Известные типы врождённых нарушений гликозилирования (cdg)

Фермент	Ген	Тип CDG	Локали-зация	Подтвер-ждение	Основные клинические признаки
Фосфоманномутаза	PMM2	Ia	C	L или F	Задержка психомоторного развития, дизморфия, втянут-ые соски, мозжечковая атрофия, нарушения коагуляции (смотри выше)
Фосфоманнозизомераза	PM1	Ib	C	L или F	Энтеропатия с потерей белка, гепатомегалия, врождённый фиброз печени; отсутствие задержки психомоторного развития; нарушения коагуляции
α1,3-Глюкозилтрансфер-аза	ALG6	Ic	ER	F	Печёночно-желудочно-кише-чные симптомы, задержка психомоторного развития, косоглазие, нарушения коагуляции
α1,3-Маннозилтрансфе-раза	ALG3	Id	ER	F	Задержка психомоторного развития, гипсаритмия, пост-натальная микроцефалия
Долихол-Р-маннозосинтаза 1	DPM1	Ie	ER	F	Задержка психомоторного развития, приступы, аксиаль-ная гипотония, дизморфия, гепатоспленомегалия, нарушения коагуляции
Использование долихол-Р-маннозы	MPDU1	If	ER	F	Задержка психомоторного развития, мышечная гипотон-ия, гипертония, контрактуры, приступы, кожная болезнь
α1,6-Маннозилтрансфе-раза	ALG12	Ig	ER	F	Задержка психомоторного развития, гипотония, дизмор-фия, судороги, проблемы с кормлением
α3-Глюкозилтрансфераза	ALG8	Ih	ER	F	Желудочно-кишечные симптомы, гепатомегалия, нарушения коагуляции, тяжёлая форма диареи
α1,3-Маннозилтрансфе-раза	ALG2	Ii	ER	F	Норма при рождении, задержка психомоторного развития, офтальмологиче-ские нарушения, приступы, гипомиелинизация, гепато-мегалия, нарушения коагуля-ции
Фермент	Ген	Тип CDG	Локали-зация	Подтвер-ждение	Основные клинические признаки
β1,4- Маннозилтрансфе-раза	ALG1	Ik	ER	F	Многоводие, дизморфия, большой родничок, задержка психомоторного развития, приступы, нарушения коагу-ляции, гипогонадизм, кардиомиопатия
α1,2-Маннозилтрансфе-раза	ALG9	IL	ER	F	Норма при рождении, отставание в развитии, тяжёлая форма микроцефал-ии, сentral hypotonia, прист-упы, гепатомегалия, астма
Долихолкиназа	DOLK	Im	C	F	Ихтиоз, кардиомиопатия, мышечная гипотония
Белок RFT1	RFT1	In	ER	F	Отставание в развитии, мыш-ечная гипотония, приступы, гепатомегалия, нарушения коагуляции
Долихол-Р-маннозосинтаза III	DPM3	Iо	ER	F	Мышечная гипотония, атакс-ия, кардиомиопатия, мышечная дистрофия
α1,2-Маннозилтрансфе-раза	ALG11	Iр	ER	F	Мышечная гипотония, отставание в развитии, приступы
Стероид 5α-редуктаза 3 типа	SRD5A3	Iq	C	F	Ихтиоз, кардиомиопатия, отставание в развитии, мозжечковая гипоплазия, колобома
N-Ацетилглюкозами-нилтрансфераза	MGAT2	IIa	G	F	Тяжёлая форма задержки психомоторного развития, но отсутствуют невропатия или мозжечковая гипоплазия; нарушения коагуляции, дизморфия, приступы
Глюкозидаза I	GCS1	IIb	ER	F	Задержка психомоторного развития, гепатомегалия, гиповентиляция, проблемы с кормлением, приступы, дизморфия, нормальный паттерн IEF
Транспортёр GDP-фукозы	FUCT1	IIc	G	F	Дизморфия, задержка психо-моторного развития, тяжёлые инфекции, нормальный патт-ерн IEF; лечение: фукоза (?)

Фермент	Ген	Тип CDG	Локали-зация	Подтвер-ждение	Основные клинические признаки
β1,4-Галактозилтранс-фераза	B4GALT1	IId	G	F	Макроцефалия, гидроцефал-ия, нарушения коагуляции, миопатия
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 7	COG7	IIe	G	F	Дизморфия, скелетная диспл-азия, мышечная гипотония, гепатоспленомегалия, желту-ха, эпилепсия, смерть в млад-енчестве
Транспортёр СМР-сиаловой кислоты	SLC35A1	IIf	G	F	Макротромбоцитопения, ней-тропения, полная потеря Sialyl-LеХ, кровотечения из кожи и задней камеры глаза, одышка, инфекции
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 1	COG7	IIg	G	F	Задержка в физическом разв-итии, отставание в развитии, мышечная гипотония, задер-жка психомоторного развит-ия, прогрессирующая микро-цефалия, гепатоспленомега-лия
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 8	COG8	IIh	G	F	Задержка в физическом разв-итии, мышечная гипотония, задержка умственного и пси-хомоторного развития, прогрессирующая мозжечко-вая атрофия, нарушения коаг-уляции
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 8	ATP6V0A2	IIi	G	F	Cutis laxa (вялая кожа), отста-вание в развитии, приступы
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 4	COG4	IIj	G	F	Лёгкая форма гипертонии и гиперрефлексии, нарушения дыхательных путей, лёгкая атаксия, микроцефалия, прис-тупы
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 5	COG5	IIк	G	F	Отставание в развитии, заде-ржка умственного развития, атаксия, гипотония, мозжеч-ковая атрофия
Комплекс COG при транспорте Гольджи, субъединица 6	COG6	IIL	G	F	Рецидивирующие рвоты, хо-лестаз, недостаточность витамина К, внутричерепное кровотечение, приступы

Нейротрансмиссия

Моногенные нарушения нейротрансмиссии стали причиной тяжёлых прогрессирующих энцефалопатий с ранним дебютом. Чаще всего постановка этого диагноза состоит в коли-чественном определении нейротрансмиттеров или их метаболитов в ЦСЖ, включая ами-нокислоты, глутамат, глицин и ГАБА, а также метаболитов биогенных аминов и птеринов. Клиническая манифестация нарушений трансмиттеров является довольно однозначной и поэтому не следует автоматически подозревать их в каждой детской энцефалопатии с не-выясненной причиной. Проведение анализов трансмиттеров не требуются при изолирова-нной задержке умственного развития или при распространяющихся нарушениях развития.

Многие нарушения (недостаточность ГАБА-трансаминазы, некетотическая гиперглици-немия, или приступы, чувствительные на пиридоксин/пиридоксалфосфат) обычно проя-вляются в виде тяжёлых эпилептических энцефалопатий с ранним дебютом. Нарушения биосинтеза допамина приводят к прогрессирующим нарушениям экстрапирамидного дви-жения. Спектр отдельных симптомов и течения болезни довольно широк, начиная с пере-межающейся очаговой дистонии и заканчивая «наследственной спастической диплегией» и начиная с изменений типа «коркового паралича» и заканчивая тяжёлой (летальной) формой инфантильных энцефалопатий. Основы диагностики смотри на стр. 14.

Нарушения метаболизма биогенных аминов

Биохимия: Птерины Нарушение метаболизма биогенных аминов может вызываться недостаточностью тетрагидробиопте- рина (ВН4), кофактора гидроксилирования тироз- ина и триптофана, а также фенилаланина (смотри также ФКУ; стр. 67) и недостаточностью синтазы окиси азота (NOS). ВН4 синтезируется и регенери- руется посредством ряда ферментов. ВН2 –дигид- робиоптерин. Аббревиатуры ферментов смотри при каждом отдельном случае болезни.

Биохимия: Биогенные амины Декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты является витамин В6-зависимым фермен-том и катализирует образование серотонина, а также допамина; посредством допамин бета-гидроксилазы, допамин можно превратить в норпинефрин и эпинефрин. Основные нарушения метаболизма пиридоксинов смотри на стр. 159. Расщепление биогенных ами-нов происходит с участием моноаминоксидазы А и других ферментов. 5-НIAA – 5-гидро- ксииндолилуксусная кислота; MHPG—3-метокси-4-ОН-фенилгликоль. Аббревиатуры ферментов смотри при каждом отдельном случае нарушения.

