Нарушения орнитинового цикла и наследственные гипераммониемии

Дефекты орнитинового цикла относятся к наиболее распространённым нарушениям мета-болизма (кумулятивная частота около 1: 8 000). Первые признаки могут наблюдаться в любом возрасте и обычно легко диагностируются (но зачастую остаются незамеченными) и в принципе являются излечимыми. Анализ аммиака в крови, независимо от возраста, должен быть частью основных исследований при неотложных состояниях у всех пациен-тов с энцефалопатией, имеющей невыясненную причину.

Биохимия Аммиак (NH3), высвобождающийся при метаболизме аминокислот, подвергается детокси- фикации, в основном в печени, путём своего превращения в мочевину. Фермент, катализи-рующий исходную конденсацию аммиака и бикарбоната, каковым является карбамилфос-фатсинтаза I (CPS I), требует активации в присутствии N-ацетилглутаматсинтазы (NAGS). Затем при помощи орнитинтранскарбамилазы (ОТС) происходит связывание карбамилфосфата с орнитином. Образующийся при этом цитруллин покидает митохондр-ию и подвергается связыванию с аспартатом при помощи аргининосукцинатсинтазы (ASS) (аспартат в этой реакции предусмотрен благодаря цитрину митохондриального транспортёра, который является частью малато-аспартатовой качалки («насоса»), также необходимой для рециркуляции цитозольной NADH). Аргининосукцинат при помощи аргининосукцинат-лиазы (ASL) расщепляется на фумарат и аргинин, который, в свою очередь, при помощи аргиназы гидролизуется в орнитин и мочевину. Мочевина в виде безвредного носителя двух азотных остатков удаляется с мочой; орнитин возвращается в митохондрию посредством орнитинового транспортёра, завершая тем самым орнитино-вый цикл. Печёночная детоксификация NH3 дополнительно обусловлена (при малой функциональной активности) активностью глутаминсинтазы. Реакция происходит в околовенозной части дольки печени. Фермент добавляет аминокислотную группу к глутамату и таким образом придаёт глутамину буферную функцию. Повышенная концентрация глутамина в плазме (норма < 700 мкмоль/л) является наиболее чувствительным маркёром недостаточности орнитинового цикла. При недостаточном образовании как мочевины, так и глутамина, печёночное шунтирование (например открытый венозный проток у новорождённых) вызывает гипераммониемию. Недостаточное потребление аргинина (например парентеральное питание) или дефекты транспорта двухосновных аминокислот вызывают недостаточность внутримитохондриального орнитина, накопление карбамилфосфата и гипераммониемию.

Клинические признаки

• Новорождённые: быстропрогрессирующие симптомы в первые дни жизни после корот-ких бессимптомных промежутков: сонливость, отвращение к питанию, гипервентиляция, приступы, прогрессирующая энцефалопатия с углубляющейся комой, нестабильность

температуры, утрата рефлексов, внутричерепное кровоизлияние, связанное с дефектом коагуляции (проверить при помощи УЗИ)

• Младенцы и дети: задержка физического развития, затруднения с кормлением, рвоты, хронические неврологические симптомы, эпизодическая энцефалопатия с сонливостью, атаксия, приступы

• Подростки и взрослые: хронические неврологические или психиатрические симптомы, поведенческие проблемы, эпизоды дезориентировки, летаргия, психоз, рецидивирующая энцефалопатия, обычно ассоциированная с высоким потреблением белка, состояние катаболизма или стресса

Поведение при остром состоянии

Смотри стр. 7. Наиболее неотложным лабораторным параметром является уровень амм-иака в крови. Гипераммониемия является одной из наиболее важных состояний в метабо-лической медицине, представляющих собой угрозу для жизни, и поэтому должна незамед-лительно и агрессивно лечиться.

Продолжительное лечение

1. Следует поддерживать анаболическое состояние

2. Ограничить потребление белка: По возможности придерживаться минимальных пот-ребностей в виде натурального белка. При необходимости, заменить натуральный бел-ок (содержит около 50% незаменимых аминокислот) наполовину препаратом незамен-имых аминокислот

3. Приём аргинина 100-200 мг/кг/сут (недостаточность ОТС/CPS) или до 600 мг/кг/сут

(недостаточность ASS/ASL). Цитруллин (та же самая доза) является альтернативным препаратом, принимаемым вместо аргинина при тяжёлой недостаточности ОТС/CPS (элиминирует дополнительную аммиачную группу).

