Эндорфиниум: Особенностью механизма действия препарата являются его 2-эффекта: положительный и отрицательный, которые наблюдаются параллельно.

Отрицательный эффект: эндорфиниум - четвертичный амин, который обратимо соединяется с АЦХ, образуя ферментный комплекс, который на короткое время нарушает доступ АЦХ к активной зоне рецептора (тем самым вызывая кратковременное усиление блока), но после распада комплекса происходит восстановление н/м передачи.

Положительный эффект: обладает прямым пресинаптическим действием: повышает высвобождение АЦХ из везикул. Водорастворим, быстро распределяется в клеточной жидкости. Т½β - 110мин. В неизмененном виде выделяется с мочой. Поэтому при почечной патологии удлиняется длительность действия. Так же метаболизируется в печени до глюкоронидов. Не проникает ч/з ГЭБ и плаценту. Обладает вегетативными эффектами: брадикардия, бронхоспазм, повышенная моторика ЖКТ. Поэтому должен всегда применяться с антихолинергическими препаратами (атропин). Наиболее удобно применение его при использовании миорелаксантов средней длительности (тракриум, венкурониум). Если возникли первые признаки восстановления н/м передачи после применения тракриума и венкурониума, то восстановление н/м передачи можно ускорить высокими дозами эндорфиниума (0.5-1.0 мг/кг). Эндорфиниум менее приемлем, чем неостигмин, если н/м блок стойкий либо вызван длительного действия МР.

Малые дозы (менее 10мкг/кг) можно использовать в диагностическом тесте при подозрении на миастению Гравис.

КАРБАМИДНЫЕ ЭФИРЫ - Ингибиторы плазменной холинестеразы, пролонгируют действие миорелаксантов. Неостигмин, пиридостигмин – четвертичные водорастворимые амины, не проходят ч/з ГЭБ и плаценту, абсорбируются в печени; 50% дозы неостигмина и 75% пиридостигмина выделяется в неизменном виде с мочой. Неостигмин более мощный, в 5-раз мощнее пиридостигмина, более быстрое начало действия при в/в - ч/з 5-7мин.; Т½ β - 77мин.- неостигмин и 113мин. пиридостигмин.

ДОЗЫ: неостигмина -30-50мкг/кг; пиридостигмина -0.1-0.2мг/кг.

Неостигмин - в дозе 0.035мг/кг (2.5мг/70кг) - если уже имеются признаки восстановления н/м передачи, при более широком блоке - доза 0.07мг/кг (5мг/70кг). Эта доза также приемлема при использовании МР средней длительности. Обладает холинергическими эффектами: стимулирует холинергические синапсы, вегетативные ганглии, постганглионарные парасинаптические нервные окончания, при этом парасимпатическое влияние (мускариноподобное) преобладает, что проявляется брадикардией, повышением перистальтики ЖКТ, бронхоспазм, сокращение желчного пузыря. Поэтому неостигмин необходимо всегда использовать с антихолинергическими препаратами (атропин15-20мкг/кг). Вегетативные эффекты у пиридостигмина менее выражены, чем у неостигмина.

Физостигмин, прозерин - третичные амины.

Физостигмин проходит ч/з ГЭБ. Используют также в качестве глазных капель при глаукоме и в качестве антидота при отравлении холинергическими антидепрессантами , ФОС - подавляет фермент посредством образования стабильного комплекса, который устойчив к гидролизу и реактивации, подавляют плазменную холинестеразу.

ДОПОЛНЕНИЯ К БАЗОВОЙ ВЕРСИИ “РЕЛАКСАНТЫ”

Восстановление нервно-мышечной проводимости.

ДМР не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под действием другого фермента – псевдохолинэстеразы (холинестераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро,что имеет благоприятный характер (специфические антидоты деполяризующего блока отсутствуют ).НМР (кроме мивакуриума) не гидролизуются ни АЦХ, ни псевдоАЦХ. При недеполяриз. блоке восстан. нервно-мыш. проводимости обусловлено перераспределением, част. метабол. деградацией и экскрецией НМР или м.б. вызвано воздействием специфических антидотов – ингибиторов АЦХ. Т.к. в нервно-мыш. синапсах ингибиторы АЦХ увеличивают кол-во доступного АЦХ, конкурирующего с ДМР, то они не способны устранять деполяриз. блок. Повышая концентрацию доступного АЦХ в нервно-мыш. синапсе и снижая активность псевдоАЦХ плазмы, ингибиторы АЦХ увеличивают продолжительность деполяризующего блока.

. АЦХ-рецептор - специфический протеин, находящийся в мах. концентр. в гребнях складок постсинаптической мембраны напротив локального гнездования везикул в пресинаптической мембране. Рецептор состоит из 5 белковых субъединиц. АЦХ связывается со специфическими участками рецептора, вызывая его конформацию. При этом открываются каналы в рецепторе на очень короткое время - 1минисек., за это время происходит прилив Na+ и Са2+ в мышечную клетку, а К+ - наружу. В состоянии покоя, мышечный потенциал покоя (-70mv) обусловлен относительной непроницаемостью для Na+ и относительной проницаемостью для К+. Эти изменения проницаемости ведут к уменьшению трансмембранного вольтажа. Деполяризация, обусловленная изменением вольтажа, вызывает местные токи в мышечной мембране и дальнейшее распространение в мышечной мембране. Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мыш. клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов Са2+ из цистерн саркоплазм. сети.