Клинические признаки

• Общие: прогрессирующая /тяжёлая эпилептическая энцефалопатия, миоклоническая эп-

илепсия, задержка психомоторного развития

• Недостаточность допамина: Паркинсоно-подобная дистония, дискинезия и гипокине-

зия, дистония и хорея, трункальная гипотония, гипертония кончностей, может проявл-

ять типичное ухудшение в течение дня, судороги взора, миоз, птоз, гипомимию, гипер-

саливацию

• Недостаточность норпинефрина: аксиальная гипотония, мозжечковые симптомы, ми-

оз, птоз, ↓ кровяное давление, гипогликемия

• Недостаточность серотонина: бессонница, депрессия, нарушение регуляции темпера-

туры, нарушение перистальтики кишечника

Допа-чувствительная дистония (болезнь Сегавы)

Признаки: Дистония, наблюдающаяся в первые 10 лет (или позже) (ошибочный диагноз

«атетоидный или дистонический корковый паралич»); чаще всего ярко выр-

аженная изменчивость симптомов в течение дня

Фермент: Гуанозинтрифосфатциклогидролаза (доминантные мутации, неполная пене-

трантность)

Диагн.: Быстрая ремиссия после приёма L-допы; амины и птерины (в ЦСЖ); норма-

льный уровень Phe (учитывать нагрузку Phe; стр. 47), ферментный анализ

Лечение: L-Допа 4-12 мг/кг/сут с ингибитором декарбоксилазы (например карбидо-

па); это обычно позволяет достичь (почти) полной ремиссии через несколь-

ко недель

Недостаточность тетрагидробиоптерина (ВН₄) («атипическая фенилкетонурия»)

Признаки: Признаки недостаточности допамина и серотонина

Ферменты: • Гуанозинтрифосфатциклогидролаза I (GTPCH, ген GCH1; рецессивные му-

тации)

• 6-Пирувойлтетрагидроптеринсинтаза (PTPS, ген PTS)

• Хинноидная дигидроптеринредуктаза (DHPR, ген QDPR)

• Птеринкарбиноламиндегидратаза (PCD, ген PCBD1)

• Сепиаптеринредуктаза (SR, ген SPR)

Диагн.: n-↑ Phe (в плазме; в норме, особенно при недостаточности сепиаптеринред-

уктазы); биогенные амины (в ЦСЖ), птерины (в ЦСЖ. моче; смотри стр.

14); энзимологические исследования (DHPR в высушенных пятнах крови,

все ферменты в фибробластах

Лечение: • L-Допа 8-12 мг/кг/сут (новорождённые 1-3 мг/кг/сут, младенцы 4-7

мг/кг/сут), всегда с ингибитором декарбоксилазы (например карбидопа 10-

20 % от L-допы)

• 5-ОН-триптофан (макс. 6-9 мг/кг/сут)

• Тетрагидробиоптерин 5-10 мг/кг/сут (монотерапия, достаточная при лёгк-

их формах недостаточностей PTPS и PCD)

• L-Допа, 5-ОН-триптофан

• Фолиновая кислота 10-20 мг/сут и диета с ограничением потребления Phe

при недостаточности DHPR (отсутствие ВН₄)

Предостережение: L-допу/ карбидопу и 5-гидрокситриптофан следует

вводить постепенно при поэтапно увеличиваемой дозе, не более чем 1 мг/кг

в течение ряда суток / недель. Допустимая доза 5-ОН-триптофана может

ограничиваться вследствие побочных желудочно-кишечных эффектов; в

этих случаях достаточной может быть монотерапия при помощи L-допы и

карбидопы.

Недостаточность тирозингидроксилазы (TYH)

Признаки: Тяжёлая форма недостаточности допамина с двумя фенотипами: тяжёлая

сложная энцефалопатия с дебютом в неонатальном периоде и инфантиль-

ным дебютом, и прогрессирующий гипокинетико-ригидный синдром с дис-

тонией

Диагн.: Биогенные амины (в ЦСЖ); ген ТН

Лечение: L-Допа 1-10 мг/кг/сут и карбидопа

Недостаточность декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты (AADC)

Признаки: Инфантильный дебют, прогрессирующий гипокинетико-ригидный синдром

с дистонией, бессонница

Диагн.: Биогенные амины (в ЦСЖ); энзимологические исследования в плазме, ген

DDC

Лечение: Бромокриптин, тригексифенидил, транилципромин, перголид, витамин В₆,

ингибиторы МАО

Недостаточность допамин-β-гидроксилазы (DBH)

Признаки: Недостаточность норпинефрина, особенно при тяжйлой ортостатической ги-

Потензии

Диагн.: Биогенные амины (в крови, моче, ЦСЖ); энзимологические исследования в

плазме, ген DBH

Лечение: Дигидроксифенилсерин

Недостаточность моноаминоксидазы (МАО)

Признаки: Агрессивное поведение, лёгкое отставание в развитии, стереотипные движе-

ния рук, внезапное покраснение (карциноидный синдром)

Диагн.: Биогенные амины (в ЦСЖ и моче); серотонин в цельной крови, энзимологи-

ческие исследования в фибробластах, ген МАОА

Лечение: Гидрохлорид ципрогептадина, гидрохлорид сертралина (риск обострения

серотонинового/карциноидного синдрома)

Нарушения метаболизма ГАБА

Биохимия

Недостаточность ГАБА трансаминазы

Признаки: Эпилептическая энцефалопатия новорожденных с летальным исходом, зад-

ержка психомоторного развития, гипотония, гиперрефлексия, гигантизм, ус-

коренный рост (↑ соматотропный гормон)

Диагн.: Аминокислоты (в ЦСЖ): ↑ ГАБА; n-↑ гомокарнозин, β-аланин; ген АВАТ

Недостаточность дегидрогеназы янтарного полуальдегида (SSADH)

Признаки: Вариабельные: отставание [задержка] в развитии (умственном, двигатель-

ном, речевом), гипотония; приступы, гипорефлексия, атаксия, гиперкинез.

агрессивное поведение; иногда признаки аутизма, микроцефалия/макроце-

фалия; неправильная МРТ (Т2 гиперинтенсивные сигналы в бледном шару

и белом веществе мозга)

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ 4-гидроксимасляная кислота (выделение

уменьшается с возрастом; может давать ложноотрицательные результаты

при методе полуколичественного анализа у пожилых лиц); энзимологическ-

ие исследовния: фибробласты, лимфоциты; ген ALDH5A1

Лечение: Симптоматическое, включая метилфенидат, тиоридизин и диазепины при

проблемах, связанных с тревогой и поведением

Прогн.: Удовлетворительный: медленно прогрессирующая энцефалопатия, норма-

льная предполагаемая продолжительность жизни

Прочие нейрометаболические нарушения

Недостаточность белка, транспортирующего глюкозу (недостаточность GLUT1)

Признаки: Тяжёлые формы: Инфантильная эпилептическая энцефалопатия (70%) или

эпилептическая энцефалопатия в раннем детском возрасте (13%), (вторич-

ная) микроцефалия, задержка психомоторного развития

Более лёгкие варианты: (вызываемые физическими нагрузками) нарушения

движений (атаксия, дистония) без эпилепсии (15%); абсансная эпилепсия с

дебютом в детском, юношеском и взрослом возрасте

Диагн.: Анализ в ЦСЖ (после 4-6 часов воздержания от еды):↓глюкоза<2,7 ммоль/л,

отношение глюкоза в ЦСЖ/кровь< 0,45 (норма 0,65 ± 0,1), n-↓ лактат/алан-

ин. Тест на поглощение глюкозы в эритроцитах. Ген SLC2A1.

Лечение: Диета, богатая жирами при весьма ограниченном количестве углеводов; из-

бегать лекарственных средств, способных ингибировать GLUT1, наприм-

ер барбитуратов, этанола, метилксантинов и трициклических антидепресс-

антов

Прогн.: Удовлетворительный при раннем лечении

Гиперэкплексия

Признаки: Преувеличенная внезапная реакция на импульс, мышечная гипертония, ге-

нерализованная ригидность, нормальная ЭЭГ

Белок: α₁-субъединица глицинового рецептора (ген GLRA1, аутосомно-доминант-

ное или рецессивное наследование), предсинаптический глициновый тран-

спортёр 2 (ген SLC6A5, рецессивный), β-субъединица глицинового рецепт-

ора (ген GLRB, рецессивный) и другие белки

Диагн.: Мутационный анализ; аминокислоты (в ЦСЖ): ↓ ГАБА

Лечение: Клоназепам

Метаболизм витаминов и (небелковых) кофакторов

Нарушения всасывания, транспорта и метаболизма кобаламинов

Биохимия Пищевой витамин В12 (кобаламин, Cbl) связан с наследственным фактором желудка (IF), осуществляющим его всасывание через cubam рецептор в подвздошную кишку, транспортирующим его в кровь, связанную с транскобаламином II (TCII), и поглощаемую клетками при помощи эндоцитоза. Витамин В12 выделяется из транскобаламина II (TCII) в лизосомах, транспортируется в цитозоль и превращается либо в метилкобаламин (МеCbl), являющийся кофактором метионинсинтазы (смотри стр. 70), либо в митохонд-риальный аденозилкобаламин (AdoCbl), являющийся кофактором метилмалонил-КоА-му-тазы; смотри стр. 62.

Нарушения всасывания и транспорта кобаламина

Наиболее частой причиной недостаточности кобаламина у детей является недостаточное питание, например длительное вскармливание детей грудью в том случае, когда сама мать испытывает недостаточность витамина В₁₂ (например из-за соблюдения строгой вегетари-анской диеты).

