МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

Рекомендовано Центральным координационным методическим советом НГМУ в качестве учебно-методического пособия для студентов и врачей

Новосибирск – 2008

УДК 616.155194/392.8-07-08-091

ББК 54.11

Утверждено УМО МЗ РФ

АВТОРЫ: д.м.н., профессор И.Б.Ковынев,

д.м.н., профессор Т.И.Поспелова,

к.м.н., ассистент Н.В. Скворцова,

к.м.н., ассистент Е.Н. Воропаева

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

д.м.н., профессор кафедры терапии и профессиональных

болезней НГМУ Л.Ю. Зюбина,

к.п.н., зав. кафедрой педагогики и психологии НГМУ Г.В. Безродная

В представленном учебно-методическом пособии изложены вопросы патогенеза, классификации одного из самых распространенных онкологических заболеваний сис­темы крови и лимфопоэза - неходжкинской злокачественной лимфомы (НХЗЛ), ко­торая поражает все возрастные группы. При этом наиболее злокачественные формы заболевания нередко возникают у лиц трудоспособного и детского возраста. В учеб­ном пособии представлены современные методы диагностики НХЗЛ, в том числе - молекулярно-биологические. Представлены алгоритмы выбора терапевтической тактики различных вариантов лимфом, программы химио-лучевой и иммунотера­пии. Учебно-методическое пособие предназначено для студентов медицинских ВУ­Зов, интернов, клинических ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ, врачей-гема­тологов, онкологов, терапевтов, хирургов.

ISBN 5-85979

Ковынев И.Б., Поспелова Т.И.,

Н.В.Скворцова, Е.Н. Воропаева

НГМУ , 2008

СОДЕРЖАНИЕ стр

I.Введение ………………………………………………………………….….. 4

II. Общий раздел ……………………………………………………….…….. 5-6

1. строение и физиология лимфоидной системы:

А. Функции лимфоидной системы.

Б. Схема строения и функционирования лимфоузла.

2 Лимфопролиферативный синдром……………………………………….7

А. Клиническая симптоматика.

Б. Пропедевтика лимфопролиферативного синдрома.

3. Лимфомы – системные гемопоэтические опухоли:…..………………8

А.Определение

Б. Историческая справка

В. Эпидемиология

Г. Классификационные принципы НХЗЛ

Д. ВОЗ-классификация НХЗЛ

Е. Клиническая классификация Ann Arbor

Ж. Клинический дебют НХЗЛ

З. Варианты опухолевой прогрессии

4. Методы молекулярной биологии в диагностике лимфом.……….…...14

5. Генетические аномалии при лимфомах…………………………………16-17

6. Характеристика важнейших групп НХЗЛ

III. Частный раздел………………………………………………………………18

1. В- зрелоклеточные лимфомы:

А. Определение

Б. Распространенность

В. Этиология

Г. Патофизиология

Д. Генетика

Е. Диссеминированные формы

Ж. Первично экстранодальные формы

З. Клиника и выживаемость

2. Важнейшие клинические варианты В-лимфом: ………………………26

А. В-лимфобластные:

• лимфома Беркитта

Б. В-крупноклеточные:………………………………………………..….31

• фолликулярная лимфома

• диффузная В-крупноклеточная

• В-крупноклеточная лимфома тимуса

В. В-мелкоклеточные:………………………………………………….…40

• В-лимфома из малых лимфоцитов

• Мантийноклеточная лимфома

• Спленомегалическая лимфома маргинальной зоны

• MALT-лимфома

Г. Парапротеинемические лимфомы:………………………………….52

• Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия

Вальденстрема

• Первичный амилоидоз

3. Т-зрелоклеточные лимфомы:…………………………………………….56-60

А. Определение

Б. Распространенность

В. Этиология

Г. Патофизиология

Д. Классификация

Е. Выживаемость

4. Важнейшие клинические варианты т-лимфом……………………..…61

А. Т-лимфобластные:

• Бластная NK-лимфома

Б. Т-крупноклеточные:..………………………………………………..62

• Неспецифическая периферическая Т-лимфома

• Т-анапластическая крупноклеточная лимфома

В. Т-мелкоклеточные:…………………………………………………..70

• Т-пролимфоцитарный лейкоз

Г. Особые варианты - лимфомы кожи:……………………………...72

• Грибовидный микоз. Болезнь Сезари

IV. Программная терапия НХЗЛ:………………………………………….76-83

1. Методы лечения НХЗЛ

2. Современные программы лечения лимфом

А. Лечение лимфобластных лимфом

Б. Лечение крупноклеточных лимфом

- Прогностический индекс

- Дополнительные факторы прогноза

- Программы лечения

В. Лечение мелкоклеточных лимфом

• Программы лечения

• Мабтера- противовопухолевые CD20(+)антитела

Г. Лечение рецидивов и рефрактерных форм

Д. Учет эффективности лечения лимфом

V. Литература……………………………………………………………….84

VI. Вопросы программированного контроля……………………………84-86

I.Введение Лимфома - одна из наиболее сложных в диагностическом и лечеб­ном отношении нозологических форм современной гематологической клиники. В последние годы отмечается значительное увеличение числа больных с лимфопролиферативными заболеваниями (см. диаграмму). Врач любой специальности может встретиться с пациентом, у которого необычная клиническая картина связана с развивающейся лимфоидной опухолью.

За последние годы, благодаря значительному прогрессу в иммуноло­гии, патофизиологии опухолей и молекулярной биологии значительно вы­росли наши знания о структуре лимфоидной системы, о функциях различ­ных классов иммунных клеток. Это дало основание для возникновения каче­ственно новых представление о лимфоидных опухолях. В арсенале отечест­венного здравоохранения появились современные методы иммунофеноти­пической диагностики лимфоидных пролифераций, цитогенетические и иммуноморфологические исследования.

Значительные успехи в лечении гемобластозов, достигнутые со­временной онкогематологией (программная полихимиотерапия, транс­плантация костного мозга и периферических стволовых клеток и т.д.), появление качественно новых подходов в лечении этих заболеваний (иммунотерапия моноклональными антителами, регуляция апоптоза цитокинами, "генная" терапия и т.д.) резко повысили актуальность своевременной и качественной диагностики лимфопролиферативных заболеваний. В связи с этим повышается необходимость знания врачами различных специальностей вопросов дифференциальной диагностики лимфоидных неоплазий.

Общий раздел.

II. Строение и физиология лимфоидной системы

В современных иммунологических классификациях опухолей гемопо­этической и лимфоидной тканей дается перечень основных типов лимфом с указанием наиболее вероятного нормального аналога для злокачественных клеток при каждом иммунологическом подварианте.

Это связано с тем, что характеристики опухолевого роста, прогресси­рования, пролиферативной активности, а также чувствительность злокачест­венных клеток к химиотерапии во многом зависят от биологических особен­ностей опухолевых клеток и, в первую очередь, от их линейной принадлеж­ности и уровня дифференцировки.

Для многих В-клеточных лимфом и для некоторых Т-клеточных лим­фом в настоящее время обнаружен нормальный неопухолевый прототип, то есть лимфоидная клетка той же субпопуляции и степени зрелости.

Знания о строении и функциях иммунной системы помогают в уста­новлении подвариантов лимфом. Данный подход основан на том, что лим­фомы, возникающие из клеток разных уровней дифференцировки и разных отделов периферических лимфоидных органов, имеют уникальные иммуно­фенотипы. Биологические особенности иммунофенотипически различных лимфом (пролиферативная активность, склонность к апоптозу, способность к рециркуляции, чувствительность к терапии и т.п.) взаимосвязаны с клиниче­ским течением, результатами лечения лимфом и их прогнозом.

Для более полного понимания патологии лимфоидной системы необ­ходимо напомнить о некоторых особенностях ее строения, а также об основ­ных понятиях архитектоники лимфоидных органов.

Лимфоидная система объединяет основные органы функционирова­ния иммунитета (лимфопоэза, формирования иммунного ответа и т.д.) и сис­тему лимфатических сосудов.

