МИОРЕЛАКСАНТЫ

ПРИМЕНЯЮТСЯ для: - релаксации;- интубации; - ИВЛ; - для лечения столбняка; - для вправления вывихов. принципы введения миорелаксантов: 1) только после выключения сознания и адекватной анальгезии; 2) обязательно применение ИВЛ; 3) показания для введения повторных доз – спонтанное дыхание и(или) восстановление мышечного тонуса; 4) очередная доза подбирается с учётом продолжительности действия предыдущей; 5) антидоты (для НМР) – прозерин, галантамин (блокируют истинную антиХЭ => накопление АЦХ). Прозерин назначают по 0.03-0.05мг/кг через 2-3мин. после 0.5-0.8мл. атропина (т.к. он может вызвать лярингоспазм, гиперсаливацию, брадикардию).

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) Обтурация верхних дыхательных путей, трудности для интубации; 2) полный желудок (т.к. раскрывается сфинктер и повышается внутрижелудочное давление);

3) миастения (т.к. увеличивается продолжительность действия релаксантов); 4) глаукома (т.к. повышается ВГД);

5) ожоги, гиперкалиплазмия (т.к. способствуют выходу калия в плазму); 6) бронхиальная астма, гипотония (т.к. обладают ганглиоблокирующим эффектом и могут вызвать бронхоспазм, снижение АД); 7) недостаточность функции почек (т.к. выделяются, в основном, почками).

СВОЙСТВА ИДЕАЛЬНОГО МИОРЕЛАКСАНТА: (Карис и Гиссен 1971г., Севериз и Китц 1973г.)

1. Быстрое начало и окончание действия.

2. Не должен оказывать побочное действие на ССС.

3. Не должен кумулироваться.,

4. Продукты метаболизма не должны быть фармакологически-активными.

5. Действие должно быть обратимым с помощью ингибиторов холинэстеразы.

6. Процессы метаболизма не должны требовать участия функции печени и почек для элиминации препаратов распада.

МЕХАНИЗМ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ ИМПУЛЬСА:

Нервный импульс => возникновение нервного потенциала д-я => деполяризация нервного окончания =>

открытие Са-каналов, поступление Са²⁺ в нервное окончание => повышение концентр. Са²⁺ в нервном окончании вызывает высвобождение АЦХ из везикул (вследствие их сокращения). => АЦХ поступает в синаптическую щель, взаимодействует с АЦХ-рецепторами постсинаптической мембраны нервно-мышечного волокна => изменение

проницаемости пост. мембраны => возникновение мышечного потенциала действия => открытие Са²⁺ каналов мышечной мембраны, поступление Са²⁺ => взаимодействие актин-миозинового комплекса => СОКРАЩЕНИЕ.

МЕХАНИЗМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА!!!

Нервный импульс возникает в вентральных рогах спинного мозга и клетках головного мозга. Каждый импульс идет нисходяще в виде волны деполяризации в миелинизированных волокнах с одного узла на другой. Каждое нервное волокно в своем окончании делится и иннервирует от 4 до 300 мышечных волокон. Соединение между нервным и мышечным волокном - синапс. Во время деполяризации Na⁺ поступает в клетку, а К⁺ выходит, когда концентрация Na⁺ во внеклеточном пространстве падает => потенциал равен 0. При деполяризации Nа⁺ каналы открываются быстро, а закрываются медленно. К⁺- каналы медленно закрываются и открываются. Волна деполяризации вызывает открытие Са²⁺ - каналов, Са²⁺ поступает в клетку => повышается концентрация Са²⁺ в клетке => сокращение везикул и высвобождениеАЦХ. Высвобождение АЦХ тесно связано с концентрацией Са²⁺- чем ниже концетрация Са²⁺,тем меньше высвобождается АЦХ.

НОРМА Са²⁺ ПЛАЗМЫ: 2.25-2.5 ммоль/л

Кроме этого: высокая концентрация Mg²⁺ препятствует поступлению Са²⁺ во внутрь клетки и следовательно - высвобождению АЦХ. Поэтому высокий уровень Mg²⁺ вызывает повышенную чувствительность к ДМР и НМР.

НОРМА Mg²⁺ ПЛАЗМЫ: 0.7-1.0 ммоль/л (1.5-2 мэкв/л)

Максимальный терапевтический уровень Mg²⁺ - 4-8миэкв/л, при Mg²⁺ свыше 10мэкв/л - уже ослабевают сухожильные рефлексы. Паралич дыхания и блокада миокарда - при уровне Mg²⁺ -12-15мэкв/л.