Наследственные нарушения

(а) Недостаточность наследственного фактора (IF); ген GIF

(b) Синдром Имерслунда-Гресбека: кишечный синдром недостаточности всасывания cbl, вызванный cubam рецептором; компоненты: кубилин (ген CUBN) и безамниотический (ген AMN)

(c) Недостаточность транскобаламина II (TCII)

(d) Недостаточность транскобаламина I (TCI, гаптокоррин, связывающее вещество R) (гликопротеин, который связывает Сbl, выделяющийся в желудке); неподтверждённое нарушение

Признаки: Рвота, задержка в физическом развитии, задержка психомоторного развит-

ия; мегабластная анемия с костным мозгом, отличающимся бедностью тка-

ни клетками; атрофический глоссит, прогресситующие невропатия/миело-

патия/энцефалопатия, иногда гепатоспленомегалия; (b) обычно протеинур-

ия

Манифест.: Дети, начинающие ходить, и дети дошкольного возраста; с) в первые меся-

цы жизни ребёнка

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ Метилмалоновая кислота; (↑) Hcy (в плаз-

ме); ↓TCII (с); ↓ кобаламин (нормальный уровень при с); патологический

тест Шиллинга, скорректированный наследственным фактором (IF) (а)

Лечение: OH-Cbl (CN-Cbl) 1 мг/сут внутримышечно в течение 2 недель; длительное

лечение 1мг/л--в течение 3 мес; при (а): 1 мг один раз или два раза в неде-

лю; фолат – до 4х15 мг/сут перорально

Нарушения внутриклеточного метаболизма кобаламина (дефекты cbl)

cblF: Нарушение лизосомного выделения кобаламина; ген LMBD1

cblC: Наиболее частое нарушение метаболизма cbl, недостаточное выделение

коб(I)аламина из циано- или алкил-cbl; ген MMACHC, широко распространённая

мутация 271dupA

cblD: Цитозольный белок; ген MMADHC, различные мутации вызывает либо сочетанная

недостаточность AdoCbl и MeCbl, либо соответствующие изолированные недостат-

очности

cblЕ: Недостаточная метионинсинтазредуктаза, синтез MeCbl; ген MTRR (смотри стр.70)

cblG: Недостаточная метионинсинтаза, синтез MeCbl; ген MTR (смотри стр.70)

cblA: Нарушения митохондриального синтеза AdoCbl; ген MMAA

cblB: Нарушения митохондриального синтеза AdoCbl; ген MMAB

Признаки: (cblF, cblC, cblD) как при дефектах всасывания и транспорта; (cblA, cblB)

как при метилмалоновой ацидурии, смотри стр. 62; (cblЕ, cblG) задержка

в физическом развитии, задержка психомоторного развития, гипотония/ги-

пертония, энцефалопатия/невропатия, эпилепсия, мегалобластная анемия;

смотри метионинсинтазу стр. 70

Манифест.: В первые месяцы жизни ребёнка, иногда неонатальная

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ метилмалоновая кислота (не при cblЕ,

cblG, некоторое количество cblD),↑ гомоцистеин (в плазме) (не при cblА,

cblВ, некоторое количество cblD); кобаламин и TCII в норме

Лечение: OH-Cbl 1 мг/сут внутримышечно (CN-Cbl менее эффективен); бетаин (за ис-

ключением cblA, cblB; смотри также стр. 70); как при метилмалоновой аци-

дурии (cblA, cblB; смотри стр. 62); фолат до 4х10 мг/сут перорально

Нарушения метаболизма и транспорта фолатов

Фолат в виде 5-метилтетрагидрофолата (MTHF) преимущественно находится в крови и ЦСЖ. У человека, к транспортёрам фолата через мембранные барьеры относятся:

• Связанный с переносом протонов транспортёр фолатов (PCFT; ген SLC46A), высокопро-

изводительная низкоаффинная система, которая опосредует поглощение пищевого фол-

ата при низком рН в верхней части тонкой кишки, а также участвует в активном трансп-

орте его в головной мозг

• Редуцированный переносчик фолатов (RFC; ген SLC19A1), двунаправленная система

транспорта фолатов через мембраны

• Рецептор фолатов 1 (альфа, ген FOLR1), высокоаффинная система с низкой производите-

льностью, основной транспортёр через гематоэнцефалический барьер, действует на ос-

нове эндоцитоза, также обнаружен в других органах (например в почках)

• Рецептор фолатов 2 (ген FOLR2), фолат-связывающий белок в плаценте, эритроцитах

Наследственный синдром недостаточности всасывания фолата (недостаточность PCFT)

Признаки: В₁₂-дефицитная анемия, задержка в физическом развитии, иммунодефицит,

прогрессирующая задержка умственного развития, неврологическое забол-

евание

Диагн.: ↓ Фолат в сыворотке (норма: 5-15 мкг/л), фолат в ЦСЖ (норма: 11-48 мкг/л);

гиперсаркозинемия и ↑ формиминоглютаминовая кислота (в моче); ген

SLC46A1

Лечение: Фолат до 4х10 мг/сут перорально; если неадекватная реакция ЦСЖ, то внут-

ривенное введение фолиновой кислоты 5 мг/сут внутримышечно или 20

мг/кг перорально каждый день

Церебральная недостаточность транспорта фолатов (FOLR1)

Признаки: Дебют в раннем детском возрасте, прогрессирующее нарушение движений,

задержка психомоторного развития, эпилепсия, гипомиелинизация

Диагн.: ↓↓ Фолат в ЦСЖ, фолат в сыворотке нормальный, ↓ ВН₄ в ЦСЖ; ген FOLR1

Лечение: Фолиновая кислота 10-20 мг/кг перорально каждый день

Недостаточность дигидрофолатредуктазы

Признаки: В₁₂-дефицитная анемия, панцитопения, задержка в физическом развитии,

иммунодефицит, прогрессирующая задержка умственного развития, эпиле-

псия; церебральная и мозжечковая атрофия

Диагн.: ↓↓ Фолат и ВН₄ в ЦСЖ; Hcy и фолат в сыворотке в норме; ген DHFR

Лечение: Фолиновая кислота 10-20 мг/кг перорально каждый день

Метилентетрагидрофолатредуктаза (недостаточность MTHFR)

Признаки: Инфантильная эпилептическая энцефалопатия; прогрессирующая задержка

умственного развития, вариабельные прогрессирующая неврологическая и

психиатрическая манифестации (особенно поражения заднего тракта),

тромбоэмболия

Лёгкий вариант: смотри лёгкую гипергомоцистеинемию (стр. 71)

Диагн.: ↑ Нсу (> 60 мкмоль/л); аминокислоты (в плазме): n-↓ Met; положительный

результат пробы с нитропруссидом; ген MTHFR

ДД: Синдром недостаточности всасывания фолата

Лечение: Бетаин (до 10 г/сут в трёх дозах); попробовать рибофлавин (витамин В₂)

5-10 мг/сут, гидроксокобаламин (0,5-1 мг/сут перорально или 1 мг внутри-

мышечно раз в месяц) и фолиевую кислоту 5-10 мг/сут; вместо этого мож-

но использовать фолиевую кислоту (15 мг/сут), но это обходится более до-

рого.

Прочие нарушения метаболизма фолатов

• Недостаточность формиминотрансферазы: ↑ формиминоглютаминовая кислота (в моче); мутации FTCD, смотри раздел «Метаболизм гистидинов» (стр.73)

Другие причины пониженных концентраций церебральных фолатов (5-MTHF)

• Различные негенетические причины: недостаточность пищевого фолата, резекция кишеч-

ника, рак, использование антифолатных лекарственных средств, L-дофа, печёночная нед-

остаточность, целиакия

• Аутоантитела для рецепторов фолата: дебют в грудном возрасте: раздражимость, нар-

ушения сна, прогрессирующая задержка умственного развития, дискинезия, мозжечков-

ая атаксия и спастическая диплегия

• Недостаточность декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты (AADC) (смотри

стр. 153)

• Нарушения недостаточности серина (смотри стр. 74)

• Недостаточность дигидроптеридинредуктазы (DHPR) (смотри стр. 153)

• Митохондриальные нарушения

Нарушения метаболизма биотинов

Биохимия Карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА, пропионил-КоА, ацетил-КоА и пирувата яв-ляется биотин-зависимым. Множественная недостаточность карбоксилазы может вызы-ваться недостаточной активацией апоферментов (недостаточность голокарбоксилазсинте-тазы, ген HLCS), недостаточное выделение биотина из биоцитина белок-связанного биотина (недостаточность биотинидазы, ген BTD) или из-за приобретённой недостато-чности биотина.

Множественная недостаточность карбоксилазы (биотинидазсинтетазы, голокарбо-ксилазсинтетазы)

Недостаточность биотинидазы хорошо поддаётся излечению, а измерение ферментов включено в программы проведения скринингов новорождённых во многих центрах (узна-вайте!). Недостаточность голокарбоксилазсинтетазы определяется только путём тандем-ной масс-спектрометрии при проведении скрининга новорождённых.

Признаки: Метаболический ацидоз, прогрессирующие неврологические симптомы,

гипотония, атаксия, приступы, задержка умственного развития, сыпи на ко-

же, выпадение волос, иммунодефицит

Маниф.: Недостаточность HLCS: обычно у новорождённых

Диагн.: ↑ Лактат, ↑ NH₃; аминокислоты (в плазме): ↑ Ala; ↓ карнитин; органические

кислоты (в моче, в редких случаях в ЦСЖ): ↑ лактат, 3-ОН-изовалерианов-

ая кислота, метилкротонилглицин, метиллимонная кислота и т. п.; энзим-

ологические исследования: биотинидаз (в высушенных пятнах крови на

карточке из фильтровальной бумаги, в плазме), карбоксилаз (в фиброблас-

тах, лимфоцитах). При недостаточности биотинидазы метаболические нар-

ушения могут быть неустойчивыми и изменчивыми. Гены BTD или HLCS.