В составе иммунной системы есть “иммунологически не компетент­ное” звено, которое включает центральные органы иммуногенеза - ко­стный мозг и тимус (см. рис.1). Лимфоидные клетки костного мозга и тимуса представлены, в основном, незрелыми и дифференцирующимися предшественниками иммунокомпетентных клеток, в большинстве своем

неспособными осуществлять иммунологические реакции.

К числу периферических органов иммунной системы относятся инкап­сулированные органы (селезенка, лимфатические узлы), неинкапсулирован­ная лимфоидная ткань, связанная со слизистыми оболочками, кожей и дру­гими органами, а также диссеминированный пул зрелых лимфоидных клеток крови и лимфы.

А. Деятельность лимфоидной системы связана с тремя ведущими функциями:

I.барьерная функция при поражении регионарных по отношению к данным лимфоузлам органов и тканей;

II.иммунная функция :

А. формирование гуморального иммунного ответа (В-клеточного, с нара­боткой антител – различных классов иммуноглобулинов-IgA,IgG,IgM,IgE,IgD);

Б. формирование клеточного иммунного ответа (Т-клеточного, с наработ­кой клеточных факторов цитоагрессии – Т-супрессоры\киллеры, Т-хел­перы\индукторы I и II типа, Т-усилители иммунного ответа, Т-клетки памяти, NK-клетки и т.д.).

III. общерегуляторная гомеостатическая функция:

А. надзор над пролиферацией (делением) и дифференцировкой (созрева­нием) клеток всех органов и систем (иммунобиологический надзор);

Б. формирование неспецифических общемобилизующих реакций орга­низма ( «реакции цитокиновых каскадов» – секреция и выброс регулятор­ных молекул (цитокинов) различными клетками иммунной системы, прежде всего – макрофагами), объединяющих и координирующих все основные ре­гуляторные системы организма – нейроэндокринную, иммунную, кроветвор­ную (гемо- и лимфопоэза), систему гемостаза и др.

Б. Схема строения и функционирования лимфатического узла.

Анатомически лимфатический узел включает в себя капсулу (см.рис 2), от которой в глубь паренхимы тянутся соединительнотканные трабекулы, краевой синус, отхватывающий корковое и мозговое вещество. Корковая часть содержит лимфоидные фолликулы (В-клеточная зона) и межфол­ликулярную лимфоидную ткань (Т-зона), при антигенной стимуляции в центре фолликулов образуется зародышевый центр (центрофолликуляр­ная зона), все пространство фолликула вокруг центра - зона мантии (ман­тийная зона), при иммунных реакциях вокруг фолликула образуется мар­гинальная зона, под корой интермедиарная (промежуточная – Т-клеточ­ная) зона, и, наконец, мозговая (зона мякотных тяжей - анклав зрелых В-клеток).

Афферентный лимфатический сосуд приносит лимфу, она протекает через краевой синус, контактируя с расположенными здесь синусовыми и дендритическими клетками, обладающими фагоцитарной функцией. Отток лимфы осуществляется через эфферентный сосуд, отходящий от ворот лим­фоузла, в которых располагаются артерия и вена.

Регионарные скопления лимфатических узлов собирают лимфу со сли­зистых органов (см.рис.3). При отражении внешней агрессии (инфекцион­ные, токсические агенты) факторами неспецифической защиты в лимфу попадают антигены (участки мембран бактериальных клеток, отдельные чу­жеродные белки и т.д.). Все это приносится током лимфы в лимфатический узел, где начинает формироваться специфический В-клеточный (гумораль­ный) и Т-клеточный (клеточный) ответ.

Синусовые и дендритические клетки поглощают фрагменты факто­ров внешней агрессии, расщепляют их на отдельные антигенные участки, закрепляют их на поверхности своей мембраны, презентируя зрелым лимфо­цитам.

Зрелые Т- и В-лимфоциты лимфоузла находятся в неактивной фазе клеточного цикла (Т₀ и В₀-лимфоциты), на их поверхности специфические рецепторы имеют пространственное строение, повторяющее структуру ве­ликого множества антигенов (при этом рецептор каждой клетки строго спе­цифичен, что определяется особым порядком реаранжировки генов легких и тяжелых цепей).