Бауырдағы заласыздану механизмдері (биохимиялық биотрансформация механизмі)

Жануарлар ағзасына бөгде заттар тағам құрамында немесе қоршаған ортадан тері және өкпе арқылы түседі. Бұл затттар табиғи (ксенобиотиктер) немесе адамның тіршілігінің өнімдері болуы мүмкін. Олардың көп бөлігі ағзаға, негізінен, жоғары концентрациясында улы әсер береді. Бірақ, ағзада бөгде заттарды биохимиялық трансформациялау жолымен тиімді түрде инактивтеу және шығару механизмдері болады. Бөгде заттарды басқа қосылыстарға айналдыру механизмі қалыпты эндогендік қосылыстар, мысалы, өт пигменті мен стероидтардың ферменттік түрленуіне ұқсас. Биотрансформация негізінен бауырда өтеді.

Рисунок 17

1. Түрлендіру реакциясы. Реакцияның бұл түрі полярсыз молекулаға қызметші топтарды енгізу немесе оның қызметші топтарын түрлендіру жолымен атқарылады. Бұл өз кезегінде, молекуланың полярлылығының жоғарлауын, биологиялық активтілігінің төмендеуін, улылығының төмендеуін жүргізеді.

Бірақ, кейбір жағдайларда бөгде заттар (кейбір дәрілік заттар және канцерогендер) өздерінің биологиялық активтілігін жоғарыдағыдай түрлендіру нәтижесінде туындатады.

Ең маңызды түрлендіру реакцияларына жатқызылады:

—гидролиз реакциясы, - эфирлер және пептидтерді гидролиттік ыдырату (гидролиз), мысалы ауырсынуды басатын зат ацетилсалицил қышқылының гидролизі;

—тотығу реакциялары - заттарды гидроксилдендіру, эпоксидтік топты енгізу, сульфоксидтерді түзілдіру, дезалкилдендіру, дезаминдендіру;

—тотықсыздану реакциялары, - карбонилдік топтарды тотықсыздандыру, азо- немесе нитроқосылыстарды қайта қалпына келтіру, дегалогендеу;

—метилдендіру реакциясы, мысалы, катехоламиндердің, норадреналиннің инактивтелуі;

—десульфидтеу реакциясы.

Бұл реакциялар гепатоциттерде жазық эндоплазмалық ретикулумде өтеді. Тотығу реакциясы цитохром Р450 жүйесі арқылы катализделінеді.

Бұл жүйе "индуцибельді", оның активтілігі субстраттар қатысында жоғарлайды, сонан кейін ол әртүрлі субстраттардың метаболиттік трансформациясын атқаруы мүмкін.

Цитохром р450 жүйесі катализдейтін реакциялар

(рис.8)

Биотрансформацияның бірінші фазасында реакцияға қабілеті төмен қосылыстар ферменттік гидроксилденуге түседі. Бұл түрлену ары қарай заттарды полярлық қосылыстарға конъюгациялауға мүмкіндік береді. Жалпы гидроксилдендіруші ферменттер монооксигеназалар болып табылады, олардың коферменті темірқұрамды гем. Гемнің тотықсызданған формасы көміртегі тотығын (СО)-ні байланыстырады және жарық толқынының 450 нм кезінде өзіне тән жұтылуды жүргізеді. Сондықтан ферменттердің мұндай топтары цитохромдар Р450 (цитР450) деп аталады.

Цит Р450 жүйесі зат алмасуының көптеген процестеріне қатысады, мысалы, стероидтық гормондардың, өт қышқылдарының, эйкозаноидтардың, сонымен бірге қанықпаған май қышқылдарының синтезіне.

Цит Р450-тәуелді монооксигеназалар НАДФН және молекулалық оттегі (О₂) қатысуымен әртүрлі заттардың ыдырауын катализдейді. Бұл кезде оттегінің бір атомы субстратқа қосылады, ал екіншісі су құрамында босатылады. Реакцияға монооксигеназадағы НАДФН+Н⁺ коферментінен тотықсыздану эквивалентін ауыстырушы қызметті атқаратын флавопротеин қатысады. Ол электрондарды молекулалық оттегіге тасымалдайды.

RH + O₂ + NADFH + H⁺  ROH + NADF + H₂O

Бауырда, сонымен бірге стероидтық гормондарды өндіретін бездерде және басқа да мүшелерде цит Р450 ферментінің басқа да формалары кездеседі. Бауыр ферменттерінің субстраттық әсерлесу ерекшелігі жоғары емес. Олар, біршама тиімді түрде, алифаттық немесе ароматтық сақинасы бар полярсыз қосылыстардың тотығуын катализдейді. Оларға ағзаның эндогендік субстраттары жатқызылады, мысалы стероидтық гормондар, сонымен бірге түрлену жолымен инактивтелген дәрілік заттар.

Көптеген цит Р450-тәуелді реакциялардан келесі бірнеше мысалдарды келтіруге болады. Медициналық препараттар мен стероидтардың метаболиттік айналуларында орталық рольді ароматтық сақиналарды гидроксилдендіру жатқызылады. Бұл жағдайда ангулярлы метилдік топтар гидроксиметильдікке дейін тотығады. Эпоксидтендіру жоғары реакцияласуға қабілетті заттарға әкеледі және жиі жағдайларда олар улы өнімдер болып табылады. Мысалы, бензпиреннің эпоксидке биотрансформациялануы, олар мутагендік әсерге қабілетті. ЦитР450-тәуелді дезаминдену реакциясы гетероатомдағы (О, N немесе S) алкилдік орынбасушыларды альдегид түрінде бөледі.