ДД: Дефекты отдельных карбоксилаз; вторичная недостаточность биотина асс-

оциируется с лечением при помощи вальпроата или является результатом

стерилизации кишок или приёма внутрь большого количества сырых яичн-

ых белков

Лечение: Недостаточность биотинидазы: биотин 5-10 мг/сут

Недостаточность HLCS: биотин 10-20(-40) мг/сут

Нарушения метаболизма пиридоксинов

Биохимия Пиридоксальфосфат (PLP; витамин В6) является кофактором более 100 реакций трансам-инирования и декарбоксилирования на различных метаболических путях, включая био-синтез серотонина и допамина, а также метаболизм аланина, серина, глицина и треонина. Пиридоксальфосфат (PLP) синтезируется из пищевых продуктов: пиридоксаля, пиридокс-амина или пиридоксина при помощи пиридоксалькиназы (PK) и пиридокс(ам)ин -5’-фос-фатоксидазы (PNPO); клеточное включение представляет собой мембрано-связанную ткане-неспецифическую щелочную фосфатазу (TNSALP).

Недостаточность PNPO: Пиридоксальфосфат-чувствительные приступы

Признаки: Резистентные приступы у новорождённых, не чувствительные к пиридок-

сину, но чувствительные к пиридоксальфосфату; микроцефалия, мышечная

гипотония, недоношенность

Диагн.: Длительное прекращение приступов после введения пиридоксальфосфата

Аминокислоты (в ЦСЖ): ↑ Ala, Thr, Gly; биогенные амины (в ЦСЖ), напо-

минающие недостаточность декарбоксилазы ароматической L-аминокисл-

оты (AADC); органические кислоты (в моче): ↑ ванилмолочная кислота;

ген PNPO

Лечение: Пиридоксальфосфат 30 мг/кг/сут перорально в трёх дозах (отсутствуют до-

ступные фармацевтические препараты в Европе или в США)

Гипофосфатазия

Признаки: Пониженная скелетная/зубная минерализация:

Пренатальный период: полная скелетная гипоминерализация, деформац-

ии конечностей, приступы, гипотония, летальный исход в перинатальный

период

Инфантильный период: задержка в физическом развитии, рахит, приступы

Детский/взрослый период: остеомаляция

Фермент: Ткане-неспецифическая щелочная фосфатаза (TNSALP) (ген ALPL); ауто-

сомно-рецессивное наследование; несколько доминантных мутаций (позд-

ний дебют)

Диагн.: ↓ Щелочная фосфатаза (в сыворотке), ↑ фосфоэтаноламин, пиридоксальфо-

сфат (в сыворотке, моче); рентгенография: генерализованная пониженная

минерализация, рахитические изменения

Лечение: В случае приступов—пиридоксин

Недостаточность антиквитина: Пиридоксин-(витамин В₆-) чувствительные приступы

Для пиридоксиновой нагрузки нет универсальной процедуры: большие дозы могут потре-боваться по меньшей мере первоначально для контроля над приступами. Рекомендация: начать с разовой дозы 100 мг внутривенно; если пациент нечувствителен, давать дополни-тельно дозы по 100 мг через каждые 10 минут, доведя их до 500 мг суммарной дозы. Если существуют сомнения относительно хотя бы частичной реакции пациента, следует продо-лжить введение 30 мг/кг/сут пиридоксина в течение 7 дней, перед тем как будут сделаны окончательные выводы.

Признаки: Эпилептическая энцефалопатия, начинающаяся в 1-2(-28) день жизни; при-

ступы реагируют только на введение пиридоксина или пиридоксальфосфа-

та

Другие признаки: нервное возбуждение, гипотермия, неонатальная дистон-

ия, предвестник беспокойства, раздражимость и предшествующая приступ-

ам рвота; атипическое проявление: дебют в неонатальный период, но врем-

енная реакция на обычные антиэпилептические лекарственные средства;

замедленная реакция на лечение; поздний дебют, например после 28 дней

Фермент: При метаболизме лизина--антиквитин (ген ALDH7A1) = дегидрогеназа по-

луальдегида аминоадипиновой кислоты (смотри стр. 72); недостаточность

вызывает накопление ∆¹-пиперидеин-6-карбоксильной кислоты (Р6С), кот-

орая инактивирует пиридоксальфосфат (PLP)

Диагн.: Длительное прекращение приступов после введения пиридоксина; ↑ полу-

льдегид аминоадипиновой кислоты, ↑ пипеколиновая кислота (в моче,

плазме, ЦСЖ) (незамедлительно заморозить пробы!)

Лечение: Пиридоксин 5-10-15 мг/кг/сут перорально; фолиновая кислота 3 мг/кг/сут

внутривенно в трёх дозах, в случаях с неудовлетворительной реакцией на

лечение, можно принимать во внимание длительную пероральную лекарс-

твенную терапию

Прочие причины недостаточности пиридоксальфосфата (PLP)

• Гиперпролинемия II типа (смотри стр. 75): накопление пирролин-5-карбоксилата (Р5С)

инактивирует пиридоксальфосфат (PLP); лечение: пиридоксин 10 мг/кг/сут

• Недостаточность питания (редко), пониженное поглощение (целиакия), лечение изоно-

вой кислотой, приём внутрь фруктов гинкго: слабость, раздражимость, нервное расстр-

ойство, бессонница, затруднения с ходьбой

Прочие нарушения метаболизма витаминов

Нарушения метаболизма тиамина (витамина В₁)

Тиамин необходим для синтеза ацетилхолинов и является кофактором для транскетоли-зации или декарбоксилирования оксокислот (например пируваидегидрогеназы и комплекса оксоглутаратдегидрогеназы, стр. 97 и 98; BCKDH, стр. 66; транскетолазы в пентозо-фосфатном пути, стр. 86). Недостаточность тиамина является частым явлением у детей с метаболическими нарушениями или другой критической болезнью и является эндемическим заболеванием (бери-бери) в развивающихся странах.

Диагн.: ↑ Лактат (в крови, ЦСЖ), ↑ глиоксалат (в крови, моче); ↓ активность кетол-

азы (в эритроцитах); клиническая реакция на лечение тиамином

• Тиамин-чувствительная В₁₂-дефицитная анемия: анемия, сахарный диабет, тугоухость,

дебют главным образом в грудном/детском возрасте; тиаминовый транспортёр THTR1,

ген SLC19A2; лечение: тиамин 25-75 мг/сут

• Биотин-чувствительная болезнь базальных ядер (головного мозга): подострая энцефало-

патия, иногда вызываемая лихорадочным заболеванием; эпилепсия, дистония; МРТ: по-

ражения базальных ядер, тиаминовый транспортёр THTR2, ген SLC19A2; лечение: боль-

шая доза биотина и тиамина

• Микроцефалия меннонитского типа: тяжёлая врождённая микроцефалия, 2-кетоглутар-

овая ацидурия, летальная в грудном возрасте; ослабленный вариант: дебют в детском

возрасте, медленно прогрессирующая периферическая невропатия, эпизодическая энце-

фалопатия, стриарный некроз; переносчик тиаминпирофосфата в митохондриях, ген

SLC25A19

Наследственная изолированная недостаточность витамина Е

Признаки: Прогрессирующие неврологические симптомы: слабость, атаксия, гипоре-

флексия, косоглазие, скотома, аритмии сердца, сахарный диабет

Биох.: Белок переноса α-токоферола (ген ТТРА)

Диагн.: ↓ Витамин Е (в плазме)

ДД: Недостаточность витамина, вызванная питанием; недостаточность подже-

лудочной железы, абеталипопротеинемия

Лечение: Большая доза витамина Е (проконтролировать уровни плазмы)

Разнообразные нарушения метаболизма витаминов

• Недостаточность кофактора молибдена: смотри раздел «Недостаточность сульфит-

оксидазы» (стр. 71)

• Нейродегенерация при накоплении железа в головном мозгу: прогрессирующая дистония

с дебютом в грудном возрасте, дизартрия, мышечная спастичность, пигментная ретино-

патия; ослабленные взрослые формы болезни. Недостаточная пантотенаткиназа, необхо-

димая для биосинтеза Ко-А («нейродегенерация, ассоциированная с пантотенаткиназ-

ой», PKAN); ген PANK2.

