Цитруллинемия II типа

Признаки: Неонатальный период: (транзиторный) внутрипечёночный холестаз, гепато- мегалия (жировая инфильтрация печени), задержка в физическом развитии, гиперкетотическая гипогликемия

Взрослые: рецидивирующая энцефалопатия, жировая инфильтрация печени, отвращение к богатой на углеводы пище; панкреатит, гепатома

Биохим.: Недостаточность цитрина; аспартат-глутаматовый переносчик

Частота: 1: 17 000 в Японии; редко в Европе

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑ Cit, Thr, Met, Tyr; ген SLC25A13

Лечение: Безгалактозная диета, Na-бензоат, Na-фенилбутират, аргинин; трансплантац-

ия печени

Прочие генетические дефекты детоксикации аммиака

• Недостаточность N-ацетилглутаматсинтазы: редко; обычно тяжёлая форма заболевания (сходная с недостаточностью карбамилфосфатсинтетазы—CPS); эффективное лечение при помощи добавки карбамилглутамата (100-300 мг/кг/сут); ген: NAGS

• Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (смотри стр. 89)

• Лизинуриновая непереносимость белка: нарушенный транспорт двухосновных аминокислот (смотри стр. 76)

• Гипопролинемия (смотри стр. 75; парадоксальная гипераммониемия натощак)

• Недостаточность глутаминсинтетазы (смотри стр. 77; тяжёлая энцефалопатия)

Аминокислоты с разветвлённой цепью метаболизируются преимущественно в мышцах и почках. Вместе с сукцинил-КоА, они являются важными субстратами глюконеогенеза. На-рушения метаболизма аминокислот с разветвлённой цепью включают в себя болезнь «кле-нового сиропа» и классические органические ацидурии, а также различные нарушения ме-таболизма витаминов (кобаламина, биотина). Большинство нарушений диагностируется по повышению уровня специфических метаболитов (например метиллимонная кислота, 3-ОН-изовалериановая кислота, метилмалоновая кислота) путём анализа органических кислот в моче. Аббревиатуры названий ферментов: смотри описание отдельных нарушен- ий. DH—дегидрогеназа.

Органические ацидурии

Органические ацидурии – это нарушения промежуточного метаболизма с характерным на-коплением карбоксильных кислот, выявляемых в моче при проведении анализа методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии. Большинство пациентов проявляет признаки системного заболевания (классические органические ацидурии), однако в настоящее вре-мя известны также ацидурии с изолированными церебральными нарушениями. Чаще все-го органические ацидурии вызываются нарушениями, связанными со сложным метаболи-змом аминокислот с разветвлённой цепью. Накопление метаболитов КоА в митохондриях является важным отличием между многочисленными органическими ацидуриями и амин-оацидопатиями.

Признаки: 1. Неонатальная форма: метаболическая энцефалопатия «интоксикационно- го типа»: сонливость, затруднения при кормлении, обезвоживание, осевая гипотония/гипертония конечностей, миоклонические судороги, нарушение нейровегетативной регуляции → отёк мозга, кома, недостаточность многих органов; необычный запах.

2. Хроническая прерывистая форма (манифестации вплоть до взрослого возра- ста): рецидивирующие эпизоды кетоацидотической комы, сонливость и ата- ксия, очаговые неврологические признаки, ступор → кома, синдром Рейе

3. Хроническая прогрессирующая форма: задержка в физическом развитии, хронические рвоты, анорексия, остеопороз, гипотония, задержка психомот- орного развития, рецидивирующие инфекции (особенно сandida)

Лаб.: Кетоз/кетоацидоз, ↑ лактат, ↑ NH₃, гипогликемия (или гипергликемия), нейтро-

пения, тромбопения, панцитопения, ↓ кальций

Диагн.: Органические кислоты (в моче): специфические метаболиты; статус карнитин-

oв; ацилкарнитины; энзимологические исследования; аминокислоты (в плаз- ме)

Лечение: (смотри стр. 56)

Острое: Прервать катаболическое состояние путём приёма (вливания) больш- их доз глюкозы, противодействовать ацидозу, прекратить приём белка, устра- нить токсины, принять карнитин и т. п.

Продолжительное: диета—ограничение потребления белка; добавка амино- кислот, не связанных с дефектом (тщательно проконтролировать уровень Ile, должен быть > 25 мкмоль/л), минеральные соли, витамины, микроэлементы; карнитин

Осложн.: Демиелинизация, некроз мозга (базальных ядер), нефрит, панкреатит, дермат- озы → эпидермолиз, остеопороз, кардиомиопатия

«Церебральные» органические ацидурии

Некоторые из органических ацидурий клинически выявляются путём (прогрессирующих) церебральных симптомов в отсутствие отчётливых отклонений при проведении основных лабораторных исследований, таких как гипогликемия или метаболический ацидоз/лактат- ацидоз. Постановка диагноза осуществляется на основе анализа органических кислот в моче, однако иногда специфические метаболиты наблюдаются в моче только в небольших количествах и могут остаться незамеченными.

Клинические признаки включают в себя прогрессирующую атаксию, экстрапирамидные признаки, острую (эпилептическую) эцефалопатию, макроцефалию, иногда нехарактерн-ую умственную неполноценность.

Нейрорадиологические данные включают в себя прогрессирующую демиелинизацию (осо-бенно губковидную энцефалопатию), ограниченную атрофию мозга, аномалии базальных ядер мозга, мозжечковую гипоплазию/аплазию, а также симметричные и/или меняющиеся (флуктуирующие) нарушения в таламусе, гипоталамусе, костном мозгу и в стволе мозга (ДД: синдром Лея (Ли).

Глутаровая ацидурия I типа (GA1)

Признаки: Макроцефалия, лобно-височная атрофия; острый энцефалопатический криз (обычно в возрасте 6-18 мес.) с деструкцией неостриатума, с последующи- ми тяжёлыми дистоническо-дискинетическими нарушениями движений; лейкоэнцефалопатия у взрослых

Фермент: Глутарил-КоА-дегидрогеназа при метаболизме Lys/Trp (смотри стр. 72); ген GCDH

Диагн.: Органическая кислота (в моче): ↑ глутаровая кислота, 3-ОН-глутаровая кис- лота ( диагностическая); ↓ карнитин; ацилкарнитины: ↑ глутарилкарнитин; энзимологические исследования (лейкоциты); примечание: метаболические отклонения колеблются, не являются постоянными.

ДД: Митохондриальные нарушения; глутаровая ацидурия II типа = недостаточ- ность многих дегидрогеназ ацил-КоА (стр. 94); глутаровая ацидурия III ти- па = вероятно, доброкачественная болезнь, вызванная мутациями в гене

С7orf10, возможно, кодирующем белок КоА-трансферазы

Лечение: Следует строго придерживаться протокола оказания неотложной помощи в

младенческом и раннем детском возрасте; карнитин 100 мг/кг/сут, диета (с ограничением потребления Lys и Trp, остерегаться недостаточности Trp!)

Пропионовая ацидурия (РА)

Фермент: Пропионил-КоА-карбоксилаза; гены PCCA и PCCB

Биохим.: Биотин-зависимый фермент (но нет описания биотин-чувствительного пациента); пропионил-КоА ингибирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, орнитинового цикла и других метаболических путей

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ 3-ОН-пропионовая и метиллимонная кис- лоты, ↑ кетоны С₅ и С₆ ; ↓ карнитин; ацилкарнитины: ↑ пропионилкарнитин; аминокислоты (в плазме): ↑ Gly, Ala

ДД: Нарушения метаболизма биотинов

Лечение: Диета (↓ Ile, Val, Met, Thr; соответствующие толерантности валина); L-кар- нитин (50-)100 мг/кг/сут; учесть метронидазол (10-20 мг/кг) и/или колистин в течение 10 дней/мес.(↓ пропионовая кислота тонкокишечного происхожд- ения и NH₃)

Осложн.: Задержка умственного развития, экстрапирамидное нарушение движений, остеопороз, панкреатит, кардиомиопатия

Метилмалоновая ацидурия (ММА)

Повышение уровня метилмалоновой кислоты выявляется при большом числе наследств-енных и негенетических нарушений, таких как митохондриальные нарушения или недос-таточность пищевого кобаламина (cbl, витамин B₁₂). Наиболее распространённой моно-генной причиной повышенного выделения метилмалоновой кислоты является недостат-очность метилмалонил-КоА-мутазы (МСМ). Вторичная недостаточность метилмалонил-КоА-мутазы может также вызываться недостаточным биосинтезом её кофактора кобала-мина (смотри стр. 156).

Фермент: Метилмалонил-КоА-мутазы (МСМ); ген MUT

Варианты: Mut: резидуальная функция, отвечаемость cbl; Mut⁰: отсутствие резидуальной функции

Диагн.: Органическая кислота (в моче): ↑ метилмалоновая, 3-ОН-пропионовая и метиллимонная кислоты; ↓ карнитин; ацилкарнитины; аминокислоты (в плаз- ме): ↑ Gly, Ala

ДД: Нарушения метаболизма витамина B₁₂ (кобаламина), недостаточность витам- ина B₁₂

Лечение: Испытание витамина B₁₂ (гидроксокобаламина): острое 2 мг/сут в течение одной недели внутривенно; обследование больного при нахождении его в стабильном метаболическом состоянии: подкожно 1 мг/сут в течение трёх дней; тщательный биохимический мониторинг (уровень ММА в моче долж- ен понизиться > на 50%); в остальном как при пропионовой ацидурии

Осложн.: Задержка умственного развития, экстрапирамидное нарушение движений, остеопороз, прогрессирующая почечная недостаточность (примечание:

креатинин ненадёжен для оценки функции почек [безбелковая диета, пониж- енная мышечная масса]—определить СКФ (скорость клубочковой фильтра- ции)

Слегка повышенный уровень метилмалоновой кислоты в моче (разнообразные нарушения)

• Недостаточность метилмалонил-КоА-эпимеразы (ген МСЕЕ): клинические последст-вия неопределённые

• Сложная недостаточность фермента сукцинат-КоА-лигазы (SUCL): ММА, вероятно,

представляет собой скорее маркёр болезни, а не является ответственной за фенотип.

-- мутации SUCLA2: энцефаломиопатия и истощение мтДНК

-- SUCLG1: летальный инфантильный лактат-ацидоз с дебютом в неонатальном возрасте

с истощением мтДНК

Изовалериановая ацидурия (IVA)

Фермент: Изовалерил-КоА-дегидрогеназа; ген IVD

Биохим.: FAD-независимый фермент (→флавопротеин, транспортирующий электроны; смотри стр. 99)

Диагн.: Органическая кислота (в моче): ↑↑ изовалерилглицин, 3-ОН-изовалериановая

кислота; ↓ карнитин; ацилкарнитины: ↑ изовалерилкарнитин

Лечение: L-карнитин (50-)100 мг/кг/сут ± глицин 150-250 мг/кг/сут; диета (с ограниче- нием потребления Leu или с низким содержанием белка)

Прогн.: Благоприятный, если диагноз поставлен своевременно и строго поддержива- ется лечение

3-Метилглутаконовые ацидурии (MGAs)

Гетерогенная группа нарушений, характеризующаяся выделением 3-метилглутаконовой кислоты. 1 тип этой ацидурии представляет собой врождённое нарушение катаболизма лейцинов; все другие типы поражают митохондриальную функцию посредством различ-ных патомеханизмов. Лечение в основном симптоматическое.

IV тип: Неклассифицированный (наибольшая группа): переменные клинические симпто- мы, задержка умственного развития, неврологические отклонения

I тип: Недостаточность 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы: медленнопрогрессир- ующая лейкоэнцефалопатия, представленная во взрослом возрасте, случайное обнаружение в детском возрасте (ген AUH)

II тип: Синдром Барта: Х-сцеплённая (кардио)миопатия, задержка роста, нейтропения; Синдром Костеффа: атрофия зрительного нерва, экстрапирамидные симптомы, мышечная спастичность; недостаточность белка мембраны митохондриев (ген

ОРА3)

V тип: Синдром DCMA: дилатированная кардиомиопатия с дефектами проводимости сердца и непрогрессирующая мозжечковая атаксия (ген DNAJC19)

Другие Гипертрофированная кардиомиопатия, лактат-ацидоз: мутации ТМЕМ70

наруш.: Энцефаломиопатия, нейродегенеративные симптомы: мутации SUCLA2

Гепатоцеребральный фенотип: мутации POLG1 (истощение мтДНК; стр. 106)

Миопатия, болезнь центральной части: мутации RYR1

3-Метилкротонилглицинурия

Признаки: Часто наблюдаемое, чаще всего лёгкое отклонение от нормы

Фермент: 3-метилкротонил-КоА-карбоксилаза; гены MCCC1 и MCCC2

Биохим.: Биотин-зависимый фермент

Диагн.: Органическая кислота (в моче): ↑ 3-ОН-изовалериановая кислота, 3-метил-

кротонилглицин; ↓ карнитин

ДД: Нарушения метаболизма биотинов

Лечение: Обычно не требуется; учитывать L-карнитин, если уровень карнитина очень низкий.

