3.2.3 Врожденный и инфантильный нефротический синдром

Семейный (генетический) нефротический синдром связан с наличием генных мутаций преимущественно рецессивного характера. Как правило, данные мутации ведут к нарушению биосинтеза и экспрессии белков, формирующих щелевую диафрагму между малыми отростками подоцитов, что ведет к их расплавлению и нарушению. Наиболее изучены мутации NPHSI (врожденный нефротический синдром финского типа – нарушение синтеза нефрина) и NPHS2 (семейный аутосомно-рецессивный стероидрезистентный нефротический синдром – нарушение синтеза подоцина). Другим видом мутаций, приводящих к нефротическому синдрому (НС), являются мутации гена WT-1.

Врожденный НС финского типа — заболевание аутосомно-рецессивной природы, детально описан на примере финской популяции, где превалируют две основные разновидности мутаций нефрина— fin-major и fin minor в генe нефрина, расположенном на 19-й хромосоме. Имеются многочисленные описания случаев этого заболевания у лиц других национальностей, однако в нефинской популяции за его развитие ответственны другие мутации спонтанного типа, которых описано более 60.

Клиника. При рождении ребенка с НС финского типа обращает на себя внимание значительное увеличение массы плаценты. В период беременности можно зафиксировать, повышение уровня а-фетопротеина в крови матери. Все признаки нефротического синдрома, появляются с рождения или первых дней жизни. Заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим снижением почечных функций с развитием терминальной ХПН в среднем к 3-4-м годам. Морфологически характерно резко выраженное и распространенное расширение канальцев. Клубочки могут выглядеть интактно или иметь умеренные признаки уплотнения мезангиальных структур с последующим формированием склероза. Иммунофлюоресцентное исследование малоинформативно, на электронной микроскопии обнаруживается диффузное расплавление малых ножек подоцитов.

Диагностика врожденного НС финского типа базируется на клинических данных, семейном анамнезе и обнаружении известных генных мутаций. Биопсия почки рекомендуется на 2—3-м месяце жизни. В более ранние сроки патогномоничные изменения могут быть невыражены. Необходимо исключить врожденный сифилис и ЦМВ-инфекцию как причины врожденного или инфантильного НС.

Лечение. Проводится постоянное восполнение потери белка с мочой путем инфузий 20% раствора альбумина и высокобелковой диеты. Для лечения отеков применяется фуросемид. В тяжелых случаях выполняется односторонняя нефрэктомия или проводится так называемая фармакологическая нефрэктомия путем назначения высоких доз индометацина и ингибиторов АПФ (иАПФ). По мере прогрессирования болезни может понадобиться комбинированное антигипертензивное лечение (иАПФ, антагонисты кальция) и диализ.

В связи с постоянной потерей белка, развивается белково- энергетическая недостаточность, возрастает опасность инфекций. Возможно проведение двухсторонней нефрэктомии в возрасте около 6 месяцев с началом диализной терапии, проводимой до выполнения трансплантации почки.

Возврата болезни после трансплантации не происходит, однако описаны случаи развития аутоиммунного нефрита вследствие формирования организмом реципиента антител к нефрину.

Семейный стероид-резистентный НС с нарушениями NPHS2, при этом ген подоцина, расположен на 1-й хромосоме. Известно более 30 мутаций этого гена, приводящих к развитию семейного стероидрезистентного НС. Некоторые мутации, сопровождаются дебютом НС на первом году жизни и и другие НС в подростковом или взрослом периоде жизни. Хотя ФСГС типичен для НС, связанного с мутацией подоцина, на ранних стадиях болезни могут выявляться минимальные изменения в гломерулах, как правило, без свечения иммуноглобулинов или комплемента.

У пациентов с мутациями NPHS2 иммуносупрессивная терапия, не применяется. Предпочтение отдается ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов AT II. Возврат в трансплантированную почку происходит редко. При этом эффективны бывают циклофосфамид, стероиды и плазмаферез, хотя антител к подоцину не выявляют. Семьи со случаями аутосомно-рецесивного НС подлежат медико-генетическому консультированию.

Мутации гена WT-1, могут являться причиной синдрома Denys-Drash, проявляющегося ранним началом и быстрым прогрессированием НС. Болезнь часто сочетается с мужским псевдогермафродитизмом и опухолью Вильмса, однако возможно развитие неполных вариантов синдрома. Морфологической основой синдрома Denys-Drash служит диффузный мезангиальный склероз. Дифференциальный диагноз, исходя из морфологических особенностей, может проводиться с диффузным мезангиальным склерозом на фоне врожденной ЦМВ-инфекции. Иммуносупрессивная терапия не показана, возврата НС в трансплантировнаной почке не происходит (А.Н.Цыгин, 2010 г.)

Другим заболеванием, связанным с мутацией WT1, является синдром Fraiser, также проявляющийся НС, но с более поздним дебютом и не столь быстрым прогрессированием. Также характерно сочетание с мужским псевдогермафродитизмом. Изменения в почках представлены ФСГС, резистентным к стероидам и иммунодепрессантам. Больным выполняются гонадэктомия и пластика с формированием женских фенотипических признаков.

НС может быть составной частью симптомокомплекса различных генетических заболеваний. К ним относятся различные синдромы (Charcot-Marie-Tooth, Schimke, Galloway-Mowat, Pierson и др) (А.М Цыгин, 2010), при которых развивается НС и терминальная ХПН в сочетании с аномалиями ЦНС, скелета или с глазными нарушениями.

Семейные случаи НС могут быть связаны также с амилоидозом почек на фоне периодической болезни или других вариантов амилоидоза генетической природы. Описано около 30 семей с аутосомно-доминантным НС, связанным с мутацией подоцитарного белка а-актинина, ген которого располагается на 19-й хромосоме. Заболевание при этом дебютирует в возрасте 30—40 лет с дальнейшим прогрессированием. На сегодняшний день известно около 90 различных подоцитарных белков, поэтому не исключено открытие новых видов мутаций, ответственных за развитие семейных случаев НС.

Таким образом, если НС развивается у детей до 1 года, вероятность наличия мутаций генов подоцитов равна 80%. Генетические и синдромальные причины НС определяют резистентность к иммуносупрессивной терапии. Таким пациентам назначаются инфузии альбумина, иАПФ, НПВП для снижения протеинурии. В долгосрочном аспекте при тяжелой протеинурии радикальным лечением является трансплантация почки.