• Недостаточность эпоксидредуктазы витамина К: склонность к кровотечениям, вызва-

нная недостаточностью всех витамин К-зависимых факторов свёртывающей системы

крови; ген VKORC1 (варианты вызывают аномальную чувствительность/резистентность

к варфарину)

• Недостаточность ретинол-связывающего белка: гемералопия; ген RBP4

Метаболизм микроэлементов и металлов

Нарушения метаболизма меди

Болезнь Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия)

Признаки: Хроническая болезнь печени, желтуха, цирроз; кольцо Кайзера-Фляйшера;

дизартрия, плохая координация → бульбарный паралич; проблемы с почка-

ми, гемолиз

Маниф.: В возрасте 6-18 лет (болезнь печени), 20-40 лет (неврологические симпто-

мы)

Фермент: (Печёночная) АТФаза Cu-связывающего типа; ген АТР7В

Биох.: ↓ Выделение меди с жёлчью, ↓ включение меди в церулоплазмин; накопле-

ние меди в печени, базальных ядрах, почках

Диагн.: Сыворотка (n-)↓ церулоплазмин, n-↓ медь; ↑ медь (в моче); биопсия печени

(↑ медь); изотопные исследования (↓ включение меди в церулоплазмин)

ДД: У двух детей с гипермарганцемией отмечена идентичная клиническая кар-

тина и аналогичные терапевтические возможности выбора (ген неизвест-

ен).

Лечение: Избегать потребления меди в пище и питьевой воде (рыба, печень); цинка,

триентена; D-пеницилламина (могут вызывать повышенную чувствитель-

ность, подавление деятельности костного мозга, болезни аутоиммунной и

соединительной тканей); при тяжёлом поражении печени принять во вни-

мание трансплантацию печени

Монитор.: Свободная медь = общая медь -- [церулоплазмин х 3,15]; медь в моче

Болезнь Менкеса

Признаки: Классическая форма: неонатальная гипотермия, тяжёлая форма желту-

хи → прогрессирующее неврологическое ухудшение, эпилепсия, необыч-

ное лицо, «курчавые» волосы, нарушения соединительной/костной

тканей → летальный исход (80-95%)

Ослабленная форма: нарушения кожи и волос, атаксия, дизартрия

Варианты: • Синдром затылочного рога: вялость кожи и мягких тканей, экзостоз

(затылочный рог), диарея, ортостатическая гипотензия; дебют в юноше-

ском-взрослом возрасте

• Дистальная двигательная невропатия, связанная с ATP7A: минимальн-

ые или отсутствующие чувствительные симптомы; дебют во взрослом

возрасте, прогрессирующая

Фермент: (Непечёночная) АТФаза меди, ген АТР7А, Х-хромосомная! Женщины

обычно бессимптомны (50% pili torti)

Биох.: Недостаточное поглощение меди кишечником→системная недостаточ-

ность меди, пониженный синтез (~13) медьсодержащих ферментов

Диагн.: Сыворотка: ↓ медь, церулоплазмин (нормальный уровень при взрослой

невропатии)

Лечение: Ранние подкожные инъекции меди-гистидина (50-150 мг/кг/сут)

Нарушения метаболизма железа

Человеческий организм не располагает механизмом по удалению железа и поэтому нужд-ается в тщательном контроле за его поглощением. Наследственный гемохроматоз (НН) характеризуется накоплением излишков железа в паренхиматозных органах, что приводит к серьёзным заболеваниям, включая цирроз, гепатомы, диабет, кардиомиопатию, артрит и гипогонадотропический гипогонадизм. В гомеостазе железа принимают участие белки, включая (среди прочих) следующие:

• Ферропортин (ген SLC40A1): транспортирует железо из слизистой оболочки кишечника

и макрофагов

• Гепцидин (ген НАМР): основной регулятор гомеостаза железа; выделяется печенью, связ-

ывает и удаляет ферропортин и тем самым снижает поглощение железа клетками кише-

чника

• Трансферрин: основной белок, транспортирующий железо в крови

• Феррин: основной белок накопления железа в печени

• HFE (ген HFE): регулятор клеточного поглощения железа через рецепторы трансферри-

на

• Трансферриновый рецептор 2 (ген TFR2): опосредует гепатическое поглощение транс-

феррин-связанного железа, участвующего в (метаболическом) пути передачи сигнала,

вызывающего транскрипцию гепцидина

• Гемоювелин (HJV, ген HFE2): корецептор на пути передачи сигнала, который вызы-

вает транскрипцию гепцидина

Наследственный гемохроматоз 1 типа

Признаки: Гепатоспленомегалия, цирроз печени, печёночно-клеточный рак; артро-

патия, кардиомиопатия, нарушение гипофизарной функции (гипогонад-

изм), сахарный диабет, гиперпигментация.

Наиболее распространённым является тип HH (90%)

Маниф.: В возрасте 40-50 лет, у мужчин чаще, чем у женщин

Белок: HFE = регулятор клеточного поглощения железа через трансферринов-

ый рецептор 1; ген HFE

Диагн.: Сыворотка: ↑-↑↑ ферритин, насыщение трансферрина, железо, трансам-

иназы

Генетика: Распространённые варианты HFE С282Y (845 G>A, частота аллелей у

кавказцев 4%), Н63 D (187C >G, частота аллелей до 25%), > 20 редких

мутаций

Пациенты: 80% гомозиготные С282Y, сложные гетерозиготы (С282Y) +

(Н63D)

Гомозиготы С282Y: симптомы только у 15-20% мужчин, 5% женщин

(биохимическое доказательство избыточной нагрузки железом у 50%)

Лечение: Симптомы в случае избыточной нагрузки железом: регулярная веното-

мия

ДД: Наследственный гемохроматоз (НН) 3 типа: как и 1 тип, несколько

более ранний дебют/более ияжёлая форма, мутации TFR2

Приобретённый гемосидероз: например при гемолитических анемиях,

требующих частых переливаний крови, при пищевой невоздержанности

у чувствительных особ (сидероз Банту)

Ювенильный (юношеский) гемохроматоз (НН 2 типа)

Признаки: Тяжёлая форма избыточной нагрузки железом в возрасте с 10 до 30 лет;

гипогонадотропический гипогонадизм, прогрессирующая кардиомиопа-

тия, артропатия, фиброз/цирроз печени, может преобладать кардиоми-

опатия; первые 10 лет могут наблюдаться боли в желудке

Генетика: 90 % пациентов с геном HFE2 (распространённая мутация G320V), 10%

пациентов с геном НАМР (гипцидин)

Диагн.: Сыворотка: ↑↑ ферритин, насыщение трансферрина

Лечение: Регулярная венотомия; деферроксамин -- при тяжёлой форме анемии

или при сердечной недостаточности

Наследственный гемохроматоз 4 типа

Признаки: Классический: накопление железа в макрофагах печени и селезёнки; фи-

броз печени, лёгкая микроцитарная анемия

Генетика: Доминантное наследование: мутации SLC11A3 (потеря /усиление функ-

ции)

Диагн.: Сыворотка: ↑↑ ферритин, нормальное насыщение трансферрина (↑ при

неклассическом варианте)

Лечение: Регулярная венотомия; деферроксамин -- при тяжёлой форме анемии

или при сердечной недостаточности

Неонатальный гемохроматоз (врождённый аллоиммунный гепатит)

Признаки: Гепатопатия с пренатальным дебютом (ограничение внутриутробного

развития, маловодие, неонатальная печёночная недостаточность; нако-

пление железа в различных органах, за исключением системы макрофа-

гов; обычно быстрая летальность; полное выздоровление в случае выж-

ивания

Диагн.: Печёночная недостаточность, сравнительно низкие уровни трансаминаз,

↑ α-фетопротеин, ↑ феррин, ↓ трансферрин

Патоген.: Негенетическая: врождённый аллоиммунный гепатит (материнские

IgG антитела)

Лечение: Недоказанный «антиоксидантный коктейль» + деферроксамин; транс-

плантация печени

Совет: Рецидив 60-80% последующих беременностей можно предотвратить

путём внутривенного введения иммуноглобулинов

ДД: Прочие причины тяжёлой формы неонатальной болезни печени, напри-

мер истощение мтДНК (стр. 106)

Ацерулоплазминемия

Признаки: Сахарный диабет, дегенерация сетчатки, экстрапирамидные симптомы,

деменция

Биох.: Недостаточный уровень церулоплазмина (ферроксидаза Fe²⁺→ Fe³⁺),

ген СР

Диагн.: Сыворотка: ↓↓ церулоплазмин, ↓ медь, ↓железо

Лечение: Венотомия, внутривенный церулоплазмин, деферроксамин

Нарушения при метаболизме прочих микроэлементов и металлов

Нарушения метаболизма магния

• Гипомагниемия: сердечные и неврологические симптомы; гипокальциемия, гипокалие-

мия; главным образом вторичные (например желудочно-кишечные и ренальные потери),

редко врождённые нарушения реабсорбции почечных канальцев магния (классический

синдром Барттера [мутации CLCNKB, наблюдаемые в грудном возрасте], синдром Гите

льмана [мутации NССТ, наблюдаемые в детском или подростковом возрасте])

• Гипермагниемия: менее частая, чем гипомагниемия, является результатом недостаточн-

ости экскреции или повышенного поглощения, может приводить к гипотензии, к другим

сердечно-сосудистым эффектам и нейромышечным манифестациям

Энтеропатический акродерматит

Признаки: Типичные сыпи на коже, поражения слизистой оболочки, общая алопе-

ция, разражимость, задержка в физическом развитии, диарея, симптомы

развития только после отлучения ребёнка от груди

Биох.: ↓ Поглощение цинка кишечником (дефект поглощения); ген ZIP4

Диагн.: ↓ Цинк, (может быть в норме); ↓ щелочная фосфатаза

Лечение: Соли цинка

Прочие микролэлементы

• Селен является компонентом нескольких глутатионпероксидаз (смотри стр. 77) и 5’-йо-

дотирониндейодиназы 1 типа (превращает Т₄ в Т₃). Клиническая релевантность состоя-

ний недостаточности является неопределённой; может быть причиной (кардио)миопа-

тий.