АЦЕТИЛХОЛИН-основной медиатор нервно-мышечной передачи импульса. Синтезируется и хранится в нервных окончаниях, диффундирует ч/з щель, связывается с рецепторами постсинаптической мембраны, разрушается антихолинэстеразой. Синтез АЦХ происходит в цитоплазме из холина и Ко-А под контролем ацетилтрансферазы: холин находится в синаптической щели, диффундируя из плазмы, ацетил Ко-А синтезируется в митохондриях. Препараты, обладающие блокирующим действием (сходные с АЦТгемихолин-3) могут поступать в клетку вместо холина => мионевральный блок.

ДЕПОНИРОВАНИЕ И ХРАНЕНИЕ: незначительная часть АЦХ находится свободно в нервных окончаниях, большая - в бимембранных везикулах, незначительная часть везикул находится свободно в нервных окончаниях, большая часть сконцентрирована в виде групп в специальных зонах - площадках, которые расположены напротив складок постсинаптической мембраны.

Высвобождение АЦХ происходит 2-мя путями:

1. За счет свободной фракции АЦХ - спонтанно синтезируется;

2. За счет везикулярного.

Выброс мин. кол-ва АЦХ вызывает мин. потенциал, которого недостаточно для возникновения сокращения. Во время деполяризации происходит поступление Са²⁺ в клетку. Повышение Са²⁺приводит одновременно к выходу АЦХ из 2-3х сотен везикул, который поступает в щель  вызывает потенциал действия постсинаптич. мембраны мышечного волокна. АЦХ-рецептор - специфический протеин, находящийся в мах. концентр. в гребнях складок постсинаптической мембраны напротив локального гнездования везикул в пресинаптической мембране. Рецептор состоит из 5 белковых субъединиц. АЦХ связывается со специфическими участками рецептора, вызывая его конформацию. При этом открываются каналы в рецепторе на очень короткое время - 1минисек., за это время происходит прилив Na+ и Са2+ в мышечную клетку, а К+ - наружу. В состоянии покоя мышечный потенциал покоя (-70mv) обусловлен относительной непроницаемостью для Na+ и относительной проницаемостью для К+. Эти изменения проницаемости ведут к уменьшению трансмембранного вольтажа. Деполяризация, обусловленная изменением вольтажа, вызывает местные токи в мышечной мембране и дальнейшее распространение в мышечной мембране. Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мыш. клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов Са2+ из цистерн саркоплазм. сети.

Высвобожденный Са2+ опосредует взаимодействие актина и миозина, что приводит к мышечному сокращению.

Распад АЦХ: АЦХ разрушается АЦ-холинестеразой в щели до уксусной кислоты и холина, который затем поступает и участвует в синтезе АЦХ. Взаимосвязь мыш. возбужд. и мыш. сокращения: если конечный мембранный потенциал мышцы достаточен, генерируется потенциал мышечного действия, который идет к окончанию мыш. волокна внутрь и вниз Т-канальцевые системы => это приводит к высвобождению Са²⁺ из саркоплазмы ретикулума => активация миозин-АТФ-азы, которая запускает взаимодействие (поп.- полос. муск.):толст. волокон миозина и тонких нитей актина => сокращение. Длительность мышечного потенциала действия - 1-2милисек; одного сокр.- 100-200милисек.

Холинэстераза. Количество и эффективность фермента зависит от врожденных и приобретенных факторов:

1. Врожденная патология фермента: генетически-обусловленная патология (4% популяции) проявляется в повышенной чувствительности к сукцинилхолину и длительность действия может длиться до 3-х часов. В норме выход из блока ч/з 10-12мин.

ЛЕЧЕНИЕ: продолж. ИВЛ, свежезаморож. плазма. Длительное применение сукциметониума может вызывать переход фазы 1 в фазу 2 н/м блока, т.е. может наступить момент, когда имеются признаки 2-х типов блока - называется двойной блок.

2. Приобретенная патология: 15-17% вероятности

1. Нарушение функции печени (алкоголизм, цирроз, карциноматоз) - снижается синтез холинестеразы.

2. Беременность - гемодилюция, подавлен синтез фермента.

3. Гемодиализ – вследствие осаждения белков плазмы на фильтрах.

4. ХПН.

5. Гипотиреоз.

6. Цитостатики - метотрексат.

7. Местные анестетики.

8. Анестетики - этомидат, кетамин, пропанидид, фенотиазины, пропранолол.

9. Ожоги.

10. Необратимые ингибиторы холинэстеразы - ФОС.

КЛАССИФИКАЦИЯ ТИПОВ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ БЛОКАД:

1. Препараты, препятствующие синтезу АЦХ: - гемихолин

2. Предотвращающие высвобождение АЦХ: - токсин ботулизма; - высокие концентрации Mg^2+.