Высвобожденный Са2+ опосредует взаимодействие актина и миозина, что приводит к мышечному сокращению

Деполяризующие МР (кор. действия)	Недеполяризующие МР
	Длительного д – я	Средней пр-сти	Короткого д –я
Сукцинилхолин Декаметоний	Тубокурарин Метокурин Доксакурий Панкуроний Пипекуроний Галламин	Атракурий Векуроний Рокуроний	мивакурий

Распад АЦХ: АЦХ разрушается АЦ-холинестеразой в щели до уксусной кислоты и холина, который затем

Фаза 1 (Деполяризационный блок): длительная деполяризация концевой пластинки приводит к миорелаксации (мощный потенциал концевой пластинки деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открывание натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Кроме того, натриевые каналы не могут открываться до тех пор, пока ДМР связан с холинорецепторами. Т.к. каналы в мембране вокруг синапса закрыты, ПД иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НМР. НМР тоже связываются с холинорецепторами, но это не приводит к конформационным изменениям, вызывающим открывание канала. Т.к. при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами,то ПД концевой пластинки не возникает.

У больных с патологической псевдоАЦХ после введения сукцинилхолина возникает длительный паралич скелетных мышц, при котором следует осуществлять ИВЛ, пока не восстановится Н/М проводимость. Также можно использовать свежезаморож. плазму, а в некоторых странах – термически-обработанные препараты холинэстеразы человеческой плазмы.

Взаимодействие с другими препаратами. 1)ингибиторы АЦХ – устраняют деполяриз. блок, но удлиняют 1 фазу деполяризующего блока (т.к. угнетение АЦХэстеразы приводит к увеличению концентрации АЦХ в терминали нерва, что дополнительно стимулирует деполяризацию. Также они угнетают активность псевдоАЦХ, что препятствует гидролизу сукцинилхолина. ФОС удлиняют действие сукцинилхолина на 20-30 мин. (необратимое угнетение АЦХэстеразы).

2)НМР - введение в низких дозахНМР перед иньекцией сукцинилхолина препятствует развитию 1 фазы деполяр. Блока. НМР связываются с холинорецепторами, что частично устраняет обусл. сукцинилхолином деполяризацию (кроме панкурония, который усиливает действие сукцинилхолина вследствие угнетения псевдоХЭ). Если доза сукцинилхолина дост. велика для развития 2 фазы депол. блока, то предварит. введение НМР в низкой дозе потенцирует миорелаксацию, а введение сукцинилхолина в дозе для интубации трахеи снижает потребность в НМР на 30мин.

3. Повышение ВЧД снимается ИВЛ с гипервентиляцией и предварит. введением НМР и инъекцией лидокаина (1,5 – 2мг/кг) за 2-3мин. до интубации

МЕТОКУРИН – интубационная доза – 0.3 мг/кг (медленно, 1-2 мин), для поддержания релаксации – 0.03 мг/кг. В педиатрии – вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза больше, чем утубокурарина. Противопоказан при аллергии к йоду и рыбе (включает в состав йод).

ПИПЕКУРОНИЙ (ардуан)- более мощный релаксант, чем панкуроний. Интубационная доза – 0.06-0.1мг/кг, во время операции доза поддержки на 20% ниже, чем для панкурония. В отличие от панкурония, нет побочного влияния на кровообращение.

РОКУРОНИЙ – интубационная доза – 0.45-0.6 мг/кг. Для поддержания в течение операции – 0.15мг/кг болюсно. В дозе0.9-1.2мг/кг – единственный НМР, который начинает действовать так же быстро, как сукцинилхолин (препарат выбора для быстрой последовательной индукции) Средняя продолжительность действия – как у векурония и атракурия (более выраженный ваголитический эффект, чем у панкурония).

принципы введения миорелаксантов: 1) только после выключения сознания и адекватной анальгезии; 2) обязательно применение ИВЛ; 3) показания для введения повторных доз – спонтанное дыхание и(или) восстановление мышечного тонуса; 4) очередная доза подбирается с учётом продолжительности действия предыдущей; 5) антидоты (для НМР) – прозерин, галантамин (блокируют истинную антиХЭ => накопление АЦХ). Прозерин назначают по 0.03-0.05мг/кг через 2-3мин. после 0.5-0.8мл. атропина (т.к. он может вызвать лярингоспазм, гиперсаливацию, брадикардию).

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) Обтурация верхних дыхательных путей, трудности для интубации; 2) полный желудок (т.к. раскрывается сфинктер и повышается внутрижелудочное давление);