• Марганец является кофактором пролидазы (смотри стр. 79); состояние недостаточнос-

ти неизвестно

Прочие метаболические пути

Недостаточность LTC₄ синтазы

Лейкотриены составляют группу биологически высокоактивных липидных медиаторов, которые синтезируются преимущественно из арахидоновой кислоты при помощи 5-липо-ксигеназного пути. Они включают в себя цистеиниллейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) и LTB₄. На синтез лейкотриенов могут влиять нарушения гамма-глютамилового цикла (смо-три стр.77). Анализ лейкотриенов в ЦСЖ или в других биологическмх жидкостях не явл-яется повсеместно доступным.

Признаки: Прогрессирующая задержка психомоторного развития, гипотония, отсутс-

твие визуального контакта, задержка в физическом развитии, микроцефал-

ия

Диагн.: ↓ LTC₄ (в ЦСЖ), нормальный глютатионовый статус, ↓ LTC₄-синтез в клет-

ках с ядром

Синдром Шегрена-Ларссона

Признаки: Спастическая диплегия/тетраплегия, задержка умственного развития, эпил-

епсия, светобоязнь, низкорослость; ихтиозоформные кератозы (крупные

складки кожи на ладони) начиная с момента рождения и в дальнейшем

Фермент: Высший алифатический спирт: NAD⁺ оксидоредуктаза; ген ALDH3A2

Диагн.: Активность ферментов (в фибробластах, лейкоцитах), ↑ лейкотриен B₄ в

моче

Триметиламинурия (ТМА-урия, синдром рыбьего запаха)

Признаки: Неприятный рыбьеподобный запах тела, обусловленный присутствием ле-

тучего свободного триметиламина (может возрастать при соблюдении дие-

ты с повышенным содержанием холина, при лечении карнитином и т. п.);

возможно, недостаточное расщепление биогенных аминов и некоторых ле-

карственных средств; адрэнергетические реакции

Фермент: Флавин-содержащая изоформа 3 монооксигеназы

Генетика: Ген FMO3, распространённый вариант аллеля [Е158К, Е308G ] c понижен-

ной ферментной активностью (частота аллеля 20%) вызывает лёгкую

ТМА-урию

Диагн.: ↑ Свободный триметиламин (ТМА) (в моче), ↓ отношение окисляемый:

свободный ТМА (норма > 90%)

Диметилглицинурия

Признаки: Один пациент со зловонным зпахом тела, как при триметиламинурии, мы-

шечное утомление

Фермент: Диметилглициндегидрогеназа, ген DMGDH

Диагн.: ↑ Креатинкиназа; ЯМР-спектроскопия (в моче): ↑ диметилглицин

Приложение

Полезные интернетные источники

Общества

• Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (www.ssiem.org)

• Society for Inherited Metabolic Disorders (www.simd.org)

• British Inherited Metabolic Disease Group (www.bimgd.org.uk) (процедуры неотложной

помощи!)

Базы данных отдельных дефектов метаболизма и диагностических лабораторий

OMIM (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)

Это диалоговая версия «Менделевского наследования у человека» (MIM), старейшего и наиболее широко используемого сравнивания генетических нарушений.

Orphanet (www.orphan.net)

Orphanet представляет собой французско-европейскую базу данных; содержит информац-ию о большом числе генетических и негенетических болезней, охватывает все аспекты редких нарушений на различных иностранных языках, а также содержит информацию о диагностических центрах. Содержит каталог ДНК-лабораторий, которые выполняют мол-екулярные анализы главным образом в Европе.

Rare Genetic Diseases in Children (http://mcrcr2.med.nyu.edu/murphp01)

Этот веб-сайт содержит собрание разных источников информации о редких генетических бо-лезнях у детей.

Диагностические лаборатории

EDDNAL (http:// www.eddnal.com)

Этот веб-сайт содержит каталог европейских ДНК-лабораторий, выполняющих молекуля-рные анализы при генетических болезнях. Содержится за счёт фонда Европейской коми-ссии.

GeneTests (www.genetests.org)

GeneReviews (www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review?)

GeneTests –это преимущественно североамериканский каталог клиник и лабораторий , ко-торые выполняют обслуживание и молекулярные анализы при генетических наруш-ениях. Он связан с GeneReviews, непрерывно расширяющимся собранием превосходных обзорных статей, описывающих клинические признаки, диагностику, дифференциальную диагностику, лечение, генетическое консультирование и молекулярную генетику большо-го числа наследственных нарушений.

Информация о генах и базах данных мутаций

National Center for Biotechnology Information (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Является одним из основных источников молекулярной информации в интернете.

Ensembl (www.ensembl.org)

Это очень полезная геномная база данных, поддерживаемая EMDL и Институтом Сендж-ера.

Human Genome Variation Society (www.hgvs.org)

Human Gene Mutation Database, HGMD (www.hgmd.cf.ac.uk)

Эти веб-сайты обеспечивают связь с разными локально-специфическими базами данных, предоставляющими данные о мутациях и другую информацию об отдельных генах и нару-шениях.

Свободные жирные кислоты и 3-гидроксибутират при голодании

Возраст-зависимые показатели в норме

Представлены средние показатели и процентили между 10-ым и 90-ым для свободных жирных кислот (в плазме) и 3-гидроксибутирата (в депротеинизированной крови) у детей после 15, 20 и 24 часов голодания. Данные взяты из журнала Eur J Pediatr 150 (1990 г.), стр. 80-85, с разрешения издательства Springer Verlag.

Корреляция между свободными жирными кислотами и 3-гидроксибутиратом

Показана корреляция между концентрациями свободных жирных кислот (в плазме) и кон-центрациями 3-гидроксибутирата (в депротеинизированной крови) у детей после 24 часов

воздержания от приема пищи. Из журнала Arch Dis Child 75 (1996) p. 115-9 с изменения-ми, c разрешения издательства BMJ Publishing Group.

Индекс

А Аргининемия Биотинидаза

Абеталипопротеинемия Аргинин:глицин - скрининг новорожд.

Аденинфосфорибозил- амидинотрансфераза Биотина метаболизм

трансфераза Аргининосукцинат Биотин-чувствит.

Аденозилгомоцистеин- -лиаза базаль. ядер болезнь

гидролаза -синтаза Болезнь кленового

Аденозилкобаламин Аргининоянтарная сиропа

Аденозиндеаминаза ацидурия Бранда реакция

Аденилосукциназа Арилсульфатаза Байлера болезнь

Адренолейкодистрофия -А В

- неонатальная -В Вещества восстанавл.

- Х-сцеплённая -Е Вильсона болезнь

AICAR-урия Аспартоацилаза Витамин

Акантоцитоз Аспартилглюкозаминурия - В₁ (тиамин)

Акаталаземия АТФаза - В₆ (пиридоксин)

Акродерматит энтеропат. АТФ-синтаза - В₁₂ (кобаламин)

Аланин Ацетилгалактозамин-4- - Е (токоферол)

Альдолаза сульфатаза - К

-А Ацетилглактозаминидаза VLCAD

-В Ацетилглюкозамин-1- VLCFA

Алкаптонурия фосфотрансфераза VLDL

Аллопуринольный тест Ацерулоплазминемия Водянка

Альперса синдром Ацетоацетил-КоА-лиаза Вольфрама синдром

ALTE Ацидлипаза Вольман

Аминокислоты Ацидмальтаза Г

-анализ Ацидоз ГАБА

-метаболизм Ацилкарнитины - анализ

-нарушения транспорта -скрининг новорожд. - метаболизм

Аминоадипиновая Ацил-КоА-дегидрогеназа - трансаминаза

ацидурия - длинноцепная гидрокси- Галактоцеребро-

Аммиак - среднецепная зидаза

Амило-1,4→1,6-транс- - короткоцепная Галактокиназа

глюкозилаза - короткоцепная гидрокси- Галактоземия

Амило-1,6-глюкози- - сверхдлинная цепь Галактоза

даза Б - анализ

Андерсена болезнь Белка гликозилирован. - метаболизм

Андерсона болезнь Болезнь клеточ. включ. - скрининг новорож.

