Дәрілердің метаболизмі

Көптеген дәрілердің ағзаға әсері оларды қабылдаған соң белгілі бір уақыт аралығында тоқталады. Бұл дәрілердің ағзадан өзгеріссіз түрде (бұл гидрофилді қосылыстарға тән) немесе оның химиялық өзгерген туындысы түрінде (биотрансформация) шығарылады.

Дәрілік заттардың биотрансформациясының нәтижесі келесі жағдайлар болып табылады:

• дәрілік заттарды инактивтелуі, немесе, олардың фармакологиялық активтілігінің төмендеуі (фенобарбитал, нитриттер, эфедрин және т.б.);

• дәрілік заттардың активтілігінің жоғарлауы (бутадион, метилдофа, норморфин және т.б.);

• ағзаға уландырушы әсер ететін метаболиттердің пайда болуы (фенацетин, сульфаниламидтер).

Дәрілердің инактивтелуі екі этапта жүреді.

Бірінші этапы – энзиматикалық ретикулумның (микросомалық тотығу) моноксигеназалық жүйесінің ферменттерінің әсерінен химиялық түрлену

6) нитроқосылыстарды қалпына келтіру, RNO₂- ———> RNH₂,

в) гидролиз – әртүрлі ұлпалардың гидролазалары катализдейді (бауырдың, бүйректердің, ішенктердің және т.б.).

Екінші этапы – дәрілік заттардың қандай да бір химиялық өзгерістерге түскен немесе табиғи қалпының коньюгациясы. Глицин карбоксиль тобына, глюкурон қышқылы ОН-тобына, ацетильдік қалдық NH₂ – тобына баланысады. Коньюгация реакциясын трансфераза класының ферменттері катализдейді.

Кейбір дәрілік заттардың дозасын оларды жүйелі түрде қабылдаған кезде жоғарлату қажет себебі олардың ағзаға әсері әлсізденеді. Бұл осы дәрілердің немесе бөгде қосылыстардың монооксигеназалық жүйенің және конъюгация реакциясының ферменттерінің синтезін индуцирлейді.

Гемоглобиннің ыдырауы

Эритроциттердің ыдырауы тамыр қуысында басталады және фагоциттеуші мононуклеарлар (бауырдың купфер жасушалары, дәнекер ұлпасы гистоциттері, жілік майының плазмалық жасушалары) жүйесінің жасушалық элементтерінде аяқталады. Эритроцит құрылымынан шыққаннан кейін, эритроциттен тыс деп аталатын гемоглобин плазмадағы гаптоглобинмен байланысады. Нәтижесінде «гемоглобин—гаптоглобин» комплексі түзіледі. Бұл комплекс гемоглобинді бүйрек сүзгілерінен өткізбейді, сондықтан ол тамыр қуысында қалады. Гаптоглобиннің β-тізбегінің трипсинтәрізді әсерінің салдарынан және оның гемдегі порфириндік сақинасын конформациялық өзгеріске түсіруіне байланысты фагоциттеуші мононуклеарлар жүйесіндегі жасушалық элементте гемоглобиннің біршама жеңіл ыдырауы үшін жағдай жасалады.

Осының нәтижесінде түзілген жоғарымолекулалы жасыл түсті пигмент вердоглобин комплекс болып табылады. Ол глобиннен, үзілген порфириндік сақина жүйесінен және Fе³⁺-тен тұрады.

Ары қарай өтетін алмасу вердоглобиннің темір мен глобинді жоғалтуына әкеледі. Соның нәтижесінде порфириндік сақина жазылып тізбекке айналады. Кіші молекулалы жасыл түсті өт пигменті – биливердин – қалыптасады. Ол ары қарай ферменттік жолмен қызыл-сары түсті өт пигменті – билирубинге – айналады. Билирубин қан плазмасында болатын қалыпты компонент.

Гемоглобиннің 1г ыдыраған кезде 34 мг билирубин түзіледі. Суда ерімейтін бос билирубин плазмадағы альбумин протеинімен байланысады. Альбумин оның қан плазмасындағы тасымалдаушысы қызметін атқарады. Альбуминнің әрбір молекуласы альбуминнің екі (кейде үш) молекуласымен реакцияға түседі.

Қан ағыны арқылы бауырға жеткізілген «альбумин—билирубин» комплексі гепатоциттің плазмалық мембранасының беткейінде диссоциацияға түседі. Бұл кезде босатылған билирубин плазмалық мембрананың липидтерімен уақытша ассоциат құрады және сол арқылы белгілі ферменттік жүйе әрекеті арқылы айналысқа түседі. Бос билирубиннің ары қарай жасушаға өтуі бұл үдеріске қатысатын екі тасымалдаушы протеин: - лигандин (ол билирубиннің басым бөлігін тасымалдайды) және протеин Z арқылы атқарылады.

Лигандин және протеин Z бүйрек пен ішектерде де анықталған, сондықтан бауыр қызметінің жетіспеушілігі кезінде бұл мүшелер оның детоксикалық үдерісін компенсациялауға қабілетті.

Бауыр жасушаларында глюкуронилтрансфераза ферменті әсерінен (глюкурон қышқылы молекуласының (уридиндифосфоглюкурон қышқылы) активті формасы бос билирубинге ауыстырылып: - билирубиндиглюкуронидтер (80%) және билирубинмоноглюкуронидтер түзіледі.

(тотығу) аминоқышқылдарына дейін ыдырауы тотықсыздану (ферин трансферинмен комплекс түзеді) ТУРА ЕМЕС БОС БИЛИРУБИН (қан арқылы бауырға тасымалданады) альбуминдер

Рисунок 15

Олардың екеуі де суда біршама жақсы ериді, бірақ олар мембрананың липидтік қабаты арқылы ауысу қабілетінен айрылған болады. Билирубин глюкурон қышқылымен байланысқандағы түзілген қосылыста билирубинге тән уландырушылығы көп дәрежеде жоғалады. Гидрофобты, липофильді бос билирубин, мембрана липидтерінде жеңіл ерітіліп және соның нәтижесінде митохондрияға өтеді. Ары қарай митохондриядағы тотығып фосфорлану мен тыныс алуды ажыратады, протеиндер синтезін бұзады, органеллалар мен жасуша мембраналары арқылы өтетін калий иондарының ағуын бұзады. Бұл орталық жүйке жүйесі қалпына теріс әсер береді, науқастарда белгілі бір неврологиялық симптомдарды дамытады.

Қазіргі кезде, бос билирубинді конъюгацияланбаған (глюкурон қышқылымен байланыспаған) билирубин деп атайды. Ол суда аз еритіндіктен Ван ден Берг диазореактивімен тікелей емес қиын реакцияласады (бұл реакция сынамаға этил спирті немесе басқа да үдеткішті «акселераторды» қосқанда ғана жүреді). Сондықтан оны бұрынғы кезде «тікелей емес» билирубин деп атаған.

Билирубинглюкуронидтер (байланысқан, конъюгацияланған билирубин) бос билирубиннен айырмашылдығы сол мезетте ақ диазореактивпен реакцияға («тікелей билирубин») түседі. Қан плазмасында, глюкурон қышқылымен конъюгацияланбаған билирубин альбуминмен байланысқан немесе байланыспаған болуы мүмкін. Соңғы фракция (альбуминменде, липидпен де, қаннның басқа да компоненттерімен де байланыспаған билирубин) ең улы болып табылады.

Билирубиннің тасымалдануы