D-2-гидроксиглутаровая ацидурия

Признаки: Переменные; задержка в развитии, эпилепсия, гипотония, кардиомиопатия, дизморфические признаки; иногда бессимптомные; данные об отличиях

между I и II типом ещё отсутствуют

I тип: Недостаточность D-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы; ген D2HGDH

II тип: Гетерозиготное улучшение функциональных мутаций (p.R140Q, p.R140G) в гене митохондриальной изоцитратдегидрогеназы (IDH2)

Диагн.: Органическая кислота (в моче, ЦСЖ): ↑ 2-гидроксиглутаровая кислота, энантиомерный анализ: D-Form

Лечение: Симптоматическое

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия

Признаки: Задержка психомоторного развития, эпилепсия, мозжечковая атаксия, мак- роцефалия; часто медленнопрогрессирующая; периферическая лейкодистро- фия (U-волокна), симметричный высокий сигнал (T2w) зубчатого ядра и коры большого мозга

Фермент: L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназа; ген L2HGDH

Диагн.: Органическая кислота (в моче, ЦСЖ): ↑ 2-гидроксиглутаровая кислота, эн- антиомерный анализ: D-Form, аминокислоты (в ЦСЖ): ↑ лизин

Лечение: Удовлетворительный контроль приступов при помощи антиэпилепических

лекарственных средств (контроль «незначительных» приступов может быть затруднён)

Этилмалоновая ацидурия

Этилмалоновую кислоту можно получить либо путём карбоксилирования бутирил-КоА при окислении жирных кислот, либо на основе R-пути метаболизма изолейцинов.

Болезнь	Дополнительные признаки	Страница
Недостаточность SCAD	Вероятно, отсутствие болезни; ↑ бутирил-карнитин, глицин	94
Недостаточность множес-тва дегидрогеназ ацил-КоА	Метаболический ацидоз, гипогликемия, гипотония, дизморфические признаки, зло-воние; различные другие органические кис-лоты (глутаровая, адипиновая, молочные кислоты, и т. п.)	94
Рвотная болезнь из Ямайки	Отравление гипоглицином (потребление недозревших фруктов акки)

Этилмалоновая энцефалопатия

Признаки: Регрессия неврологического развития, корково-спинномозговые [пирамид- ные и экстрапирамидные] симптомы, приступы, петехии, ортостатический акроцианоз, хроническая диарея; пороки развития ЦНС; множественные поражения на МРТ; летальный исход в младенчестве или в раннем детск- ом возрасте

Белок: Белок митохондриальной матрицы, кодируемый геном ETHE1

Диагн.: Молочная ацидемия; ацилкарнитины; ↑ С₄, С₅; органические кислоты (в моче): ↑ этилмалоновая кислота, метилянтарная кислота, ацилглицины

С₄-С₆; недостаточность цитохром С оксидазы (СОХ) в мышцах

Лечение: Симптоматическое

2-Метил-3-гидроксимасляная ацидурия

Признаки: Мальчики: прогрессирующая нейродегенерация, утрата навыков, хореоат- етоз, эпилепсия, слепота; лёгкий ацидоз при катаболическихсостояниях, кардиомиопатия

Девочки: могут иметь непрогрессирующую задержку умственного разви- тия

Белок: 2-Метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназа (MНВD) = 17β-гидрокси- стероид дегидрогеназа 10 типа (HSD10); клинические симптомы не связа- ны с энзимологической функцией

Генетика: Полудоминантное наследование, сцеплённое с Х-хромосомой; ген HSD17В10

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ Метил-3-гидроксибутират, тиглилгли- цин, нормальный 2-метилацетоацетат; энзимологические исследования

Прочие органические ацидурии

• Множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы (FAD–зависимые фермен-ты) (смотри стр. 94)

• Множественная недостаточность карбоксилазы (биотин-зависимые ферменты) (смотри стр. 159)

• Недостаточность HMG-KoA-лиазы (смотри стр. 94)

• Недостаточность 3-Оксотиолазы (смотри стр. 95)

Прочие церебральные органические ацидурии

• 4-Гидроксимасляная ацидурия: недостаточность янтарного полуальдегида дегидрогеназы (смотри стр. 154)

• Малоновая ацидурия (недостаточность малонил-КоА-декарбоксилазы; ген MLYCD): сра-

внительно лёгкие клинические признаки; задержка в развитии, эпилепсия, рецидивирую-щие рвоты; лечение: добавка карнитина, диета (экспериментальная) с малым количеством жиров и с повышенным содержанием углеводов

• Болезнь Канавана: прогрессирующая задержка психомоторного развития, прогрессирую-щая эпилептическая энцефалопатия, макроцефалия, лейкодистрофия (особенно субкорти-кальных U-волокон, атрофия зрительного нерва; фермент: Аспартоацилаза; диагн.: орган-ические кислоты (в моче): ↑ N-ацетиласпартатовая кислота; ацилкарнитины в норме; энзи-

мологические исследования; ген: ASPA; лечение: симптоматическое

• Смотри также: митохондриальные нарушения (стр. 96)

Органические ацидурии с сомнительной клинической релевантностью

• Изомасляная ацидурия: случайное обнаружение при проведении скрининга новорождён-ных (недостаточность изобутирил-КоА-дегидрогеназы [IBD], метаболизм валинов, ген ACAD8

• 3-Гидроксиизомасляная ацидурия: возможно, случайное обнаружение; ген неизвестен

• Недостаточность метилмалонатового полуальдегида дегидрогеназы: различные отклонения органических кислот, плохо охарактеризованная клиническая картина и генетическая основа

• 2-Метилмасляная ацидурия: случайное обнаружение при проведении скрининга ново-рождённых (недостаточность 2-метилбутирил-КоА-дегидрогеназы [МBD], метаболизм изолейцинов, ген ACADSB

Нарушения метаболизма аминокислот с разветвлённой цепью, не классифицируемых в качестве органической ацидурии

Биохимия: смотри стр. 60

Болезнь «кленового сиропа» (MSUD)

Клиническая картина болезни «кленового сиропа», так же как и при других аминоацидо-патиях, вызывается специфическим воздействием токсических метаболитов (особенно 2-оксоизокапроновой кислоты). В противоположность классическим органическим ацидур-иям, отсутствует накопление метаболитов КоА (и характерных ацилкарнитинов), а ацидоз или гипераммониемия не являются основными признаками этой болезни.

Признаки: Тяжёлая форма: прогрессирующая энцефалопатия, начиная с 3^го--5^го дня жизни ребёнка: сонливость, проблемы с кормлением, бессонница, отёк мозга, кома

Лёгкая форма: задержка психомоторного развития, флуктуирующая/ прогре- ссирующая неврологическая болезнь, рецидивирующая декомпенсация с кетоацидозом (ДД: кетонемические рвоты)

Запах мочи может быть весьма характерным (сходный с запахом кленового сиропа)

Фермент: Комплекс α-оксоацид дегидрогеназы с разветвлённой цепью (BCKDH) = многоферментный комплекс, напоминающий комплекс пируватдегидроген- азы (PDH); Белки/гены: Е_1α /BCKDHА, Е_1β /BCKDHВ, Е₂/DBT, Е₃/DLD

Частота: В Европе около 1: 200 000

Диагн.: Аминокислоты (в моче): ↑ Val, ↑↑ Leu, аллоизолейцин (диагностический)

Органические кислоты (в моче): ↑ оксо- и гидроксиациды с разветвлённой цепью, например 2-ОН-изовалериановая кислота, недостаточность 2-оксо- изокапроновой кислоты Е₃: комбинированная недостаточность нескольких митохондриальных дегидрогеназ (смотри недостаточность PDH; cтр. 97)

Лечение: Острое: глюкоза + инсулин внутривенно; увеличить анаболизм белка (избегать повторной недостаточности Ile и Val посредством ранней добавки);

обменное переливание крови/диализ обычно не требуются

Длительное: диета (мониторинг уровня Leu, Val, Ile в плазме); учесть исслед- ование тиамина в течение 3 недель (10 мг/кг/сут; смотри стр. 161)

Границы оптимального лечения: Leu 100-250 мкмоль/л

Ile 50-150 мкмоль/л

Val 150-250 мкмоль/л

Прогн.: Удовлетворительный, поскольку лечение начато своевременно (до 5^го дня жизни ребёнка) и строго соблюдается

Другие нарушения аминокислот с разветвлённой цепью

• Гиперлейцин-изолейцинемия и гипервалинемия: редкие болезни с неопределённым клини-ческим значением, могут вызываться недостаточностью аминотрансферазы с разветвлён-ной цепью

• Недостаточность 3-гидроксиизобутирил-КоА-гидролизы (деацилазы) (метаболизм вали-нов): задержка физического развития, неврологическая регрессия в младенчестве, эпизоды кетоацидоза, Ли-подобные изменения при МРТ; диагн.: ↓ ОН-С₄-карнитин, ↑ сложные со-единения цистеина и цистеамина метакриловой кислоты (в моче); ген HIBCH

Органические ацидурии с изменённым метаболизмом аминокислот с разветвлённой цепью смотри на стр. 61.

Нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина

Биохимия Метаболизм фенилаланина и тирозина происходит в цитозоли. Недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы (РАН) или кофактора тетрагидробиоптерина (ВН4) вызывает накопление фенилаланина, котор- ый трансаминируется в фенилпируват. Рас- щепление фенольного кольца возможно то- лько путём нарушения насыщения гомоген- тизата кислородом. Недостаточность фермента фумарилацетоа- цетазы вызывает накопление фумарилацето- ацетата и сукцинилацетоацетата и –ацетона. Эти высокотоксические вещества ингибируют несколько ферментов, включая 4-ОН-фенил- пируватдтоксигеназу и аминолевулинатдегид- ратазу, а также проявляют карциногенное воз- действие (алкилирование ДНК).

Фенилкетонурия (ФКУ)

ФКУ была одним из первых выявленных (Фёллингом в 1934 г.) нейрогенетических нару-шений, первым успешно вылеченным врождённым нарушением метаболизма (диета:

Бикель, 1953 г.) и нарушением, которое способствовало введению неонатального скрини-нга популяции (высушенные пятна крови: Гатри, 1963 г.)

Признаки: Нелеченая: тяжёлое поражение мозга с задержкой умственного развития, при- ступы, мышечная спастичность

Варианты: ФКУ: требует диеты (отличия по тяжести течения болезни/ толерантности к Phe: тяжёлая ФКУ = гомозиготная пустая мутация, лёгкая ФКУ = по меньш- ей мере одна мутация с гипоморфической/резидуальной функцией

МНР: лёгкая гиперфенилаланинемия, не требует диетотерапии (Phe < 600 мкмоль/л в ФРГ, < 400 мкмоль/л в Великобритании, < 420 мкмоль/л в США)

«ВН₄-чувствительная ФКУ»: снижение уровней Phe после добавки ВН₄ у многих пациентов с лёгкой ФКУ (улучшение остаточной активности)

Фермент: Фенилаланингидроксилаза; ген РАН

Генетика: > 600 мутаций в гене РАН, изменяющиеся остаточные активности (смотри базу данных мутации РАН: www.pahdb.mcgill.ca)

Частота: В Европе вплоть до 1: 4 400 (Ирландия), в среднем ~ 1: 8 000

Диагн.: Скрининг новорождённых (карточки на фильтровальной бумаге), аминокис- лоты (в плазме): ↑ Phe, n-↓ Tyr; мутационный анализ даёт возможность про- гнозирования тяжести течения болезни и чувствительности ВН₄

ДД: Недостаточность кофактора ВН₄ (смотри стр. 153)

Лечение: Диета с ограничением потребления Phe, добавка незаменимых аминокислот + микроэлементы (точная рекомендация имеет отличия в зависимости от ра- зных странах; ниже смотри рекомендации в ФРГ); добавка ВН₄ при лёгкой ФКУ (не для всех пациентов)

Прогн.: Нормальное развитие и интеллект при безотлагательном и эффективном лечении

Материнская ФКУ

Фетопатия у беременных женщин с ФКУ (Phe > 360 мкмоль/л); строгая диетотерапия дол-жна начинаться до концепции и поддерживаться на протяжении всей беременности!