Ангиокератома Барта синдром Галактозо-1- фосфат

Антитрипсина недоста- Баттена болезнь уридилтрансфераза

точность Беквита-Видеманна Галактосиалидоз

Антиквитина недоста- синдром Галактозидаза

точность Бензоат, Na- - альфа- (А)

Аполипопротеин (Апо) Бета-окисление - альфа- (В)

-А-I - митохондриальное - бета

-В - пероксисомное Галактозилцерами-

-С-II ВН₄ см. Тетрагидробио- даза

-E варианты птерин Галактозилтранс-

Арабинозурия Биогенные амины фераза

Аргиназа - анализ GALT

Гаммаглютамил Гиперметионинемия - анализ

Ганглиозиды - цикл - метаболизм

Ганглиозидоз - цистеинсинтаза - лёгкое повышение

H⁺-АТФаза - транспептидаза Гомоцистинурия

HHH синдром Гипероксалурия I типа Гомогентизатдио-

Гексозаминидаза Гиперпролинемия ксигеназы

Гемохроматоз Гипертриглицеридемия Гоше болезнь

Гепарансульфат Гиперурикемическая GDP-фукозы транс-

Гепатомегалия нефропатия портёр

- + гипогликемия Гипервалинемия HSD10

- + спленомегалия Гипоальфалипопро- GRACILE синдром

Герса болезнь теинемия Гринберга дисплазия

Гиалуронидаза Гипобеталипопро- GTP-циклогидролаза

Гидроксиглутаровая теинемия Гуанодиноацетат

ацидурия Гипоглицинемия метилтрансфераза

- D-форма Гипофосфатазия Гунтера болезнь

- L-форма Гипопролинемия Гурлер болезнь

Гиперлизинемия Гомоцистеин Гюнтера болезнь

Гидроксибутират Гипотония, мышечная Д - анализ Гипоксантин:гуанин Данона болезнь

- голодание фосфорибозилтранс- DCMA

Гидроксимасляная фераза Дегидрохолестерин

ацидурия Гирке болезнь Дегидрогеназы недостат.

Гидроксиглутарат Гистидаза Дератансульфат

Гидроксиизомасляная Гистидинемия Десмостеролоз

ацидурия Гистидин Десмостеролредуктаза

Гидроксиизобути- Глюкагоновый тест D-глицериновая ацид-

рил-КоА -гидролаза Глюкоза урия

Гидроксикинуренин- - концентрация в крови D-2-гидроксиглутарат

урия - (сахарная) нагрузка DH

Гидроксилизинурия - метаболизм Дигидрофолатредукт-

Гидроксипролинемия - требования аза

Гидроксипролин - транспорт Дигидролипоамид

Гидроксистерол, 3β см. - транспортёр 1 -ацетилтрансфераза

Стерол - транспортёр 2 -дегидрогеназа

Гипераммониемия Глюкозо-галактозная Дигидроптеридин-

-неотложное лечение малбсорбция редуктаза

-длительное лечение Глюкозо-6-фосфатаза Дигидропиримидин-

-уход Глюкозидаза аза

Гипрехолестеринемия Глюкозидаза I Дигидропиримидин

- недостаточность Глюкозурия DH

апоВ-100 Глюкоцереброзидаза Диметилглицинурия

- семейная Глюкокиназа Дипептидаза

- полигенная Глюконеогенеза нару- (цистеинилглицин)

- вторичная шения Долихол

Гиперэкплексия HMG-KoA- - киназа

Гиперглицинемия - лиаза - -Р маннозосинтаза

Гипер-IgD синдром - синтаза - -Р маннозосинтаза I

Гиперинсулинизм Гокинзинурия Допамин

Гиперлейцин- Голокарбоксилаз- -недостаточность

изолейцинемия синтетаза -β-гидроксилаза

Гиперлипидемии Гомокарнозиноз Допа-чувств. дистония

Дисбеталипопро- -метаболизм -накопление липидов

теинемия -индикаторная полоска -транспорт

Дизморфия Кетоз Лизосомные исследования

Kir6.2 М

Е Кирнса-Сейра синдром Мочевая кислота

Е3-связывающий Кьера атрофия зрит. нерва Микроэлементы

белок Краббе болезнь Магний

ETF(-QO) Кребса цикл (орнитин.) Малоновая ацидурия

Кислот.-основ. состояние Марганец

Ж Кленов. сиропа болезнь Маннозидоз

Железо Кожи биопсия - альфа

Желтуха Л - бета

- инфантильная Лактат Маннозилтрансфераза

- неонатальная -дегидрогеназа Марото-Лами болезнь

Жёлчные кислоты Ламина В рецептор MCAD

-дефект амидиров- L-аминокислотная Мак-Ардла болезнь

ния декарбоксилаза Мак-Леода синдром

- анализ Ланостеролоз MELAS синдром

-биосинтез Латостролоз Менке болезнь

- пероксисомные LCAD MERRF синдром

нарушения LCHAD Метаболический

З Липопротеин высокой - криз, стимуляторы

Запаха рыбы синдром плотности - анализ профиля Задержка умственн- Липопротеин низкой Метаболизм аминокис-

ого развития плотности лот с разв. цепью

Зандгоффа болезнь Липопротеин промеж. Метахроматическая

Запах плотности лейкодистрофия

И Лецитин:холестерин Металлы

Идуронат -2-сульфа- ацилтрансфераза Метакриловая кислота

таза - недостаточность Метионинсинтаза

Идуронидаза Лея синдром Метил-ацил-КоА-

Имерслунда-Гресбека Леша-Ниэна синдром рацемаза

синдром Лейкоциты (энзим. иссл.) Метилмасляная ацид-

Иминоглицинурия Лейкотриены урия

Инсулин LHON Метилбутирил-КоА

Интернет-источники Липидов, нарушения DH

Изомасляная накопления (Ниманн-Пик, Метилкобаламин

ацидурия Вольман) Метилкротонил-КоА

Изобутирил-КоА DH Липогрануломатоз карбоксилаза

Изовалериановая Липопротеин Метилкротонил

ацидурия - (а) глицинурия

Изовалерил- КоА DH - липаза Метилен-FH₄-редук-

К - метаболизм таза

Ксантиноксидаза LTC4 синтаза Метилгютаконил-

К _АТФ канал L-ксюлюлозредуктаза КоА-гидратаза

Кератансульфат Лизин Метильной группы

Кето- см. Оксо- Лизинуринового белка перенос

Кетоны непереносимость Метил-гидроксибути-

-анализ 3-ОН-бутират Лизосомные нарушения рил КоА DH

-3-ОН-бутират (голодание) - дифференциальная Метилмалоновая ацид-

-кетолиз диагностика урия

-кетогенез - экскреция Метилмалонил-КоА

- эпимераза Непереносимость PCFT недостаточн-

- мутаза физич. нагрузки ость

Мевалонаткиназа Незидиобластоз Пельже-Уэта аномалия

Мевалоновая ацидурия Нейраминовая кислота Пентозы метаболизм

Микроцефалия, менно- Нейраминидаза Пентозурия

нитского типа Нейрональный цероидо- Прогрессирующая нар-

MIDD липофусциноз наруж. офтальмоплегия

Митохондриальное Нейротрансмиттеров Пептидаза В

-нарушение - анализы Пептидов метаболизм

-ДНК истощения - нарушения Пероксисомные наруш.

синдромы Ниманна-Пика болезнь PKAN

-транспортёры - тип А, В Плазмалогены

MLASA синдром - тип С Полиоля метаболизм

MNGIE Нитропруссидом проба Помпе болезнь

Многоводие Новорождённых Порфирии

Мора-Транебьерга скрининг - острая перемеж.

синдром Норпинефриновая - врожд. эритропоэт.

Молекулярно-генети- недостаточность - поздняя кожная

ческие исследования Нуклеозидфосфорилаза - смешанная

Молибдена кофактор Нуклеотидазы повыш- Порфирина анализ

Моноаминооксидаза енная активность Посмертные исслед.

Моркио болезнь Пристановая кислота

мтДНК истощение О Профиля метабол.

MTHFR недостаточность Олигосахариды анализ

Микросомного переноса Олигосахаридозы Прогрессирующий

белок Органические ацидурии семейн. внутрипеч.

Муколипидин аминокисл. с раз. цепью холестаз (PFIC)