3. Истощение запасов АЦХ: - столбнячный токсин, - b-бунгаротоксин, - яд черной вдовы, - яд воронкообразного паука.

4. Блокада АЦХ - рецепторов: - α-бунгаротоксин, - НМР, ДМР, - миастения Гравис.

5. Блокада холинэстераз: - обратимое ингибирование антихолинэстеразы: неостигмин, эндорфониум,

- необратимое - компоненты ФОС.

Последовательность н/мышечной блокады

1 Повышение кожной температуры /если блок с периферическим воздействием - и повышение температуры тела/

2 Потеря болевой и температурной чувствительности

3 Потеря тонкой осязательной чувствительности

4 Потеря болевой и чувствительности на давление

5 Потеря двигательной чувствительности

Разрыв н/м передачи импульса м/б обеспечен 5-путями, но в клин. практике используют 2-группы препаратов:

1. Вызывающие блок вследствие чрезмерной деполяризации терминальной пластинки мыш. мембраны - ДМР.

2. Взаимодействующие с холинорецепторами посредством их блокады, т.е. без открытия ионных каналов (не вызывают деполяризацию) - НМР (конкурентные с АЦХ), действие их обратимое, кроме ά-бунгаротоксина элопидной змеи.

Различие в строении: ДМР - молекулы тонкие, гибкие; агонисты (миметики) Н-Х-рецепторов.

НМР - молекулы громоздкие, толстые; конкуренты АЦХ.

Деполяризующие МР (кор. действия)	Недеполяризующие МР
	Длительного д – я	Средней пр-сти	Короткого д –я
Сукцинилхолин Декаметоний	Тубокурарин Метокурин Доксакурий Панкуроний Пипекуроний Галламин	Атракурий Векуроний Рокуроний	мивакурий

Механизм действия дмр:

В норме н/м передача импульса происходит вследствие деполяризации конечной пластинки посредством АЦХ, но это преходяще и кратковременно. Затем наступает реполяризация и конечная мембрана вновь готова к передаче последующих импульсов. При применении ДМР возникает стойкая локальная деполяризация без последующей реполяризации, после чего возникает зона, заряженная менее позитивно, чем окружающая мембрана вследствие того, что положит. заряд зоны локальной стойкой деполяризации меньше, чем ⁺ заряд всей мембраны. Он становится относительно отрицательным по отношению к заряду всей мембраны, что приводит к возникновению местных токов в зоне деполяризации. Это приводит к снижению проницаемости для Na⁺ и повышению прониц. для К⁺, т.о. возникает зона невозбудимости, ч/з которую потенциал действия не может распространяться. Вначале деполяризации блока возникает серия мышечных потенциалов действия, которая вызывает тетанический спазм: клинически - фибрилляции. Эта фаза быстро преходящая. В связи с возникновением зоны невозбудимости, мышечные волокна остаются в вялом параличе. Характерно: ДМР могут вызывать вялый паралич мышечных волокон только в синапсах, где есть АЦХ, тогда как в других мышечных волокнах, в которых АЦХ-рецепторы локализованы по всей мембране (экстраокулярная, хронически денервированные мышечные волокна), применение ДМР вызывает обширное распространение деполяризации, что активирует прямой механизм сокращения мышц.

Фаза 1 (Деполяризационный блок): длительная деполяризация концевой пластинки приводит к миорелаксации (мощный потенциал концевой пластинки деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открывание натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Кроме того, натриевые каналы не могут открываться до тех пор, пока ДМР связан с холинорецепторами. Т.к. каналы в мембране вокруг синапса закрыты, ПД иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию).

Характеристика деполяризационного блока:

1) наличие фасцикуляций (подёргиваний); 2) отсутствие постепенного ослабления при постепенном облегчении;

3) выраженность и длительность при блоке будут усиливаться при назначении антихолинэстеразных средств.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НМР. НМР тоже связываются с холинорецепторами, но это не приводит к конформационным изменениям, вызывающим открывание канала. Т.к. при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то ПД концевой пластинки не возникает. НМР - конкуренты. Занимая специфические участки в АЦХ - рецепторах, препятствуют связыванию АЦХ с этим рецептором, тем самым делая невозможным открытие ионных канальцев => нервно-мышечный блок. Эта конкурентная блокада является обратимой. При окончании её, АЦХ вновь взаимодействует с рецепторами. Длительность н/м блока, вызываемая НМР, может быть укорочена посредством повышения концентрации АЦХ, тем самым способствуя вытеснению молекул НМР из рецепторов. Вместе с тем некоторые токсины (a-бунгаро-токсин) связываются со специфическими участками рецепторов жестко, необратимо. Молекулы токсина не вытесняются даже избытком АЦХ. Концентрация АЦХ м/б повышена ацх-эстеразными препаратами (эндорфиниум, неостигмин), это создает условия для вытеснения молекул НМР. Но после окончания действия ацх-эстер. препаратов вновь восстанавливается активность фермента =>пониж. концетр. АЦХ и при наличии исходного применения высоких доз НМР, избыточное количество их молекул вновь могут заблокировать рецепторные участки => клинически это проявляется тем, что после восстановления н/м передачи, через некоторое время может наступить н/м блок - рекураризация. Поэтому с большой осторожностью использовать антихолинэстеразные препараты (больной должен находиться под контролем, должны быть условия для ИВЛ).