Рекомендации по лечению ФКУ Немецкие значения Phe в плазме

Цель: 1-10 год жизни Значения Phe 40-240 мкмоль/л (0,7-4 мг/дл)

11-16 год Значения Phe 40-900 мкмоль/л (0,7-15мг/дл)

После 16 лет Значения Phe <1200 мкмоль/л (<20 мг/дл)

При беременности: Значения Phe 120-360 мкмоль/л (2-6 мг/дл)

Контроль: 1 год жизни Каждые 1-2 недели/3 раза в мес

2-10 лет Каждые 2-4 недели/3-6 раз в мес

11-16 лет Каждые 4 недели/6 раз в мес

После 16 лет Каждые 2-3 недели/6-12 раз в мес

Тирозинемия I типа

Признаки: Острая (новорождённый/младенец): тяжёлая печёночная недостаточность, рвоты, кровотечение, септицемия, гипогликемия, ренальная тубулопатия, синдром Фанкони)

Хроническая: гепатомегалия, цирроз, задержка роста, рахит, гематома, тубулопатия, невропатия, неврологические кризы (вследствие ↑ порфиринов)

Фермент: Фумарилацетоацетат; ген FAH

Диагн.: Органические кислоты (в моче): (n-) ↑ Сукцинилацетон (диагностический),↑ дериваты 4-ОН-фенила; аминокислоты (в плазме): (n-) ↑Tyr, ↑ Met (!);(n-) ↑

α-фетопротеин (в сыворотке); порфирины (в моче): ↑ δ-аминолевулиновая кислота; активность аминолевулинатдегидратазы (возможно, в высушенных пятнах крови)

ДД: Нарушения печени, в особенности «неонатальный гепатит», дефекты дыхат- ельной цепи, галактоземия, непереносимость фруктозы, нарушения синтеза жёлчной кислоты

Лечение: Нитизинон (NTBC) 1(-2) мг/кг в 2 дозах (ингибитор 4-ОН-фенилпируватдио- ксигеназы, блокирует накопление токсических метаболитов; остерегайтесь

↑ Tyr); диета с ограничением потребления Phe + Tyr; у большинства пациен- тов, вероятно, больше нет надобности в трансплантации печени

Прогн.: Благоприятный в случае лечения нитизиноном (долгосрочный прогноз ещё неясен)

Осложн.: Печёночно-клеточный рак (контролировать AFP), почечная недостаточ-

ность

Тирозинемия II типа

Признаки: Болезненные поражения роговицы (слезотечение, светобоязнь, шрамы), ги- перкератоз (подошвы стоп и ладони), лёгкая задержка умственного развит- ия

Фермент: Цитозольная тирозинаминорансфераза; ген ТАТ

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑↑ Tyr, ↑ Phe; органические кислоты (в моче):

4-ОН- фенилпируват, -лактат, -ацетат

Лечение: Диета с ограничением потребления Phe и Tyr

Алкаптонурия

Признаки: Чёрный/коричневый/красный цвет мочи при щелочном рН; артрит, заболе- вание сердечного клапана

Фермент: Гомогентизат диоксигеназы; ген HGD

Диагн.: Органические кислоты (в моче): гомогентизиновая кислота

Лечение: Безбелковая диета, возможно, NTBC (исследование)

Прочие нарушения метаболизма тирозина

• Тирозинемия III типа: недостаточность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, ген HPD; неопределённое клиническое значение, без кожных поражений; рекомендуется диета с ограничением потребления Phe и Tyr

• Гокинсинурия: неизвестный фермент; сомнительное клиническое значение; задержка физического развития, ацидоз

Нарушения метаболизма серных аминокислот

Биохимия (включая цикл фолиевой кислоты/перенос цитозольной метиловой группы) S-аденозилметионин (SAM) является наиболее важным донором метиловых групп при клеточном метаболизме. Реметилирование гомоцистеина в метионина катализируется в основном кобаламин-(витамин В12-)зависимой метионинсинтазой (MS) или, альтернати-вно, бетаин-гомоцистеинметилтрансферазой (бетаин является донором метиловой груп-пы). При цикле фолиевой кислоты происходит восстановление метилкобаламина с участ-ием 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы и других ферментов. Расщепление гомоцис-теина в цистеин катализируется при помощи витамин В6-зависимых ферментов цистатио-нин бета-синтазы (CBS) и цистатионин гамма-лиазы (СТН). Дальнейший катаболизм цис-теина проходит через цистеинсульфинат (предшественник аминокислотного таурина, являющегося компонентом жёлчных кислот) к сульфиту, который окисляется в сульфат при помощи фермента сульфит оксидазы (SO), содержащего молибден. Сульфат удаляет-ся с мочой.

Метионин и гомоцистеин играют основную роль в цитозольном переносе метиловых групп. Этот перенос является основой функционирования многих метаболических путей, в т. ч. синтеза креатина, холина и адреналина, а также метилирования ДНК. Нарушения переноса цитозольных метиловых групп также могут являться результатом первичных нарушений кобаламина (витамина В₁₂) или метаболизма фолатов (смотри стр. 156,157); они часто вызывают тяжёлые неврологические нарушения; симптомы также могут быть связаны с сосудистыми осложнениями от повышенных уровней гомоцистеина.

Во внеклеточном пространстве гомоцистеин (Нсу) и цистеин (Cys) обычно выступают как

дисульфиды (гомоцистин и цистин). Выявление лёгких повышений уровня Нсу в плазме (незамедлительно центрифугировать, смотри анализ на стр. 33) требует применения спец-ифического метода ЖХВД либо других специфических методов. Однако классическую гомоцистинурию можно также выявить путём положительной пробы с нитропруссидом в моче (реакция Бранда, смотри стр. 31). Цистиноз (стр. 141) и цистинурия (стр. 76) вызываются дефектами соответственно лизосомного и почечного транспорта.

Изолированная гиперметионинемия

Признаки: Зачастую бессимптомные; запах, напоминающий капусту; задержка умственн- ого развития, неврологическое заболевание, демиелинизация

Фермент: Метионинаденозилтрансфераза I/III типов; ген МАТ1А

Диагн.: ↑↑ Met

Лечение: У симптомных пациентов, диета с ограничением потребления Metи /или приём SAM

ДД: Недостаточность глицин N-метилтрансферазы (ген GNMT): ↑↑ Met, SAM; ↓

S-аденозилгомоцистеин; может быть случайным обнаружением

Недостаточность S-аденозилгомоцистеингидролазы

Признаки: Прогрессирующая задержка умственного развития, неврологическое заболевание, гипомиелинизация и атрофия белого вещества мозга

Диагн.: ↑ Met; ↑↑ SAM; S-аденозилгомоцистеин; ↑ креатинкиназа; ген AHCY

Лечение: Диета с ограничением потребления Met

Недостаточность метионинсинтазы (болезнь сblG)

Признаки: В₁₂-дефицитная анемия, прогрессирующая задержка умственного развития, неврологическое заболевание, психиатрическое расстройство

Диагн.: ↑ Нсу (>150 мкмоль/л); аминокислоты (в плазме): n-↑ Met; органические кислоты (в моче): ↑ метилмалоновая кислота (дефекты кобаламина); положи- тельная проба с нитропруссидом; ген: МТR

Лечение: OH-кобаламин (1 мг/сутки-неделя внутримышечно, доза зависит от дефекта);

учесть бетаин (75 мг/кг/сут) и фолевую кислоту 5-10 мг/сут

ДД: Недостаточность метионинсинтазредуктазы: болезнь сblЕ, ген MTRR; активация/регенерация каталитически инертного сbl^II (образуется через каждые 200-1000 каталитических циклов при масс-спектроскопии) в сbl^I

Лёгкая гипергомоцистеинемия

Признаки: Фактор риска (особенно в связи с недостаточностью фолата) при ранней сос- удистой болезни в 30-ти и 40-летнем возрасте (инфаркты, тромбоэмболизм— не касается детского возраста); ↑ риск возникновения дефектов невральной трубки при материнской гипергомоцистеинемии

Причины: • Эндогенные и экзогенные нарушения фолиевой кислоты или гомоцистеин- ового метаболизма, особенно при недостаточности фолата + гомозиготно- сти по полиформизму А222V (677C > T) MTHFR; среди европейцев до 5%

гомозигот

• Недостаточность витамина В₁₂

Диагн.: ↑ Общий Hcy (в плазме) > 15 (вплоть до 30-40) мкмоль/л

Лечение: Фолиевая кислота 5 мг/сут, иногда витамин В₆ (пиридоксин) 100 мг/сут

Классическая гомоцистинурия

Признаки: Марфаноподобный внешний вид, эпилепсия, задержка умственного развит- ия, прогрессирующая близорукость (ранний симптом), вывих хрусталика, остеопороз, тромбоэмболия

Маниф.: Прогрессирующая болезнь, обычно начинается в школьном возрасте

Фермент: Цистатионин-бета-синтаза (ген CBS)

Биох.: Варьирующаяся тяжесть ферментной недостаточности, накопление гомоци- стеина → нарушение коллагена

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑ Met, ↑↑ Hcy (>150 мкмоль/л), ↓ Cys; положите- льная проба с нитропруссидом

ДД: Нарушения синтеза метионина; дефекты кобаламина

Лечение: Пиридоксин 50-100 мг/сут (+ фолиевая кислота 10 мг/сут); если это не оказ- ывает воздействия: диета с ограничением потребления Met, бетаин 100 мг/кг/сут (в случае необходимости вплоть до 3х3 г/сут), гидроксокобаламин (1 мг/сут перорально, начиная с возраста 5 лет), витамин С (100 мг/сут)

Цель: Hcy (в плазме) < 30 мкмоль/л (пациент может иметь хорошее самочу- вствие при 60 мкмоль/л)

Недостаточность сульфитоксидазы и недостаточность кофактора молибдена

Кофактор молибдена (МоСо) состоит из молибдена, связанного с модифицированным пте-рином. Он требуется для четырёх ферментов, включая ксантиноксидоредуктазу (смотри стр. 114) и сульфитоксидазу (ген SUOX). Биосинтез кофактора молибдена связан с тремя белками, кодируемыми генами MOCS1, MOCS2 и GEPH. Клинические симптомы иденти-чны с недостаточностью кофактора молибдена и изолированной недостаточностью сульф-итоксидазы (встречается реже).

Признаки: Инфантильная эпилептическая энцефалопатия; прогрессирующая задержка психомоторного развития, тяжёлая микроцефалия; позже: вывих хрусталика

Диагн.: Сульфитный тест (свежая моча) положительный; аминокислоты (в плазме):

↑ таурин, ↑ сульфоцистеин, ↓ Cys, ↓ Hcy; энзимологические исследования

Недостаточность кофактора молибдена: ↓↓ мочевая кислота (в сыворотке),

↑↑ (гипо)ксантин (пурины в моче): мутации: MOCS1 > MOCS2; только один па-

циент с мутацией GEPH.

Лечение: Замещение сРМР при недостаточности кофактора молибдена типа А (мутации MOCS1); отсутствие специфического лечения при недостаточности кофактора молибдена типа В (мутации MOCS2) или изолированная недостаточность суль- фитоксидазы

Прочие нарушения, связанные с серными аминокислотами

• Цистатионинурия (недостаточность цистатионин-гамма-лиазы, ген СТН) обычно счита-ется доброкачественной болезнью без патологического значения.

Нарушения метаболизма гистидина, триптофана и лизина

Биохимия При двухступенчатой реакции, катализируемой 2-аминадипиновой полуальдегидсинтазой (ААSS), концевая аминогруппа лизина превращается в 2- оксоглутарат (продуцирующий глутамат и связанный с промежуточным сахаропином). Альтернативный метаболический путь, состоящий из промежуточной L-пипеколиновой кислоты, может быть доминирующ- им в головном мозгу. 2-аминадипиновый полуальдегид дегидрогенизируется в 2-аминади-пиновую кислоту и трансаминируется в 2-оксоадипиновую кислоту. Триптофан через сложный цитозольный путь метаболизируется в кинуренин, а затем также в 2-оксоадипи-новую кислоту. 2-оксоадипиновая кислота транспортируется в митохондрию и метаболиз-ируется в глутарил-КоА и кротонил-КоА при двух последовательных стадиях оксидатив-ного декарбоксилирования (первая связана с промежуточной глутаровой кислотой). Гист-идин дезаминируется гистидазой в уроканат, а затем при помощи уроканазы и гидролазы превращается в N-формимино-L-глутамат. Группа формимино превращается в тетрагидр-офолат, создавая 5,10-метинилтетрагидрофолат, который используется в цикле фолатов.

Глутаровая ацидурия I типа

Смотри стр. 62

Гистидинемия

Признаки: Случайное обнаружение, бессимптомное

Фермент: Гистидаз/гистидинаммиаклиаза; ген HAL

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑ His; аминокислоты (в моче): ↑ His; ↑ имидазолпи- ровиноградная кислота (в моче)

Лечение: Не требуется

Триптофанемия

Признаки: Случайное обнаружение, бессимптомное; периодические симптомы недостат- очности никотиновой кислоты (как при болезни Хартнапа, смотри стр. 76)

Фермент: Триптофан-2,3-диоксигеназа?