Муколипидозы Органические ацидурии Пролидаза

Мукополисахариды Орнитин Пролин

Мукополисахаридозы -аминотрансфераза Пропионовая ацид-

Множественная -транскарбамилаза урия

- недостаточность Оротовая Пропионил-КоА-кар-

карбоксилазы -кислота, анализ боксилаза

- недостаточность ацил- -ацидурия Протопорфирия

КоА-дегидрогеназы Оксоациддегидрогеназа Псевдодистрофия

- недостаточность сульфа- Оксоглутарат DH Гурлер

тазы Оксопролиназа Птеринкарбиноламин-

Мышечная Оксопролинурия дегидратаза

- АМФ деаминаза Оксостерол-5β-редуктаза Птерины

- биопсия Оксотиолаза - анализ

- гликогеноз Оксистерол-7α-гидрокси- Пурины

- фосфофруктокиназа лаза - анализ

- фосфорилаза Основные лаборатор- - нарушения

Мутационные анализы ные тесты - метаболизм

Миоаденилатдеаминаза Орнитиновый цикл Пикнодизостоз

Н П Пиридоксальфосфата

Нагрузка белковая Пятно вишнёво-красн. - недостаточность

N-ацетилглюкозаминил Пальмитойлпротеинтио- - -чувствительные

трансфераза эстераза приступы

N-ацетилглютаматсинтаза Пантотенаткиназа Пиридоксамин-5’-

NARP синдром Папийона-Лефевра синд. фосфат оксидаза

Натовича болезнь Пирролин-5-карбоксилат Пиридоксина

-метаболизм Сантавуори-Халтиа SUR1

- - -чувствительные болезнь Спинносух.. ксантоматоз

приступы Сапозин T

Пиримидин -5’-нуклео- Саркозинемия Тандемная масс-спек-

тидаза SCAD троскопия

Пиримидины SCHAD Танжье болезнь

- анализ SCOT Таруи болезнь

- нарушения Сегавы болезнь Тея-Сакса болезнь

- метаболизм Селен Тетрагидробио-

Пирролинкарбоксилат Сенджерса синдром птерин

Пируват Сепиаптеринредуктаза - недостаточность

- анализ Серотонин - метаболизм

- карбоксилаза - анализ - тест

- дегидрогеназа - недостаточность Тиамин

- метаболизм SGLT Тиаминфосфорилаза

Пирувойлтетрагидро- Сиаловой кислоты Токоферола белок пер-

птеринсинтаза накопления еноса

Периферическая атро- Сиалидоз Трансальдолаза

фия сосудистой оболо- Сиалурия Транскобаламин

чки и сетчатки глаза SIDS Трикарбоновых кислот

Печёночная липаза Ситостеролемия цикл

Печени биопсия Слая болезнь Трёхфункциональный

Печени заболевание Смита-Лемли-Опица белок

- холестаз синдром Триглицериды

- хронический гепатит Сфинголипидозы - пониженные

- цирроз Сфингомиелин - повышенные

- гепатомегалия SSADH недостаточ- - белок переноса

- у грудных детей ность Триметиламинов

- печёночная желтуха Стероид-5α-редуктаза -анализ

- неонатальная Стерол Триметиламинурия

Печени фосфорилаза - анализ Трипептидилпепти-

- киназа - биосинтез даза

Психомотор. развития - -4-деметилаза Триптофан

задержка - 14α- деметилаза - 2,3-диоксигеназа

Простые пробы на мочу - ∆⁵-дезатураза Триптофанемия

Р - 27-гидроксилаза Тирозинемия

Рефсума болезнь - ∆⁸, ∆⁷-изомераза Тирозин

-инфантильная - -С4-метилоксидаза - аминотрансфераза

Респираторная цепь - ∆⁷-редуктаза - гидролаза

- дефекты - ∆¹⁴-редуктаза - метаболизм

Ретинол Сукцинил-КоА:3-оксо-

Рейе-подобный синдром ацид-КоА-трансфераза У

RFT1-белок SUCLA2 UDP-галактозэпиме

Рибозо-5-Р-изомераза SUCLG1 раза

Рыбьих глаз болезнь Сульфатазы недостаточ- Урейдопропионаза

Ребёнок вялый ность множественная Уридинмонофосфат

С Сульфатидаза синтаза

S-аденозилгомоцистеин- Сульфатиды Уроканаза

гидролаза Сульфитоксидазы недоста- Уропорфириноген

Салла болезнь точность

SANDO Сульфитный тест

Санфилиппо болезнь Серы аминокислоты

Ф Цитруллинемия K (дополнительно)

Фактор внутренний - тип I Канавана болезнь

Фабри болезнь - тип II Карбамилфосфат

Фанкони-Бикеля болезнь Цистатионин синтаза

Фарбера болезнь - бета-синтаза Карбогидрата мета-

Феррохелатаза - гамма-лиаза болизм

Фибробласты Цистатионинурия Карбоксилазы недо-

Фолат Цистеинилглициназа недостаточность,

Фолиновой кислоты цикл Цистиноз множественная

Форбса болезнь Цистинурия

Формиминотрансфераза

Фруктокиназа

Фруктоза

- 1,6 –бифосфатаза Кардиомиопатия Ш

- непереносимость Карнитин(а) Шайе болезнь

- метаболизм - ацилкарнитина носитель Шиндлера болезнь

Фруктозурия эссенциальная - анализ Шпильмайера-

Фукозидоз - недостаточность, основн. Фогта болезнь

Фумараза - пальмитойлтрансферазы

Фумаровая ацидурия - транспортёр Я

Фумарилацетоацетаза -недостаточность поглощ- Ямайкская болезнь,

Функциональные тесты ения рвотная

Карнозинемия Янского-Бильшов-

Х Карнозиназа вского болезнь

Хартнапа болезнь Катепсин Янтарный полу-

Хитиотриозидаза Cbl дефекты альдегид DH

Холестаз CDG

Холестерин - анализ

-пониженный - тип I a

-повышенный - типы

- -7α-гидроксилаза Кобаламин

Хондродисплазия Кофактор Q₁₀

точечная COG комплекс

- дифференциальная Конъюнктивальная

диагностика биопсия

- ризомелическая форма Конради-Гюнерманна

- Х-сцеплённая, у женщин болезнь

Хондроитинсульфат Копропорфирия

Хореоакантоцитоз Кори болезнь

Хиломикронемия Костеффа синдром

Хиломикрона ретенция Креатин

Ц - недостаточность

Цельвегера синдром транспортёра

Цинк CSF анализ

Цвет и запах мочи Кубилин

Церамидаза Ксантинурия

Церамидтригексозидаза Ксюлюлозредуктаза

Цереброзиды

Цероидолипофусциноз

Целльвегера синдр.

Цинк

Цирроз

Э

Энцефалопатия, метабол-

ическая/эпилептическая

Энолаза

Энзимологические исслед.

Эпилепсия северного типа

Этилмалоновая

-ацидурия

-энцефалопатия

Специальные неотложные лекарственные средства

Специальные лекарственные средства, которые можно использовать в метаболических центрах

Лекарственное средство	Приготовление	Доза (неотложное введение)
Бетаин безводный	180 г порошка на перораль-ный раствор	250 мг/кг/сут (перорально; в 2 доз-ах)
Карбамилглютамат	200 мг в виде таблеток	100 мг/кг/сут (перорально; в 3 доз-ах)
Диазоксид		15 мг/кг/сут (перорально; в 3 дозах)
L-Изолейцин		5-20 мг/кг/сут (перорально; в 3-5 дозах)
L-Валин		5-20 мг/кг/сут (перорально; в 3-5 дозах)
Метионин		100 мг/кг/сут (перорально; в 2-3 доз-ах)
Нитизинон (NТBC)	2 мг в капсулах	1 мг/кг/сут (перорально; в 3-5 дозах)
Рибофлавин (витам. В2)	например 5 мг/мл или 14,6 мг/мл в виде ампул (актив-ный ингредиент)	150 мг/сут (внутривенно; в 3 дозах) (например 3 ампулы три раза в день)
Соматостатин	например 3 мг порошка	1-5 мкг/кг/ч (внутривенно)
Тиамин-HCl (витамин В1)	например 50 мг/мл в виде ампул	В возрасте 0-3 года: 150 мг/сут; в возрасте >3 лет: 300 мг/сут; внутри-венно, в 3 дозах)
Биотин	например 5 мг в виде таблеток	10-15 мг/сут (перорально в 1 дозе)
Диазоксид	например 25 мг в виде капсул	15 мг/кг/сут (перорально; в 3 дозах)
Фолиевая кислота	например 5 мг/мл в виде ампул	15 мг/кг/сут (внутривенно; в 3 дозах)
Фолиновая кислота (Ca-фолинат)	например 10 мг/мл в виде ампул	3 мг/кг/сут (внутривенно; в 1 дозе)

Лекарственное средство	Приготовление	Доза (неотложное введение)
Глюкагон	например 1 мг/мл в виде ампул	Внутривенно болюс: 30-100 мкг/кг (макс. 1 мг); поддерживающее влив- ание: 5-10 мкг/кг/ч
Гидроксикобаламин (витамин В12)	например 0,5 мг/мл, 5 мг/мл в виде ампул	1(-5) мг/сут (внутримышечно/внут-ривенно; разовая доза
L-Аргинин - HCl	L-Arg гидрохлорид 21%: 1 мл = 1 ммоль L-Aргинин	Краткое вливание: 2 ммоль/кг/90 мин; поддерживающее влив- ание: 2-4 ммоль/кг/сут
L-Карнитин	например 200 мг/мл в виде ампул	Внутривенно болюс: 50мг/кг (орган-ические ацидурии); поддерживаю-щее вливание: 50-200 мг/кг/сут
Na-бензоат	3% раствор = 30 мг/мл 10% раствор =100 мг/мл	Краткое вливание: 250 мг/кг/ в течение 2 ч; поддерживающее влив-ание: 250 мг/кг/сут
Na-фенилбутират	Порошок или таблетки; 1 г = 940 мг активного ингредиен-та	250 мг/кг/сут (перорально; в 3 доз-ах)
Пиридоксальфосфат	Не лицензионное лекарств-енное средство, а только химический препарат	30 мг/кг/сут (перорально; в 3 дозах)
Пиридоксин – HCl (витамин В6)	например 50 мг/мл в виде ампул	100(-500) мг (внутривенно; разовая доза)
Трометамол (ТHАМ буфер)		Эквимолярно при буфере в тех слу-чаях, когда Na+ имеет высокий уров-ень

Для вливания растворить в 30 мл/кг 5% глюкозы. Для проведения вливания дать в виде шунтирования.

При расчётах, при внутривенном введении не забывать включать калории, натрий и жидкости.

L-карнитин, L-аргинин и Na-бензоат можно смешивать в единой канюле для шунтирования.