2.5 Екінші реттік метаболиттер өндірісі

Екінші реттік метаболиттер немесе идиолиттер дегеніміз – микроорганизмнің тіршілігіне, өсуіне қажетсіз төменгі молекулалық қосылыстар. Олар құрамы бойынша аз мөлшерде синтезделетін таксономиялық топтар және бір химиялық топқа жататын жақын туысты қосылыстар қоспасы болып келеді. Екінші реттік метаболиттерге: антибиотиктер, алкалоидтар, өсу гормондары және токсиндері жатады. Екінші реттік метаболиттер синтездері кезінде микроорганизмдер бірінші тез өсу сатысынан (тропофаза) өтіп, кейін өсуінің бәсеңденуіне байланысты, идеофазаға ауысады. Осы идеофаза сатыларында идеолиттер түзіледі.

Антибиотиктер. Антибиотиктер көбінесе микроорганизмдер синтезі нәтижесінде алынатын органикалық қосылыстар және фармакология саласында қолданылатын дәрмектердің ең үлкен класына жатады. Олар белгілі бір концентрацияда тиісті микроорганизмдердің дамуын тежеп немесе мүлде құртып жібере алады.

Бұл класқа зең саңырауқұлақтарына қарсы агенттері, ісікке қарсы дәрілер мен алкалоидтар жатады. 1945 жылы Кальари (Сардиния) қаласындағы гигиена институтынан Бротзу деген ғалым теңіз суы сынамасынан антибиотиктер синтездей алатын Cephalosporium acremonium саңырауқұлақтарын тапты. Антибиотиктер ішіндегі цефалоспорин С, пеницилиндерге тұрақты грамм оң бактерияларға қарсы тиімділіктерін байқатқан.

Мұндай дәрмектер түріне және оның қолданылу мөлшеріне байланысты, бактерицидтік немесе бактериостатикалық әсер көрсетуі мүмкін. Бұлардың ішіндегі ең көп сұранысқа ие болғандары – пенициллин, цефалоспорин мен тетрациклиндер.

Антибиотиктерді тек қана микроорганизмдер ғана емес, сонымен бірге өсімдіктер мен жануарлар жасушалары да синтездей алады. Өсімдіктерден алынатын антибиотиктер фитонцидтер деп аталады. Бұлардың қатарында сарымсақтан (чеснок) алынатын хлорелин, томатин, сативин және пияздан дайындалатын алин фитонцидтерін атауға болады.

Антибиотиктерді алудағы химиялық синтездер үдерістерінің күрделі болуына байланысты, олар қымбат болып келеді. Аталған өнімнің биотехнологиялық өндірісі өнеркәсіптің экономикалық тиімді саласы болып табылады. Антибиотиктің көп тараған 4-тобы бар:

1. пенициллин;

2. цераласпирин;

3. эритомицин;

4. тетрациклин.

Антибиотиктер өте жоғары биологиялық белсенділікке ие. Мысалы, эритомицин антибиотигі 001-0,25 мкг/мл концентрацияда грамм оң бактерияның өсуін тежей алады. Антибиотиктер әртүрлі химиялық қоспалар класына жатады.

Антибиотиктің класификациясы олардың әсер ету механизміне негізделеді. Әсер ету механизміне байланысты антибиотиктер төмендегідей болып жіктеледі:

1. Жасушалық мембрананың қызметін бұзатын антибиотиктер (полиендер, валимоцин, грамицидин ).

2. Жасуша қабырғасының синтезін тежейтін антибиотиктер (пенициллин, цефалоспарин).

3. Ақуыз синтезін тежегіштер (тетрациклин).

4. РНҚ синтезін тежегіштер (гризофульвиндер, канамицин, оливомицин),

5. ДНҚ синтезін тежегіштер (актиномицин Д, митомицин).

6. Пурин және пиримидин негіздерін тежегіштер (азосерин, сорколизин).

7. Тыныс алу үдерісінің тежегіштері (олигомицин).

8. Тотыға-фосфорлануды тежегіш антибиотиктер (валиномицин, грамицидин, колицин).