Частота: Около 1: 10 000

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑ Trp (400-800 мкмоль/л)

Лечение: Никотинамид (50-300 мг/сут)

Прочие нарушения метаболизма гистидина, лизина и триптофана

• Урокановая ацидурия: вероятно, бессимптомная; недостаточная уроканаза (ген UROC1);

• Недостаточность формиминотрансферазы: в основном бессимптомная; ↑ формимино-глутаминовая кислота (в моче); ген FTCD. Попытка лечения фолиновой кислотой (15 мг/сут) симптоматических пациентов с недостаточностью фолата.

• Гиперлизинемия: редковстречающаяся, недостаточность 2-аминоадипинового полуальде- гидсинтазы (ген AASS); неопределённое клиническое значение

• Недостаточность 2-аминоадипиновой полуальдегиддегидрогеназы (антиквитина): смот-ри пиридоксин-чувствительную эпилепсию; стр. 160 (ген ALDH7A1)

• 2-Аминоадипиновая ацидурия: редкая, неопределённая молекулярная основа, неопреде-лённое клиническое значение; оксоадиновая кислота в моче может быть цитозольной по происхождению

• Гидроксикинуренинурия: редкая, ? недостаточность кинурениназы; лечение: никотина-мид

• Гидроксилизинурия: последний раз сообщалось о ней в 1970-ые годы.

Нарушения метаболизма серина, глицина и глицерата

Биохимия Серин образуется из 3-фосфоглицерата (при гликолизе) и используется для синтеза цисте-ина, пуринов, тимина и других метаболитов. Он может дезаминироваться в пируват посре-дством пиридоксаль-фосфат-(PALP-)зависимой сериндегидратазы (которая также превра-щает треонин в 2-оксобутират + NH4+) и тем самым может служить в качестве субстрата глюконеогенеза. Серин обратимо превращается в глицин при помощи серингидроксимет-илтрансферазы (SHMT, также PALP-зависимой), которая использует тетрагидрофолат (THF) в качестве акцептора метильной группы; эта реакция представляет собой одну ступ-ень цикла фолатов (стр. 69). Gly также служит в качестве основного ингибирующего ней-ротрансмиттера. При помощи системы глицинового расщепления он расщепляется на ферментный комплекс, состоящий из четырёх белков (Р, Н, Т, L) и напоминает собой ком-плекс пируватдегидрогеназы.

Нарушения недостаточности серина

Нарушения синтеза серина были продиагностированы только у нескольких детей.

• Недостаточность 3-фосфоглицератдегидрогеназы: врождённая микроцефалия; задерж-ка психомоторного развития, эпилепсия, спастический тетрапарез; смягчённая форма с

умеренной задержкой умственного развития, ген PGDH

• Недостаточность 3-фосфосеринаминотрансферазы: один пациент с задержкой умств-енного развития, постнатальной микроцефалией; сибс, бессимптомный на лечение серином; ген PSAT

• Недостаточность 3-фосфосеринфосфатазы: один мальчик с синдромом Уильямса (отсутствие эпилепсии, глицин в норме); ген PSPH

Диагн.: Аминокислоты (ЦСЖ + плазма, голодание!): ↓ Ser; n-↓ Gly; ↓ 5-метилтетрагид- рофолат в ЦСЖ; энзимологические исследования: фибробласты

Лечение: L-серин 200-600 мг/кг/сут, пока не нормализуется L-серин; если приступы сохраняются, добавить глицин до 200 мг/кг/сут

Некетотическая гиперглицинемия

Признаки: Тяжёлая эпилептическая энцефалопатия, гипотония, прогрессирующие невро- логические симптомы; неонатальный дебют, варианты с поздним дебютом или

транзиторным курсом болезни

Фермент: Система расщепления глицина

Диагн.: Аминокислоты (в плазме, ЦСЖ): ↑ Gly, Gly в отношении ЦСЖ/плазма > 0,08 (норма < 0,02); предостережение: уровни, пограничные с повышенными, могут вызываться при лечении вальпроатом; энзимологические исследования: лимфоциты, печень; мутации: GLDC (P белка; >50% семей), АМТ (Т белка),

GCSH (H белка; редко)

Вариантные дефекты ферментов приводили к менее тяжёлым вариабельным фенотипам и к отношениям ЦСЖ/плазма > 0,02 и <0,08.

ДД: Гиперглицинемия (с кетозом): органические ацидурии (ингибирование печён- очной системы расщепления глицина при помощи патологических метаболит- ов); продолжительное голодание

Лечение: Экспериментальный приём декстрометорфана (5-20 мг/кг/сут), Na-бензоата (250-750 мг/кг/сут, с целью нормализации уровней глицина в плазме при уровнях бензоата в плазме ниже 2 000 мкМ); фолиновая кислота (15 мг/сут)

Прогн.: Неблагоприятный

Прочие нарушения метаболизма серина, глицина и глицерата

• Саркозинемия: недостаточность саркозиндегидрогеназы (саркозин продуцируется при расщеплении холина через бетаин в глицин); вероятно, случайное обнаружение; ↑ саркозин выявляется путём анализа аинокислот (в плазме, моче)

• D-глицериновая ацидурия: редкая, может быть случайной; ↑ глицериновая кислота выявленная путём анализа органических кислот (в моче); ген GLYCTK

Нарушения метаболизма орнитина, пролина и гидроксипролина

Биохимия Концентрация орнитина, первого носителя в орнитиновом цикле (смотри стр. 57), регули-руется при помощи орнитинаминотрансферазы (ОАТ). Обратимая реакция, катализируе-мая этим ферментом, позволяет осуществлять синтез орнитина в периоды большой потре-бности на аргинин, например в первые месяцы жизни ребёнка, позже реакция использует-ся для удаления аргинина, содержащегося в пище. Промежуточный продукт, ∆1-пирролин- 5-карбоксилат (Р5С), можно синтезировать из глутамата и он, кроме того, является пред-шественником пролина.

Периферическая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза

Признаки: Близорукость (в детском возрасте), ослабленное ночное зрение → слепота (в возрасте 40-55 лет); офтальмоскопия глазного дна: ретинопатия (атрофия се- тчатки глаза, нарастающая со стороны периферии)

Фермент: Орнитинаминотрансфераза (ген ОАТ)

Биох.: Нарушение удаления орнитина (токсичен для клетки сетчатки)

Диагн.: NH₃ в норме (иногда, за исключением новорождённых); аминокислоты (в плазме): ↑ Orn; ↓ креатинин

ДД: Дефекты орнитинового цикла (синдром ННН)

Лечение: Пиридоксин 40-200-600 мг/сут; диета с ограничением потребления аргини- на; учесть креатининмонофосфат (до 2 г/кг/сут); Arg у гипераммониемиче- ских новорождённых

Гиперпролинемия

I типа: Недостаточность пролиноксидазы; случайное обнаружение, в основном бессимптомное, ассоциированное с шизофренией; ген PRODH

II типа: Недостаточность ∆¹-пирролин-5-карбоксилат (Р5С) дегидрогеназы; ассоци- ируется с эпилепсией, задержка умственного развития; может быть бессимп- томной; вторичная недостаточность PLP (витамин В₆), смотри стр.159; ген

ALDH4A1

Диагн.: Аминокислоты (в плазме): ↑↑ Pro, OH-Pro, Gly; II тип: ↑ Р5С (в плазме, моче)

Лечение: Эпилепсия может реагировать на пиридоксин, принимаемый 50 мг перора- льно в сутки

Прочие нарушения метаболизма пролина и гидроксипролина

• Гипопролинемия (недостаточность ∆¹-пирролин-5-карбоксилат (Р5С) синтазы: катарак-та; повышенная подвижность суставов; задержка умственного развития; гипераммоние-мия; аминокислоты (в плазме): ↓ Pro, ↓ Orn; ↓ Arg; ↓Сit; ген P5CS

• Недостаточность ∆¹-пирролин-5-карбоксилат (Р5С) редуктазы: вялая кожа, морщини-стая кожа, остеопения, прогероидная внешность; отсутствие сообщений о метаболическ-их отклонениях; ген PYCR1

• Гидроксипролинемия (недостаточность гидрокси-L-пролиноксидазы): вероятно, отсутст-вие болезни; аминокислоты (в плазме): ↑ гидроксипролин, ↑ XLE (cкрининг новорождён-ных на MSUD, смотри стр. 50)

Нарушения транспорта аминокислот

Несколько специфических транспортных систем обеспечивают фактически полную (ре)-абсорбцию аминокислот в кишечнике и почках. Для большинства аминокислот вычислен-ия указывают на наличие почечной канальцевой (ре)абсорбции в пределах ≥ 95-99%. Ген-етические дефекты этих транспортных систем иногда бывают бессимптомными и выявля-ются только путём подтверждения повышения уровней соответствующих аминокислот в моче при нормальном (или несколько пониженном) их уровне в плазме.

Непереносимость лизинуринового белка

Признаки: Задержка в физическом развитии, диарея, интерстициальная пневмония, ост- еопороз, почечная недостаточность, гемолиз, гипераммониемия с прогресси- рующей энцефалопатией—широко распространена в Финляндии

Биох.: (Ре)абсорбционный дефект двухосновных аминокислот (Lys, Arg, Orn) → прерывание орнитинового цикла; недостаточность лизина; ген SLC7A7

Диагн.: ↑ NH₃, лактадегидрогеназа (ЛДГ), ферритин; аминокислоты (в моче): ↑ Lys, Arg, Orn; аминокислоты (в плазме): n-↓ Lys, Arg, Orn, n-↑ цитруллин; энзимологические исследования: печень

Лечение: Замещение цитруллина, ограничение потребления белка (не корректирует недостаточность Lys)

Цистинурия

Признаки: Почечнокаменная болезнь (при концентрации выше 1 250 мкмоль/л при рН 7,5 цистин кристаллизуется)

Биох.: (Ре)абсорбционный дефект Lys, Arg, Orn и Cys

Тип А: Мутации SLC3A1 (гетерозиготы имеют нормальные уровни аминокислот в моче = 1 тип)

Тип В: Мутации SLC7A9 (у большинства гетерозигот ↑ Cys, Lys = II/III тип)

Диагн.: Нитропруссидная проба положительная; аминокислоты (в моче): ↑↑ Cys,

↑ Arg, Lys, Orn; аминокислоты (в плазме): в норме

Лечение: Высокое потребление жидкостей, так же ночью (>5 л/сут); подщелачивание мочи; в особых случаях попробуйте применить пенициллин 1-2 г/сут; учесть меркаптопропионилглицин или каптоприл

Болезнь Хартнапа

Признаки: Зачастую без симптомов; иногда фотодерматит, мозжечковая атаксия

Биох.: Дефект реабсорбции нейтральных аминокислот (Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Phe, Tyr, Trp, His, Gln, Asn); патогенетически релевантные: недостаточность

триптофана → никотиновая кислота и недостаточность серотонина; ген SLC6A19

Диагн.: Аминокислоты (в моче): ↑ нейтральные аминокислоты; аминокислоты (в плазме): n-↓ нейтральные аминокислоты

ДД: Синдром Фанкони: ↑ все аминокислоты, включая Pro (!), Gly, Arg, Lys, Orn

Лечение: Никотинамид 50-300 мг/сут; защита от солнца

Иминоглицинурия

Признаки: Случайное обнаружение, без симптомов

Биох.: Дефект реабсорбции аминокислот (Pro, гидроксипролин) и Gly

Диагн.: Аминокислоты (в моче): ↑ Pro, ОН-Pro, Gly

ДД: Гиперпролинемия, гидроксипролинемия (аминокислоты в плазме!), синдром Фанкони

Другие нарушения метаболизма аминокислот

Недостаточность глутаминсинтетазы

Признаки: Мальформации головного мозга, летальная неонатальная недостаточность множественных органов; статическая энцефалопатия, рецидивирующая гипераммониемия; пока два пациента

Диагн.: ↓ Глутамин (в сыворотке, моче, ЦСЖ); ген GS

Биохимия Глутатион, трипептид (γ-Glu-Cys-Gly) играет важную роль в клеточном метаболизме. Он служит в качестве донора гамма-глутамила при чрезмембранном транспорте аминокислот, высвобождая в цитозоли 5-оксопролин, из которой воссоздается гамма-глутамиловый цикл. Сульфгидрильная группа цистеина действует в качестве донора электронов во мно-гих реакциях, например при нейтрализации кислородных радикалов и органических пере-кисей; полученный в результате этого дисульфид регенерируется в эритроцитах при помо-щи NADPH из пентозфосфатного пути (смотри стр. 86). Путём трансгидрирования, глута-тион расщепляет дисульфидные связи на белки, например на инсулин, путём трансгидрир-ования, а также связывает и детоксифицирует (нейтрализует) различные соединения (гла-вным образом липофильные), например цитотоксические противораковые лекарственные средства путём воздействия глутатион-S-трансферазы. Глутатион также требуется при синтезе цистеиниллейкотриенов (смотри также стр. 165).