4. Удалить аммиак: Na-бензоат 250-400 мг/кг/сут перорально (элиминирует 1 моль NH₃ на моль глицина) и/или Na-фенилбутират 250-500 мг/кг/сут перорально (элиминирует 2 моля NH₃ на моль глицина)

5. Приём витаминов и микроэлементов (например фолиевой кислоты 500 мкг/сут)

6. Учесть лактулозу 3х4-20 г/сут (связывает аммиак кишечного происхождения при кислом показателе рН) или (интермиттирующие) неабсорбируемые антибиотики

7. Учесть трансплантацию печени

Чаще осуществлять мониторинг лабораторных исследований и подбирать диету во избе-жание чрезмерного ограничения потребления белка (передозировка). Заданные значения:

• NH₃<80 мкмоль/л

• Оротовая кислота < 10 ммоль/моль креатинина (дефекты после СPS)

• Gln<800(-1 000) мкмоль/л (не должен быть слишком малым при лечении Na-фенилбут- иратом)

• Gly 100-150 мкмоль/л (при лечении Na-бензоатом)

• Arg 80-150 мкмоль/л (если слишком мало, увеличить дозу аргинина/цитруллина)

• Незаменимые аминокислоты должны удерживаться в пределах нормы, особенно при лечении Na-фенилбутиратом; специфические заданные значения: Ile > 15 мкмоль/л (мар-кёр достаточного потребления белка), Thr > 100 мкмоль/л (> 70 в первый год; маркёр длительного потребления экзогенного белка, может повышаться в плазме после периода недостаточности белка)

• Избегать гипокалиемии при лечении Na-фенилбутиратом или Na-бензоатом (проводить регулярную проверку)

Достаточное потребление жидкости (>1 000 мл/сут)

Вакцинации в соответствии с графиком прививок, плюс прививки против ветряной оспы, гепатита А, гриппа

Лечить своевременно инфекции, если имеются показания, антибиотиками «вслепую»

Избегать приёма скрытого азота, например солодка (сальмиак)

Недостаточность карбамилфосфатсинтазы I (CPS1)

Признаки: Часто тяжёлая неонатальная болезнь; в любом возрасте наблюдаются более лёгкие варианты болезни

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑ Gln, ↓-n Cit, Arg; нормальный или низкий уровень оротовой кислоты (в моче); энзимологические исследования: печень

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТС)

Признаки: Мальчики: обычно тяжёлая гипераммониемия (летальная у новорожденного);

нередки более лёгкие варианты болезни

Девочки: Клиническая картина изменчива даже в семье, зависит от типа инакт- ивации Х-хромосомы в печени; тяжёлые симптомы/энцефалопатия в 15-20%

Генетика: Полудоминантный тип наследования, сцеплённый с Х-хромосомой; ген ОТС

Частота: 1: 14 000 (чаще всего наблюдается дефект орнитинового цикла)

Диагн.: Аминокислоты (в плазме):↑ Gln, ↓ Cit, Arg (↑ Lys из-за недостаточности 2-ок- соглутарата); ↑↑ оротовая кислота/урацил (в моче); у девочек предпочтитель- ным методом для постановки диагноза является мутационный анализ, алло- пуриноловый тест, если имеются показания (смотри стр. 48), энзимологиче- ские исследования: печень

Цитруллинемия I типа

Признаки: Часто более лёгкое течение болезни с манифестацией после неонатального периода

Фермент: Аргининосукцинатсинтаза, ген ASS

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑↑ Cit, ↓ Arg; ↑ оротовая кислота (в моче); энзимо- логические исследования: фибробласты

Аргининоянтарная ацидурия

Признаки: Неврологические и печёночные проблемы (фиброз печени) несмотря на над- лежащий контроль за уровнями NH₃ при достаточном потреблении аргинина

(детоксификация одной молекулы NH₃ посредством аргининоянтарной кисл- оты); нарушения волос (узелковая трихоклазия волос)

Фермент: Аргининосукцинатлиаза, ген ASL

Диагн.: Аминокислоты (в плазме, моче): ↑↑ аргининоянтарная кислота, ↑ Cit, ↓ Arg; ↑ оротовая кислота (в моче); энзимологические исследования: эритроциты, фи- бробласты

Аргининемия

Признаки: Сравнительно лёгкая гипераммониемия, редко острые манифестации, прогре- ссирующая мышечная спастичность (эквиноварусная деформация стопы), приступы и умственная неполноценность после 2-го года жизни вследствие высоких уровней аргинина

Фермент: Аргиназа, ген ARG1

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑↑ Arg (примечание: у новорождённого может быть в норме); ↑↑ оротовая кислота (в моче); энзимологические исследова- ния: эритроциты

Лечение: Na-фенилбутират, диета с ограничением потребления Arg

Синдром ННН (гипераммониемии, гиперорнитинемии, гомоцитруллинурии)

Признаки: Энцефалопатия с переменным течением; нарушение свёртывания крови со снижением факторов VII и X

Биохим.: Нарушение орнитинового транспорта между цитоплазмой и митохондрией

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑↑ Orn (расщепление требует присутствия мито- хондриальной орнитинаминотрансферазы (ОАТ), смотри стр. 75; у новорож- дённого значения могут быть в норме), n Arg, Cit; аминокислоты (в моче):

↑ Orn, ↑ гомоцитруллин; энзимологические исследования: фибробласты; ген

SLC25A15

Лечение: Учесть добавку Orn (повышает доступ к митохондриям)