимфоидных фолликулов	Выраженные лимфоидные фолликулы, окруженные мантийной зоной, плазматические клетки. Нет лимфоэпителиальных поражений.
3	Подозрительный лимфоидный инфильтрат, возможно реактивный	Лимфоидные фолликулы, окруженные малыми лимфоцитами, которые диффузно инфильтрируют слизистую и, возможно, эпителий.
4	Подозрительный лимфоидный инфильтрат, возможно лимфома	Лимфоидные фолликулы, окруженные клетками маргинальной зоны, которые диффузно инфильтрируют слизистую и небольшими группами располагаются в эпителии.
5	MALT-лимфома	Наличие густого диффузного инфильтрата из клеток маргинальной зоны в слизистой оболочке с выраженными лимфоэпителиальными поражениями.