Нарушения гамма-глутамилового цикла вызывают ряд клинических проблем, в т. ч. нео-натальный метаболический ацидоз, гемолитическую анемию, нарушение равновесия элек-тролитов и прогрессирующие неврологические симптомы. Все четыре энзимопатии насл-едуются по аутосомно-рецессивному типу наследования; наиболее важным нарушением в этой группе является недостаточность глутатионсинтетазы. Начальные исследования вкл-ючают в себя анализ органических кислот (5-оксопролин) и статус глутатиона в моче, эри-троцитах (смотри стр. 35), лейкоцитах и/или фибробластах. Энзимологические исследова-

ния проводятся в эритроцитах или в других ядросодержащих клетках (лейкоцитах, фибр-областах), однако в эритроцитах гамма-глутамиловый цикл не является полным (отсутст-вует гамма-глутамиловая транспептидаза и 5-оксопролиназа).

Недостаточность гамма-глутамиловой транспептидазы

Признаки: Изменчивые; задержка умственного развития, психоз; отсутствие гематоло- гических отклонений

Диагн.: ↑ Глутатион (в моче); нормальный уровень глутатиона в эритроцитах, нару- шенный синтез LTD₄, ↓ гамма-глутамиловая транспептидаза (лейкоциты, фибробласты)

Лечение: Отсутствие доступного специфического лечения

Недостаточность мембрано-связанной дипетидазы (цистеинилглициназы)

Признаки: Задержка умственного развития, двигательная недостаточность, перифери- ческая невропатия, частичная глухота

Диагн.: ↑ Цистинилглицин (в моче, плазме); нормальный статус глутатиона

Лечение: Отсутствие доступного специфического лечения

Недостаточность 5-оксопролиназы

Признаки: Очень изменчивые; возможно бессимптомные; одинокие случаи с задержк- ой умственного развития, мочекаменная болезнь, почечная колика, колит, диарея

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ 5-оксопролин, нормальный статус глутат- иона, ↓ 5-оксопролиназа (лейкоциты, фибробласты); ген OPLAH

ДД: Недостаточность глутатионсинтетазы, вторичная 5-оксопролинурия (смотри выше)

Лечение: Неизвестно

Недостаточность гамма-глутамилцистеинсинтетазы

Признаки: Гемолитическая анемия, желтуха; изменчивые: психоз, невропатия, атаксия, миопатия/мышечная слабость

Диагн.: Гипераминоацидурия; ↓ глутатион (эритроциты); отсутствие 5-оксопролин- урии; ↓ гамма-глутамилцистеинсинтетаза (эритроциты, лейкоциты, фибро- бласты); ген GCLC

Лечение: Избегать лекарственных средств, которые могут вызывать гемолиз; можно попробовать принять витамины С + Е

Недостаточность глутатионсинтетазы

Признаки: Тяжёлая форма: гемолитическая анемия, метаболический ацидоз, зачастую прогрессирующие неврологические симптомы (например задержка умстве- нного развития, приступы, атаксия, мышечная спастичность)

Лёгкая форма (эритроциты): гемолитическая анемия

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑↑ 5-оксопролин; ↓ глутатион (эритроциты, лейкоциты, фибробласты); сниженный синтез цистеиниллейкотриенов (мо- ноциты, нейтрофилы, моча); ↓ глутатионсинтетаза (эритроциты, фибробласты), ген GSS

ДД: Недостаточность 5-оксопролиназы (смотри выше); вторичная 5-оксопрол- инурия: например острая декомпенсация при пропионовой ацидурии, дефек- ты орнитинового цикла, митохондриальные нарушения, чрезвычайно ранн- ее развитие, синдром Стивенса-Джонсона, интоксикация (например параце- тамолом)

Лечение: Коррекция ацидоза (Na-бикарбонат/ Na-цитрат/THAM [трис(гидроксиами- нометиловый) буферный раствор], попробовать принять α-токоферол 10 мг/кг/сут (помогает функция гранулоцитов), аскорбат (100 мг/кг/сут), N- ацетилцистеин, витамин Е (10 мг/кг/сут); избегать лекарственных средств, которые могут вызывать гемолиз (аналогично недостаточности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы)

Нарушения метаболизма пептидов

Недостаточность пролидазы

Признаки:

Признаки: Кожные поражения (язвы), лёгкая задержка умственного развития, частые ин- фекции

Фермент: Пролидаза = пептидаза В

Биох.: Нарушение расщепления коллагена (деградация дипептидов, содержащих на N-конечном участке Pro/OH-Pro)

Диагн.: Анализ пептидов (в моче): ↑ минодипептиды; энзимологические исследов- ания; ген PEPD

Лечение: Симптоматическое

Карнозинемия

Признаки: Может быть случайным отклонением

Фермент: Карнозиназа – расщепляет карнозин (дипептид β-Ala-His)

Диагн.: Аминокислоты (в плазме, моче): ↑ карнозин; энзимологические исследов- ания

Лечение: Отсутствует/не требуется

Гомокарнозиноз

Признаки: Кожные поражения (язвы), лёгкая задержка умственного развития, частые инфекции

Биох.: Нарушение расщепления коллагена (?)

Диагн.: Аминокислоты (в моче); энзимологические исследования

Лечение: Отсутствует

Метаболизм углеводов

Биохимия: Метаболизм углеводов Глюкоза является наиболее важным быстрым источником энергии. При помощи цитозо-льного гликолиза она катаболизируется в пируват, транспортируется в митохондрию и полностью окисляется в цикле трикарбоновых кислот, производя химическую энергию. Обратимое восстановление пирувата в лактат даёт возможность анаэробного гликолиза (регенерирует NAD+). При глюконеогенезе, пируват (при помощи пируваткарбоксилазы-- РС) карбоксилируется в оксалоацетат, который транспортруется посредством малатовой качалки в цитозоль и используется для синтеза глюкозо-6-фосфата (Glc-6-P). К числу уча-ствующих в этом ферментов относятся фосфоэнолпируваткарбоксикиназа (PEPCK) и фруктозо-1,6-бифосфатаза (альдолаза А). Превращение Glc-6-P в глюкозу происходит в эндоплазматической сети и помимо фермента глюкозо-6- фосфатазы (Glc-6-P’ase) связа-но с несколькими транспортными системами. Гликоген, форма хранения глюкозы (синтезированная из Glc-6-P) является особенно рас-пространённой в печени (требуется при лечении нормогликемии) и мышцах (требуется для обеспечения энергией при физических нагрузках). Лактоза (Gal-Glc дисахарид) в молоке и молочных продуктах расщепляется в кишечнике и абсорбируется. Полное окисление галактозы вначале требует активации и превращения в UDP-глюкозу при помощи галактокиназы, галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы (GALT) и UDP-галактозо-4-эпимеразы, оставляя при этом углеродную структуру нетрон-утой. Последняя стадия является обратимой и UDP-галактозу можно синтезировать всеми клетками для гликозилирования макромолекул или для продуцирования лактозы. Дефек-ты метаболизма галактозы могут вызывать повышенное продуцирование галактитола и катаракту вследствие его накопления в хрусталике глаза. Фруктоза является компонентом столового сахара (сахароза, Glc-Fru дисахарид) и содер-жится в больших количествах во фруктах и различных овощах; фруктоза, сахароза и сорб-ит (метаболизированный главным образом через фруктозу) являются также частыми пищ-евыми добавками. Необратимое фосфорилирование фруктозы при помощи фруктокиназы даёт фруктозо-1-фосфат, который расщепляется альдолазой В на фосфорилированные ме-таболиты С3, которые вступают в реакцию гликолиза или глюконеогенеза. Глицерин-3-фосфат является субстратом при синтезе триглицеридов, фосфолипидов, сфинголипидов и других глицеринлипидов. Через дигидроксиацетонфосфат он тесно связан с гликолизным путём; реакция глицерин-3-Р-дегидрогеназы при помощи различ-ных ферментов катализируется в митохондрию (FAD-зависимую, необратимую), цитозоль и пероксисому (NAD+-зависимую, обратимую) и играет важную роль в транспорте восста-навливающих эквивалентов между различными клеточными отделениями (качалка глице-рин-3-Р). При помощи опосредованной глицерокиназой активации глицерина (является результатом расщепления глицеролипидов), глицерин-3-Р также вырабатывается в пече-ни, почках и в слизистой оболочке кишок.

Нарушения метаболизма галактозы и фруктозы

У пациентов с нарушением метаболизма галактозы и фруктозы клинические симптомы ра-звиваются соответственно только после потребления при диете лактозы (молоко, молочн-ые продукты) или фруктозы/сахарозы. Присутствие восстанавливающих веществ в моче (смотри стр. 31) является важным первоочередным диагностическим критерием при пост-ановке диагноза; во многих странах галактоземия также выявляется при проведении скри-нинга новорождённых. Галактозо-1-фосфат (Gal-1-P) и фруктозо-1-фосфат (Fru-1-P), кото-рые накапливаются, перерастая в классическую галактоземию и наследственную непереносимость фруктозы, являются особенно токсическими для печени и почек.

Эссенциальная фруктозурия

Признаки: Случайное обнаружение, бессимптомное

Фермент: Фруктокиназа (кетогексокиназа, ген КНК)

Лечение: Не требуется

Наследственная непереносимость фруктозы

Признаки: После отнятия ребёнка от груди или при приёме дополнительной содержа- щей фруктозу пищи: рвоты, апатия, кома; прогрессирующее нарушение фу- нкции печени, гепатоспленомегалия, гипогликемия; нарушение функции почечных канальцев, задержка в физическом развитии, отвращение к пище/

сладостям, содержащим фруктозу, отсутствие кариеса

Фермент: Альдолаза В

Генетика: Ген ALDOB, 3 распространённых у европейцев мутации (р.А150Р [>50% ], р.А175D, p.N335K; экзоны 5+9). Частота в Европе 1: 20 000

Биох.: Токсическое воздействие вследствие редуцированной внутриклеточной АТФ, ингибирование гликогенолиза

Диагн.: Поражение почечных канальцев: ↑ Glc, альбумин, аминокислоты, восстанав- ливающие вещества (в моче); положительный эффект от удаления фруктозы;

энзимологические исследования: печень (если мутационные исследования неубедительные); фруктозная нагрузка больше не рекомендуется

Лечение: Строгое соблюдение безфруктозной диеты, добавки витаминов

Классическая галактоземия

Признаки: Прогрессирующие симптомы после начала приёма молочной пищи, обычно начиная с 3^-го или 4^-го дня: рвоты, желтуха, нарушения функции печени (наи- более чувствительные: ↓ INR), развитие двусторонней катаракты, сепсис (грамотрицательные организмы, например Е.coli) → смерть от печёночной и почечной недостаточности

Фермент: Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (GALT)

Генетика: Ген GALT, частые мутации р. Q188R, p.K285N; частота у европейцев:

1: 23 000--1: 44 000

Варианты: Аллель Дюарте 1 (D1) (варианты р. N314D + р. L218L) = ↑ активность ферм- ента

Аллель Дюарте 2 (D2) (р. N314D + делеция 5’UTR) = 50% активность ферм- ента

Частоты аллелей: D1-3%, D2-5%

Галактоземия Дюарте = сложная гетерозиготность по мутации с пустым аллелем + вариант D2, 25% (переменной) активности GALT

Диагн.: Смотри стр.50 (скрининг новорождённых); активность GALT, ↑Gal и GAL-1-P (в высушенных пятнах крови, в плазме, эритроцитах); поражение почечных канальцев: ↑ Glс, альбумин, аминокислоты, восстанавливающие вещества (в моче)

Лечение: После получения пробы крови (смотри стр. 35): безлактозная молочная смесь для грудных детей (может оказаться спасительной); безлактозная дие- та с ограничением потребления галактозы на протяжении всей жизни

Цель: GAL-1-P (в эритроцитах) 2-4 мг/дл (до 5 мг/дл — в раннем детском возрасте низкие значения могут быть трудно достижимыми из-за высокоэн- догенного продуцирования Gal)

Галактоземия Дюарте: часто выявляется при проведении скрининга ново- рождённых; нет доказательств того, что она вредна или что поражённые ею дети получают пользу от лечения; убедиться в правильности постаноки диа- гноза: активность GALT в эритроцитах, мутационные исследования

Осложнен.: Несмотря на податливость лечению: нарушения рото-двигательных/ генера- лизованных функций, задержка умственного развития, атаксия, тремор, нар- ушение функции яичников с аномальным половым развитием (у девочек), остеопороз

Недостаточность галактокиназы

Признаки: Быстропрогрессирующая основная катаракта, обратимая в первые недели жизни ребёнка

Диагн.: ↑ Gal, галактит, глюкоза (в моче), низкий уровень Gal-1-P (в крови); энзимо- логические исследования; ген GALK1

Лечение: Безлактозная диета

Недостаточность UDP-галактозоэпимеразы

Признаки: Тяжёлая (генерализованная) форма: так же, как и при классической галакто- земии: заболевание печени, задержка в физическом развитии, задержка умс- твенного развития, катаракты; доброкачественная (периферическая): недос- таточность, ограниченная клетками крови (гемоцитами), бессимптомная; об- наруживается при скрининге новорождённых путём количественного опред- еления Gal (смотри стр. 50)

Диагн.: ↑ Gal и Gal-1-P (в сыворотке, эритроцитах), но нормальная активность GALT; энзимологические исследования; ген GALЕ.