Қазіргі кезде әр түрлі микроорганизмдер культураларынан алынатын түрлі антибиотикалық заттардың немесе олардың негізі жартылай синтетикалық болып келетін дәрмектердің 6000-дай түрі зерттелген. Антибиотик өндірушілері ретінде бактериялар, актиномицеттер мен саңырауқұлақтарды пайдалануға болады. Мысалы, актиномициттерден антибиотиктердің 3000-ға жуық түрін алады.

Көптеген антибиотиктерге ауру тудыратын бактериялардың бейімделіп кетуі себепті, оларға қарсы жаңа түрлерін жасап шығарудың қиындай бастауынан, 1960 жылдың орта шенінен бастап ғалымдар бұрынғы антибиотиктердің құрылымдық ерекшеліктерін өзгертіп, модификациялау жолымен жүруді лайық деп табады. Бұл мақсатта төзімді бактериялар ферменттерінің антибиотиктер әсерін инактивациялау қабілетінен қорғау мүмкіндігін арттыру арқылы, қажетті дәрінің тиімді әсерін арттыру бағытындағы жұмыстар жасалына басталды. Бұл бағыттағы басым зерттеулер өзінің құрылымында төрт изо-лактамды шығыршық түзетін пенициллиндер мен цефалоспориндерге әсер етуге арналды. Осындай төрт -лактамды шығыршыққа метоксильді (СН₃О) тобын қосу нәтижесінде грамм теріс және пенициллинге төзімді бактерияларға қарсы тиімді әсер ететін, құрылымы бойынша цефалоспориндерге жақын цефамициндердің пайда болуына алып келеді. Мұндағы жүретін жартылай синтезінің түпкі мәні, -лактамды шығыршықтың бір тұспалындағы үзігін, ферментация әсерімен молекеулада алынған басқа түрімен химиялық әдіс арқылы алмастыру болып табылады. Негізнен цефамициндер және пенициллиндерге қарсы төзімділік көптеген бактериялар, актиномицеттер, цианобактериялар мен ашытқылардың құрамында кездесетін изо-лактамаза деп аталатын ферменттердің болуына байланысты. Мұндай ферменттерді кодтайтын гендердің плазмидтер құрамында болуы себепті, плазмидтерді бір бактериалды штамдардан басқасына тасымалдағанда, бастапқы төзімділік ерекшеліктері де қоса беріледі.

«Мерк, Шарп және Доум» фирмасының ғалымдары Streptomyces cattleya тобының бактериялары синетездейтін және -лактамды антибиотиктердің жаңа класына жататын тиенамицин алған. Тиенамициндер грамм оң және грамм теріс бактерияларына қарсы өте тиімді және изо-лактамазасы түзілуіне жағдай жасауы себепті, бұл антибиотиктердің мүмкіндіктері арта түседі. -лактамаза ингибаторлары қатарына ағылшындық «Бичем» фармацевтік компаниясының зерттеушілері анықтаған клавулан және оливан қышқылдары да жатады. Бұл компания амоксициллин және клавулан қышқылдарының -лактамы антибиотик комбинациясынан құрылған аугментин деп аталатын жаңа антибиотик дәрісін жасап шығарған.

Антибиотиктер 10-30 өнімді гендерінің өзара әрекеттері нәтижесінде бөлініп шығуы себепті, жабайы түрлеріндегі бір литрге бірнеше миллиграмдар ғана бөлінетін өкілдерінің қайсібірінің мутацияға ұшырауы себепті 20 г/л және одан да көп антибиотиктер өндіре алатын өнеркәсіптік Penicillium chrysogenum және Streptomyces auerofaclens штаммдары түріне айналдыратын жекелеген өзгерістерін бірден анықтау мүмкін болмайды. Мұндай жоғары өнімді штаммдар, кезегімен өткізілген мутагенез және тұрақты түрде жүргізілген сұрыптау жұмыстары нәтижесінде алынған болатын. Бағытты түрде жүргізілген мутациялар арқасында жаңа қосалқы метаболиттер, атап айтқанда 6-диметилхлортетрациклин және 6-диметилтетрациклиндер алынған болатын. Белгілі бір мутанттар, мысалы идиотроф деп аталатындары, антибиотиктерінің жарты молекуласын ғана синтездей алса, орта олардың екінші жартысымен байытылуы қажет. Мутациялық биосинтездің осындай формасы антибиотиктердің жаңа, белгісіз аминоциклитольды тобына жататын бастамаларын ашуға мүмкіндік берді.