Характеристика недеполяризующего блока: Фаза 2.

1. отсутствие фасцикуляций.

2. применение антихолинэстеразных средств, (уменьшает) укорачивает н/м блок.

3. при twich, tetanus, train of four (ТО.4) - мониторинг мышечных подёргиваний, происходит постепенное угасание ответов на нейростимуляцию.

Длительность действия НМР – дозо-зависимая. Водорастворимые заряженные молекулы выделяются почками. Следовательно, клиренс НМР близок к гломерулярной фильтрации (норма-120мл/мин); почечный кровоток -1200мл/мин, при средней массе - 70кг прим.= 24% СВ

Для элиминации dTC и панкурониума, венкурониума имеет значение патология почек и печени. Почечная и печеночная недостаточность приводит к нарушению выведения их из организма. Для НМР начало развития блокады наступает ч/з 3-5мин (при использ. обычных доз релаксантов не происходит полный паралич мышц), а применение высоких доз НМР укорачивает время развития блока, но это повышает риск длительного выхода.

Блок ионных канальцев: При некоторых обстоятельствах, после возникновения н/м передачи и открытия ионных канальцев, может произойти их блокада НМР => нарушается н/м передача - "как пробка в бутылке." Этому предрасполагают следующие факторы: местные анестетики; барбитураты; антибиотики; блокаторы Са²⁺ каналов; чрезмерные дозы НМР; применение антихолинэстеразных средств (неостигмин) => нарушение сокращения. Иногда один и тот же препарат м/б агонистом и блокатором – (декаметониум?). Некоторые пр-ты способствуют развитию блока даже при закрытых канальцах (всвязи с их высокой ж/р). Повреждая липидный слой мембраны канальца, они нарушают его функцию, т.е. блокируют его (эфир, галотан, энфлюран, хлороформ, высоко-молекулярные спирты - октадин, пиперокаин, трициклические антидепрессанты).

Восстановление нервно-мышечной проводимости.

ДМР не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под действием другого фермента – псевдохолинэстеразы (холинестераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро,что имеет благоприятный характер (специфические антидоты деполяризующего блока отсутствуют ).НМР (кроме мивакуриума) не гидролизуются ни АЦХ, ни псевдоАЦХ. При недеполяриз. блоке восстан. нервно-мыш. проводимости обусловлено перераспределением, част. метабол. деградацией и экскрецией НМР или м.б. вызвано воздействием специфических антидотов – ингибиторов АЦХ. Т.к. в нервно-мыш. синапсах ингибиторы АЦХ увеличивают кол-во доступного АЦХ, конкурирующего с ДМР, то они не способны устранять деполяриз. блок. Повышая концентрацию доступного АЦХ в нервно-мыш. синапсе и снижая активность псевдоАЦХ плазмы, ингибиторы АЦХ увеличивают продолжительность деполяризующего блока.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (НЕКОНКУРЕНТНЫЕ) ДМР!

СУКЦИМЕТОНИУМ, СУКЦИНИЛХОЛИН, ДЕКАМЕТОН: Имеют сходную структуру с 2-мономерами АЦХ. Достигая постсинаптической мембраны, так же как и АЦХ, вызывают стимуляцию, но за несколько минут. Вызывают начальную стимуляцию и сокращение мышц до начала релаксации. До тех пор, пока препарат связан с рецепторами, имеется стойкая деполяризация и дальнейшая стимуляция и сокращение невозможны. Сукциметониум метаболизируется в синапсе, диффундирует из рецепторного участка сразу, как только снижается плазменная его концентрация и восстанавливается при передаче. Клинически для возникновения н/м блокады требуются гораздо большие дозы, чем для химического блока. В связи с тем, что сукцинилхолин быстро метаболизируется плазменной холинестеразой, взаимодействуя с ней, он разрушается до моно-сукцинилхолина, который обладает в 20-раз блокирующей н/м активностью, он же в дальнейшем распадается до сукциновой кислоты и холина. Незначительное количество (10%) выделяется почками.