Лечение: Такое же самое, что и при классической галактоземии (тяжёлая форма)

Нарушения глюконеогенеза

Типичной особенностью нарушений глюконеогенеза является рецидивирующая гипогли-кемия с лактат-ацидозом ± кетоз. Тяжёлая гипогликемия и гепатомегалия особенно выяв-ляются при энзимопатиях, которые близки к глюкозе на пути глюконеогенеза (G6Pase [гликогеноз I типа; смотри стр. 83] и к недостаточностям FBPase), тогда как прогрессиру-ющая нейродегенерация и лактат-ацидоз являются ведущими признаками энзимопатий, которые более близки к циклу трикарбоновых кислот (недостаточности PEPCK и РС [смотри метаболизм пируватов; стр.96 ]).

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

Признаки: Острый криз (часто неонатальный) с гепатомегалией (но с нормальными трансаминазами), ацидоз, гипервентиляция, кетоз, гипогликемия, кома, при- ступы, поражение головного мозга. Большие количества фруктозы (после голодания) могут привести к острому кризу.

Диагн.: ↑ Лактат, пируват, кетоны; органические кислоты (в моче): 2- оксоглутаро- вая кислота; ген FBP1

Лечение: Обычно быстрая реакция на лечение внутривенным /пероральным введен- ием глюкозы ± бикарбонат натрия

Прочие нарушения глюконеогенеза

• Недостаточность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы: гипотония, гепатомегалия, заде-ржка в физическом развитии, лактат-ацидоз, гипогликемия; неподтверждённая нозологи-ческая форма, отсутствие молекулярных данных.

Гликогенозы (GSD)

Эта группа включает в себя нарушения расщепления гликогена (тканеспецифические фо-сфорилазы, деветвящие ферменты, α-глюкозидазу), гликолиз, выделение глюкозы, а также синтез гликогена (синтез гликогена, ветвящий фермент). Существуют три основные клин-ические проявления гликогеноза:

• Печень: гипогликемия, гепатомегалия, задержка роста (GSD I, IV, VI, IX, O)

• Мышцы: непереносимость физических нагрузок, мышечные судороги (GSD V, VII; смотри стр. 16)

• Смешанные/генерализованные: кардиомиопатия, вовлечение печени/мышц (GSD II, III)

Некоторые заболевания проявляют смешанные клинические симптомы. Все гликогенозы, за исключением одной формы VI типа, имеют аутосомно-рецессивный тип наследования;

кумулятивная частота составляет около 1: 20 000. Диагноз подтверждается мутационным анализом или биопсией (гистологией) и энзимологическими исследованиями.

Гликогеноз I типа (Гирке)

Фермент: тип Iа: глюкозо-6- фосфатаза; ген G6PC

тип IIb: (включает в себя прежние Iс и Id): транспортёр глюкозо-6- фосфата

(эндоплазматическая сеть); ген SLC37A4

Признаки: Первая манифестация обычно наблюдается в возрасте 3-6 мес.: гипоглике- мия через 3-4 часа после приёма пищи (рецидивирующая; приступ), ожире- ние туловища, гепатомегалия, «лицо куклы», тахипноэ (ацтдоз), патологич-

еское увеличение почки, задержка в физическом развитии, низкорослость

Варианты: Гликогеноз типа 1b: так же, как и выше, плюс нейтропения, дисфункция лейкоцитов, бактериальные инфекции, диарея, inflammatory bowel disease (IBD)

Диагн.: ↓ Глюкоза, ацидоз, ↑ лактат, тяжёлая форма липемии, ↑триглицериды, ↑моч- евая кислота; сахарная нагрузка: понижение уровня лактата; энзимологиче- ские исследования: печень

Лечение: Избегать возникновения гипогликемии посредством непрерывного потребления углеводов:

• Потребность в глюкозе (смотри стр. 56)

• Частые приёмы пищи (через каждые 2-3 часа у младенцев, через 4-6 часов у детей школьного возраста): медленно рассасываемые углеводы (полим- ер глюкозы/мальтодекстрин, крахмал), отсутствие сахарозы, ограниченн- ое потребление фруктозы, а также лактозы/галактозы (овощи, фрукты); молочные продукты на соевой основе + кальций

• В ночное время: непрерывное потребление (младенцы 12 часов, взрослые 8-10 часов) полимера глюкозы/ мальтодекстрина через назогастральный зонд, начинать как можно скорее после последнего дневного приёма пи- щи; сырая кукурузная мука

тип Ib: в случае нейтропении/инфекций, добавить филграстим (G-ЦСЖ, нейпоген^®), начать с дозы 2,5 мкг/кг/сут подкожно (не допустить миело- дисплазии посредством биопсии костного мозга), при необходимости по-

высить дозу. Для лечения IBD не пользуйтесь глюкокортикоидами.

Контроль: Глюкоза в крови до приёма пищи > 3,5-4,0 ммоль/л; отношение лактат/кре- атинин в моче < 0,06 ммоль/ммоль; мочевая кислота в норме и тесты на функционирование печени; избыток оснований в венозной крови >

-5 ммоль/л, бикарбонат >20 ммоль/л; концентрация триглицеридов в сыво- ротке < 6,0 ммоль/л; нормальный каловый α₁- антитрипсин при гликогено- зе Ib типа; показатель массы тела между 0,0 и + 2,0 SDS, ежегодные сним- ки УЗИ печени, регулярно проверять функцию почек (смотри Рейк с сотр- удниками, Eur J Pediatr 2002)

Осложнен.: (В возрасте 20-30 лет): аденомы печени, анемия, остеопороз, почечная нед- остаточность

Гликогеноз II типа (Помпе)

Фермент: α-Глюкозидаза (кислота мультазы, ген GAA) →лизосомное нарушение с накоплением сложных эфиров холестерина и триглицеридов

Признаки: Инфантильная форма: тяжёлая (кардио)миопатия, гиптония, нарушение дыхания, задержка в физическом развитии, нелеченая летальная в первый год жизни ребёнка

Ювенильная/взрослая форма: медленно прогрессирующая мышечная слабость (только скелетные мышцы); иногда атеросклероз

Диагн.: Патологический тип олигосахаридов (в моче, вероятно, с низкой чувствит- ельностью); вакуолизированные лимфоциты; типичная ЭКГ (зубцы Р и

массивные зубцы QRS, а также укороченный интервал PR) + эхокардио- грамма; энзимологические исследования: лейкоциты, высушенные пятна крови и т. п. (предостережение: нейтральная мальтаза может вызывать ложноотрицательные результаты)

ДД: Болезнь Данона (стр. 142)

Лечение: Физиотерапия; богатое на белки питание с добавкой Ala + Leu; фермента- тивное замещение (альглюкозидаза альфа [миозим^®, люмизим^®])

Гликогеноз III типа (Кори/Форбса)

Фермент: Деветвящий фермент = амило-1,6-глюкозидаза, ген AGL (различные изо- формы, образующиеся посредством вариантного сплайсинга: печёночная изоформа без экзона 2, мышечносердечная изоформа — без экзона 1)

Признаки: тип IIIa: (печень+ мышцы): в младенчестве, так же, как при гликогенозе I типа, но при этом отношение лактат/мочевая кислота в норме; более лёгкие формы гипогликемии, улучшение в детском возрасте; нормальный размер/функция почек; прогрессирующая (взрослая) миопатия, кардиоми- опатия, невропатия

Диагн.: ↓ Глюкоза; аминокислоты (в плазме): ↓ Ala, Leu, Ile, Val; ↑ трансаминазы; ↑ холестерин; сахарная нагрузка: повышение уровня лактата; энзимологи- ческие исследования: эритроциты, фибробласты, печень/мышцы

Лечение: Поддерживать нормогликемию; симптоматическое лечение миопатии; по- пробуйте дать добавку аланина

Гликогеноз IV типа (Андерсен)

Фермент: Ветвящий фермент = амило-1,4→ 1,6 -трансглюкозилаза; ген GBE1

Признаки: Классическая форма: задержка в физическом развитии, гепатомегалия, прогрессирующее заболевание печени→цирроз, печёночная недостаточ- ность, часто летальный исход в возрасте 4-5 лет

Лёгкая форма: непрогрессирующая

Нервно-мышечные формы: (кардио)миопатия, вариабельный дебют (пре- натально-взрослый, в т. ч. adult polyglucosan body disease (нейрогенный мочевой пузырь, затруднения с походкой и т. п.)

Диагн.: Биопсия печени/мышц: гистология, электронная микроскопия; энзимоло- гические исследования в печени/мышцах (лейкоциты, фибробласты)

Лечение: Экспериментальная трансплантация печени

Гликогеноз VI типа (Герса) и IX типа

Фермент: GSD VI типа: печёночная фосфорилаза; ген PYGL

GSD IXa, b, c типа: фосфорилазкиназа; РНКА2 (Х-сцеплённое наследова- ние, печёночно-специфический), РНКВ, РНКG2 (печёночно-специфиче- ский)

Признаки: В детском возрасте проявляется с гепатомегалией, лёгкой гипогликемии- ей, частой бессимптомностью; по мере полового созревания может набл- юдаться улучшение симптомов, благоприятный прогноз при GSD IXa типа; более тяжёлая форма гипогликемии и развития фиброза печени/ци-

рроза печени возможна при GSD IX b, c типа

Диагн.: ↓ Глюкоза, ↑ лактат, ↑ трансаминазы; сахарная нагрузка: повышение уровня лактата; энзимологические исследования: эритроциты (лейкоци- ты, печень/мышцы)

Лечение: Поддерживать нормогликемию (сырая кукурузная мука)

Гликогеноз 0 типа

Отсутствие накопления гликогена

Фермент: Гликогенсинтаза 2; ген GYS2

Признаки: Голодание: рецидивирующая гипогликемия с кетозом, ↑ лактат; отсутст- вие органомегалии

Диагн.: Сахарная нагрузка: повышение уровня лактата; глюкагоновая нагрузка; энзимологические исследования: печень; молекулярная генетика

ДД: Кетотическая гипогликемия

Мышечные гликогенозы

Ферменты: GSD V типа (болезнь Мак-Ардла): мышечная фосфорилаза; ген PYGM

GSD VII типа (болезнь Таруи): мышечная фосфофруктокиназа; ген PFKM

Мышечная фосфорилазкиназа: мышечно-специфическая α-субъедини- ца; PHKA1 (X-сцеплённое наследование)

Фосфоглицератмутаза 2: ген PGAM2

Недостаточность фосфоглюкомутазы 1: ген PGM1

Признаки: Дебют в подростковом /взрослом возрасте (в детском возрасте): непере- носимость физических нагрузок, утомление, мышечные крампы

Диагн.: ↑ Креатинкиназа и мочевая кислота (в сыворотке), миоглобинурия; мы- шечная биопсия

Лечение: Избегать чрезмерных физических нагрузок, добавка креатина

Родственные нарушения

• Недостаточность альдолазы А: слабость с дебютом в детском возрасте, гемолитическая анемия; ген ALDOA

• Недостаточность энолазы 3: один пациент, прогрессирование во взрослом возрасте: ген ENO3

• Недостаточность мышечной лактатдегидрогеназы: лёгкие симптомы; ген LDHM

• Недостаточность мышечной гликогенсинтазы: слабость с дебютом в детском возрасте,

кардиомиопатия; ген GYS1

• Недостаточность гликогенина: слабость с дебютом во взрослом возрасте, аритмии сер- дца; ген GYS1

• Недостаточность протеинкиназы, активированной аднозинмонофосфатом (АМФ): гипертрофированная кардиомиопатия (дебют в неонатальном–взрослом возрасте), синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта; ген PRKAG2

• Недостаточность фосфоглицераткиназы: гемолитическая анемия, миопатия; ген PGK1

Нарушения метаболизма глицеринов

Непереносимость глицерина

Признаки: Запускается катаболизмом, стресс, потребление глицерина: потение, сонли-

вость →кома, гипотермия, гипогликемия, иногда приступы

Патоген.: Неизвестна

Лечение: Диета с ограничением потребления жиров (= глицерина)

Недостаточность глицерокиназы

Признаки: Рецидивирующие рвоты, ацидоз, осмотическое обезвоживание, гипотер- мия, гипогликемия; может быть бессимптомной (отсутствие корреляции генотип-фенотип)

Генетика: ген GK, Х-хромосомное (Хр21) наследование

Варианты: Синдром сцеплённого гена (большая делеция в локусе Хр21) → врождённая гипоплазия надпочечника ± мышечная дистрофия Дюшенна; задержка умственного развития, типичное выражение лица, болезнь Адди- сона, иногда недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТС)

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ глицерин (ДД контаминация с детским кремом и т. п.; может быть случайным обнаружением без клинического значения); псевдогипертриглицеридемия (если после липолиза триглицер- иды были количественно определены путём измерения глицерина)

Лечение: Диета с ограничением потребления жиров (= глицерина); лечение ассоци- ированных болезненных состояний

Нарушения метаболизма пентозы/полиола

Биохимия Для биосинтеза рибозы (а, следовательно, нуклеотидов) и регенерации NADPH/H+ из NADP+ требуется пентозофосфатный путь (он требуется для различных реакций биосин-теза, а также для снижения уровня глутатиона; смотри стр. 77). L-арабиноза и ксилоза яв- ляются экзогенными по своему происхождению (высокая их концентрация содержится в фруктах).

Нарушения пентозофосфатного пути

Эти нарушения можно выявить путём полиольного анализа (в моче, ЦСЖ) при помощи ЯМР-спектроскопии.

• Недостаточность трансальдолазы: ранний дебют заболевания печени, цирроз, гепато-спленомегалия, часто летальная в детском возрасте; гемолитическая анемия, тромбоцито-пения, кардиомиопатия, почечная недостаточность; дизморфизм; водянка плода; диагн.:

полиольный анализ: ↑ рибитол, D-арабитол, эритритол, седогептулоза; энзимологические исследования; ген TALDO1.

• Недостаточность рибоз-5-P-изомеразы: один пациент с прогрессирующей лейкоэнцеф-алопатией, атаксия, лёгкая периферическая полиневропатия; диагн.: магнитно-резонанс-ная спектроскопия (МРС) (головного мозга), полиольный анализ: ↑ рибитол, D-арабитол;

ген RP1A

Пентозурии

Эти болезни можно случайно обнаружить при пробе на восстанавливающие вещества в моче. Точную величину пентозы можно определить путём проведения тонкослойной хро-матографии моносахаридов и дисахаридов в моче или путём исследования пентоз и поли-олов методом газовой хроматографии. Известно, что эссенциальная и пищевая пентозурия являются доброкачественными болезненными состояниями, тогда как L-арабинозурия отмечена только у одного пациента.

• Эссенциальная пентозурия (недостаточность L-ксилулозредуктазы; ген DCXR):↑ L-ксил-улоза

• Пищевая пентозурия: ↑ ксилоза, арабиноза (в моче, плазме, ЦСЖ) после приёма фрукт-ов

• L-арабинозурия (недостаточность арабитолдегидрогеназы ?): ↑ L-арабиноза, L-арабитол

Нарушения транспорта глюкозы

В транспорте глюкозы и других моносахаридов поперёк клеточных мембран участвует большое число специфических транспортёров. Транспортёры семейства GLUT способств-уют усилению пассивной диффузии в различных тканях, тогда как транспортёры семейст-ва SGLT, в сочетании с электрохимическим градиентом для натрия, являются промежуто-чным звеном активного переноса в тех органах, где необходима полная резорбция (почки и кишечник). Транспортёры GLUT могут участвовать в развитии сахарного диабета, но до сих пор нет убедительного доказательства этого.

Недостаточность GLUT1

Недостаточность глюкозного транспорта белка (эпилептическая эрцефалопатия, прогр-есссирующая микроцефалия, умственная отсталость) смотри стр. 155.

Недостаточность GLUT2

Болезнь Фанкони-Бикеля (гликогеноз XI типа) смотри стр. 85.

Недостаточность SGLT1: глюкозо-галактозная малабсорбция

Признаки: Тяжёлая неонатальная диарея → нарушение баланса жидкости и электро- литов, обезвоживание

Диагн.: Лёгкая глюкозурия, пробы на патологическую толерантность к глюкозе/ галактозе, проба на толерантность к нормальной фруктозе; ген SLC5A1

Лечение: Полное парентеральное питание; диетическое замещение глюкозы/ гал-

актозы фруктозой

Врождённый гиперинсулинизм (CHI)

Биохимия: регулирование инсулиновой секреции Глюкоза транспортируется транспортёром Glut2 (смотри также стр. 85) в β-клетку подже-лудочной железы и посредством глюкокиназы (фермента, лимитирующего скорость реак-ции) вступает в процесс гликолиза. Полученное в результате этого повышение отношения АТФ/АДФ запускает экзоцитоз инсулина посредством сложного механизма, связанного с закрытием канала КАТФ (который состоит из сульфонилмочевинного рецептора SUR1 и субъединицы Kir6.2), деполяризацией клеточной оболочки (мембраны), активацией кальциевых каналов, зависимых от напряжения (VDCC), и притока кальция. Внутриклето- чное отношение АТФ/АДФ может также повыситься при повышенном окислении глутам-ата до 2-оксоглутарата под влиянием глутаматдегидрогеназы (GLDH). Посредством этого механизма, лейцин как аллостерический активатор GLDH также может повысить инсулиновую секрецию.

Врождённый гиперинсулинизм (старый термин «незидиобластоз») является наиболее час-той причиной персистентной гипогликемии в раннем детском возрасте (ДД смотри стр. 5).

Врождённый гиперинсулинизм вследствие мутаций канала К_АТФ

Признаки: Неонатальная гипогликемия, приступ, сонливость, цианоз, гипертрофия плода

Генетика: Kir6.2: ген KCNJ11, SUR1: ген ABCC8, хром. 11р15.1, импринтированный участок

Диффузная форма: аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные мутации

Очаговая форма: гетерозиготная отцовская мутация, клональная утрата материнского аллеля 11р15.1

Диагн.: ↑ Потребность в глюкозе (до 30 мг/кг/мин)

При гипогликемии (глюкоза < 2,0 ммоль/л или 40 мг/дл): ↓ кетоновые тела, ↓ FFA (в сыворотке), инсулин неполностью ослаблен (обычно >3 мЕд/л, не всегда достоверно), газы в крови, лактате, кетонах в норме (индикаторная [бумажная] полоска отрицательна), n-↑ NH₃; IGFBP-1 (<120 мг/мл); нормальная реакция глюкагона (повышение глюкозы в крови > 25 мг/дл)

Важно при хирургическом лечении: отличать диффузную форму от фока- льной/аденоматозной формы (при помощи томографии с применением L- допа позитронного излучения; клинически эти формы неразличимы)

ДД: Смотри ниже; транзиторный гиперинсулинизм у новорождённых (диабет- ическая фетопатия, асфиксия, сепсис, резус-несовместимость, гипотрофия плода и т.п.); гипопитуитаризм

Лечение: Система для внутривенного вливания, вливание большого количества глюкозы (10-25 мг/кг/мин). Инвазивный метод лечения, так как избежание повторной гипогликемии является важным для благоприятного результата развития!

• Диазоксид (10-15 мг/кг/сут) в 3-х дозах); эффект проявляется через 5 суток, может вызывать тяжёлую сердечную недостаточность, застой жидкости, лейкопению; учесть дополнительно гидрохлоротиазид (1-2 мг/кг/сут в 2-х дозах)

Предостережение: высокий показатель пациентов (95%), не реагирую- щих на диазоксид, особенно среди новорождённых

• Альтернатива: октреотид (5-20 мкг/кг/сут подкожно в 3-4 дозах) может

вызывать тахифилаксию

• Острые ситуации: глюкагон (1-4 мг/сут [5-10 мкг/кг/ч] внутривенно) не- прерывно на протяжении 2-3 суток

• В отдельных случаях может быть оправдана проба с нифедипином (0,5-2 мг/кг/сут)

Если консерватиное лечение неэффективно: неполная – полная резекция поджелудочной железы (90-95%); очаговая форма: выборочная резекция

аденомы, продуцирущей инсулин

Прочие нарушения, ассоциированные с врождённым гиперинсулинизмом

• Мутации, активирующие глюкокиназу (ген GCK, аутосомно-доминантное наследован-ие): хорошая реакция на диазоксид (утрата GCK функциональных мутаций вызывает [гетерозиготную] семейную лёгкую непрогрессирующую гипергликемию, гестационный диабет, [гомозиготный] неонатальный диабет)

• Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (мутации, активирующие глутаматдегид-рогеназу, ген GLDH, аутосомно-доминантное наследование): гипераммониемия 100-200 мкмоль/л, обычно бессимптомная, может быть заметной в начале, но может исчезнуть в детском возрасте; зачастую чувствительная к лейцину; лечение: придерживаться безбелк-овой диеты, хорошая реакция на диазоксид

• Гиперинсулинемическая гипогликемия, вызванная физическими нагрузками: дети/взрос-лые с обморочными эпизодами после физической нагрузки. Мутации промотора SLC16A1

(монокарбоксилатный транспортёр 1, аутосомно-доминантное наследование), вызывающ-ие аномальное поглощение пирувата в β-клетках поджелудочной железы.

• Недостаточность гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы с короткой углеродной цепью (SCHAD) (ген HADH, аутосомно-доминантное наследование): перемежающаяся непред-сказуемая гипогликемия с приступами, благоприятное воздействие диазоксида; ацилкар-нитины: ↑ С_4-ОН-карнитин; органические кислоты (в моче: ↑ 3-ОН-глутарат

• Недостаточность фосфоманнозоизомеразы: гликогеноз типа Ib (смотри стр. 148)

• Синдром Беквита-Видемана: типичное выражение лица, макроглоссия, ушные складки, омфалоцеле, спланхномегалия, гемигипертрофия; диффузный гиперинсулинизм, у большинства пациентов исчезает через несколько недель; хромосомный дисбаланс 11р15

(например отцовский UPD)

Метаболизм жирных кислот и кетоновых тел

Биохимия: окисление жирных кислот и метаболизм кетоновых тел Длинноцепные жирные кислоты Митохондриальное окисление жирных кислот (FA) является одним из основных источни-ков клеточной энергии, поставляющих до 80% общей её потребности во время голодан-ия. Головной мозг не в состоянии полностью окислять жирные кислоты, но может катабо-лизировать кетоновые тела, синтезируемые в печени. При голодании или при выполнении продолжительных физических нагрузок, длинноцепные жирные кислоты (С16-С20), накап-ливаемые в виде триглицеридов в жировых тканях, выделяются при помощи липаз и акив-ируются в сложные эфиры ацил-КоА. Внутренняя мембрана митохондрии является непро-ницаемой для длинноцепных жирных кислот, которые транспортируются в митохондрии через карнитиновую качалку. Карнитин транспортируется в клетки (в т. ч. в эпителиаль- ные клетки почечных канальцев) при помощи карнитинового транспортёра, имеющего высокую аффинность. Несколько специфических по длине цепи ферментов укорачивают ацил-КоА на два атома углерода (один ацил-КоА) при последующих циклах β-окисления. Большинство длинноцепных специфических ферментов ассоциируются с внутренней мембраной митохондрии, тогда как среднецепные и короткоцепные ферменты локализую- тся в матрице митохондрий. Эфиры ацетил-КоА поступают в цикл трикарбоновых кислот (ТСА) или превращаются в кетоновые тела. Протоны, образующиеся после реакции дегид-рогеназ, входят в дыхательную цепь. Внепечёночный кетолиз требует сукцинил-КоА:3-оксоацид-КоА-трансферазы (SCOT). Аббревиатуры ферментов: смотри описание отдельных нарушений.

Нарушения окисления жирных кислот и кетогенеза

Клинические признаки

Нарушения окисления жирных кислот и кетогенеза характеризуются большой вариабель-ностью. Недостаточное продуцирование кетоновых тел в сочетании с ингибированием глюконеогенеза путём уменьшения уровня ацетил-КоА при катаболических состояниях (продолжительное состояние натощак, операция, инфекция и т. п.) может вызывать типичную гипокетотическую гипогликемическую кому, которая может сопровождаться признаками печёночной недостаточности с гипераммониемией. Первая манифестация зачастую наблюдается в позднем грудном возрасте. Накопление токсических длинноцеп-ных ацилкарнитинов, особенно при нарушениях окисления длинноцепных жирных кисл-от, может вызывать тяжёлый неонатальный лактат-ацидоз, кардиомиопатию и гепато-патию, напоминающую дефект дыхательной цепи. Более лёгкие варианты недостаточно-сти окисления длинноцепных жирных кислот и транспорта карнитина могут приводить к поражению скелетных мышц и проявляться в подростковом или в раннем взрослом воз-расте в виде хронической слабости, боли или рецидивирующего рабдомиолиза или вызывать хронические кардиомиопатии. Выделение больших количеств ацилкарнитинов может приводить к вторичной недостаточности карнитина. Во многих странах, дефекты окисления жирных кислот выявляются путём проведения тандемной масс-спектрометрии

при осуществлении программ скрининга новорождённых. Не удивительно, что, будучи выявленными досимптомно, многие из этих нарушений имеют лёгкий фенотип. Однако пациенты с дефектами длинноцепных ферментов часто имеют всё же хронические симпт-омы, хотя и более лёгкие, несмотря на диагноз, поставленный при проведении скрининга новорождённых. Все нарушения в этой группе наследуются по аутосомно-рецессивному типу, хотя гетерозиготы иногда проявляют клинические признаки.

Диагноз

Одновременное определение концентрации свободных жирных кислот и кетонов (3-гид-роксибутирата) в сыворотке имеет важное значение для быстрого выявлении нарушений окисления жирных кислот при острой гипогликемии. Анализ ацилкарнитинов является обычно диагностическим; нормальные результаты, несмотря на гипокетотическую гипо-гликемию, могут указывать на недостаточность HMG-KoA-синтазы. Анализы органиче-ских кислот и исследования уровня карнитина в сыворотке могут оказать помощь. Энзим-ологические исследования (лейкоцитов, фибробластов) и молекулярные исследования служат для подтверждения диагнозов и дают возможность проведения семейных консуль-таций. Нагрузочные тесты (тест на голодание, нагрузка маслом) требуются только в избр-анных, исключительных случаях и должны выполняться только в специализированных метаболических центрах (из-за опасности возникновения острой кардиотоксичности и других осложнений!)

• Острый: смотри стр. 5—диагностические исследования при симптоматической гипогли- кемии

• Клиническая биохимия: ↓ Glс, n-↑ печёночные ферменты, NH₃, лактат, креатинкиназа, миоглобин

• Свободные жирные кислоты и кетоны (в плазме, сыворотке): нормальные значения смотри стр. 167

• Статус карнитинов (в сыворотке):↓ общий карнитин (при остром кризе его уровень мо-жет повышаться), ↑ отношение ацилокарнитин/общий карнитин; при недостаточности СРТ1 ↑ свободный и общий карнитин, ↓ ацилкарнитин

• Ацилкарнитины (на карте из фильтровальной бумаги, в плазме): специфические метабол-иты, быстрая постановка диагноза, однако недостаточность карнитинового транспортёра может давать пограничные значения

• Органические кислоты (в моче): специфические дикарбоновые кислоты, возникающие при ω-окислении жирных кислот в микросомах; специфические ацилглицины при некото-рых нарушениях; кетоны (индикаторная [бумажная] полоска) не всегда отрицательные

• Энзимологические исследования (фибробласты, лимфоциты)

• Молекулярные исследования могут быть полезными при нескольких нарушениях, особен-но при недостаточностях MCAD и LCHAD (общие мутации) (варианты общих SCAD можно объяснить наличием повышенных уровней этилмалоновой кислоты в моче; смотри стр. 64).

• Гистология: часто жировая дегенерация, липидная миопатия

Лечение

• Избегать голодания, раннее лечение гастроэнтерита и т. п.

• Острое: большая доза глюкозы внутривенно (7-10 мг/кг/мин), при необходимости добав-ить инсулин, поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне 5,5 ммоль/л (100 мг/дл). Чрезмерное введение глюкозы может привести к повышению лактат-ацидоза.

• Не вводить внутривенно липиды

• При подтверждённых нарушениях окисления длинноцепных жирных кислот и карнитинового цикла:

острое: диализ, обменное переливание крови; среднецепной триглицерид через назогастр-альный или гастральный зонд, если это необходимо, как можно медленное непрерывное капанье

продолжительное: среднецепные триглицериды; экспериментальное: D, L-3-гидроксибут-ират

• При недостаточностях ETF или SCAD: испытать рибофлавин 150 мг/сут

• Устойчивое серьёзное снижение уровня карнитина в сыворотке: учесть добавку карнити-на при недостаточности карнитина (до 50-100 мг/кг/сут); избегать этого при нарушениях окисления длинноцепных жирных кислот или нарушениях карнитнового цикла (длинно-цепные ацилкарнитины являются кардиотоксичными); это обычно небязательно при недостаточности MCAD

Недостаточность карнитинового транспортёра

(первичная недостаточность карнитина, нарушение поглощения карнитина)

Признаки: Кардиомиопатия, аритмии сердца, сердечная недостаточность, мышечная слаб- ость, заболевание печени; может быть бессимптомным (при скрининге новоро- жденных)

Биох.: Недостаточность внутриклеточного карнитина (в мышцах), истощение карнит- ина из-за недостаточной реабсорбции в почках

Диагн.: Сыворотка: ↓↓↓ свободный/общий карнитин (< 5-10% от нормы); моча: вычисл- ить фракционную трубчатую реабсорбцию свободного карнитина (норма > 98% ; ацилкарнитины: обычно ↓↓ все производные; органические кислоты (в моче): отсутствие (или незначительное количество) дикарбоновых кислот; ген SLC22A5

Лечение: Карнитин 100 мг/кг/сут, проверить уровни в сыворотке для приспособления дозы; продолжительная ЭКГ, учесть имплантацию дефибриллятора

Недостаточность карнитинпальмитойлтрансферазы I (CPT1)

Признаки: Те же, как и выше, тяжёлое заболевание печени, отсутствие (кардио)миопатии; почечный канальцевый ацидоз; лёгкий вариант невыясненной клинической значимости у некоторых популяций

Диагн.: Статус карнитина: n-↑ общий/свободный карнитин, < 20% карнитина; ацилкар- нитины: n-↑ свободный карнитин, ↓ С₁₆, С₁₈, С_18:1; органические кислоты (в моче): отсутствие дикарбоновой ацидурии; ген CPT1А

Недостаточность карнитинтранслоказы (носителя карнитина: ацилкарнитина)

Признаки: Те же, что и выше, тяжёлая кардиомиопатия, аритмии сердца, заболевание пе- чени; наиболее известные случаи оказались летальными в первый год жизни

Диагн.: Сыворотка: ↓↓ общий карнитин, 80-100% ацилкарнитина; ацилкарнитины:

↑↑ С₁₆, С₁₈, С_18:1, ↓ свободный карнитин; органические кислоты (в моче): ± ди- карбоновая ацидурия; ген SLC25A20

Недостаточность карнитинпальмитойлтрансферазы II (CPT2)

Признаки: Раннедебютная форма: те же, что и выше, кардиомиопатия, заболевание печ- ени

Ослабленная форма: эпизодическая мышечная слабость при дебюте во взрос- лом возрасте, непереносимость физических нагрузок (ДД стр. 16), рабдомио- лиз (например при лихорадке); промежуточные формы

Диагн.: Сыворотка: ↓ общий карнитин, 40-80% ацилкарнитина; ацилкарнитины: ↑ отношение (С₁₆ + С₁₈)/С₂; отсутствие неспецифических дикарбоновых кислот; ген CPT2

Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со сверхдлинной угле-родной цепью (VLCAD)

Признаки: Тяжёлая форма: те же, что и выше, кардиомиопатия, заболевание печени, ге- патомегалия, SIDS; ослабленная форма: рецидивирующий рабдомиолиз с по- здним дебютом, непереносимость физических нагрузок

Диагн.: Ацилкарнитины: ↑ С_14:1, отношение С_14:1/С_12:1; органические кислоты (в мо- че): дикарбоновые кислоты С₆-С₁₄; ген ACADVL

Лечение: Ослабленная форма: так же, как и при недостаточности LCHAD

Недостаточность митохондриального трёхфункционального белка (МТР), недостаточность гидроксиацил-КоА- дегидрогеназы с длинной углеродной цепью (LCHAD)

МТР состоит из 4 α-субъединиц (кодированнных геном HADHA); отвечает за активности гидратазы (LCEH), дегидрогеназы (LCHAD) и 4 β- субъединиц (кодированных геном HADHВ), отвечающих за активность оксотиолазы (LCKAT). У большинства пациентов главным образом поражена функция LCHAD (общая мутация Е510Q, ген HADHA).

Признаки: Те же, что и выше, кардиомиопатия, заболевание печени, мышечная гипото- ния, невропатия, ретинопатия; рецидивирующий рабдомиолиз с поздним деб-

ютом, у матерей с поражённым плодом, при беременности может развивать- ся стеатоз или синдром HELLP

Диагн.: ↑ Лактат (3-гидроксипальмитойл –KоA ингибирует РDH); ацилкарнитины: ↑ гидроксисодержащие соединения С_14-ОН, С_16-ОН, С_18-ОН, С_18:1-ОН; органические кислоты (в моче): (дигидрокси)дикарбоновые кислоты С₆-С₁₄; общая мутация

Е510Q

Лечение: Диетотерапия: среднецепные триглицериды, ↓ длинноцепные жирные кисло- ты; частый приём пищи, избегать голодания в течение > 4-6 часов в раннем детском возрасте, в течение 8 часов—в старшем детском возрасте, добавка карнитина может оказаться вредной

Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы со средней углеродной цепью (MCAD)

Недостаточность MCAD является наиболее частым нарушением окисления жирных кис-лот в Северной Европе (частота до 1:6 000) в связи с преобладающей общей мутацией К329 Е в гене ACADM. В настоящее время она включена в программы большинства скринингов новорождённых.

Признаки: Рейеподобные, часто быстропрогрессирующий метаболический криз после 8- 12-16 часов голодания (более короткое время у младенцев) при обычных забо- еваниях, после операции и т. п.: чрезмерная сонливость, тошнота, рвоты (час- то при нормальном уровне глюкозы в крови)→ в течение 1-2 часов – кома, приступы, остановка сердца; отсутствие первичного поражения мышц, часто бессимптомное

Вариант: Лёгкая форма часто обнаруживается при скрининге новорождённых (ассоци- ируется с мутацией Y67H), её клиническое значение не подтверждено

Диагн.: Ацилкарнитины: ↑ С₈, С₆, ↑ отношение С₈/С₁₀; органические кислоты (в моче):

дикарбоновые кислоты С₆-С₁₀, суберилглицин, гексанойлглицин; мутационн- ый анализ (К329Е)

Лечение: Избегать продолжительного голодания; нормальные интервалы в приёме пи- щи являются безопасными в тех случаях, когда ребёнок и взрослый чувствуют себя благополучно; добавка малой дозы карнитина только в том случае, если уровень свободного карнитина очень низкий

Прогноз: Отличный после постановки диагноза; болезнь, выявленная при скрининге новорождённых, у большинства детей длительное время остаётся без ослож- нений. При первом кризе может быть летальной у 25% пациентов; часты оста- точные неврологические поражения

Нарушения короткоцепного β-окисления

• Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы с короткой углеродной цепью (SCAD) (ген ACADS): возможно, это не болезнь—пациенты с полной недостаточностью SCAD, выяв-ленные при скрининге новорождённых (↑ ацилкарнитины С₄), обычно остаются бессимп-томными; лёгкая форма вызывается двумя распространёнными полиморфизмами, которые можно объяснить лёгкой этилмалоновой ацидурией (смотри стр. 64)

• Недостаточность гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы с короткой углеродной цепью (SCНAD): смотри стр. 89; гиперинсулинемическая гипогликемия

Множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы (глутаровая ацидурия II типа)

Нарушенный перенос электронов с FAD-зависимых дегидрогеназ на дыхательную цепь, вызванный генетическими дефектами флавопротеина, переносящего электроны (ETF; α- и β-субъединицы, гены ETFA и ETFB), или недостаточностью оксидоредуктазы ETF: кофер-мент Q ( ETF-QO, ген ETFDH); вызывает не только недостаточность окисления жирных кислот, но также нарушает функцию дегидрогеназ при метаболизме аминокислот (напри-

мер Val, Leu, Ile, Trp, Lys) ETFA ETFA

Признаки: Лицевые и церебральные мальформации, поликистоз почек, синдром Рейе, метаболический ацидоз, гипогликемия, прогрессирующая энцефалопатия, эпилепсия, (кардио)миопатия; частые более лёгкие /миопатические варианты, рибофлавин-чувствительные (мутации в гене ETFDH )

Диагн.: Ацилкарнитины: ↑ все соединения С₄-С₁₈; органические кислоты (в моче):

↑ молочная, глутаровая, этилмалоновая, дикарбоновая кислоты, и т. п.; энзим- логические исследования; мутации, в основном в гене ETFA

Лечение: Избегать продолжительного голодания; диета с ограничением потребления жиров; опробовать рибофлавин 150 мг/сут; экспериментальное лечение: D-3- гидроксибутират

Прогноз: В неонатальный период обычно смерть в первые недели жизни

Недостаточность HMG-КоА-синтазы

Признаки: Острая гипокетотическая гипогликемия, сравнительно короткая толерантн- ость к голоданию

Диагн.: Органические кислоты (моча, взятая натощак): дикарбоновая ацидурия без кетоза; ↑ 4-гидрокси-6-метил-2-пирон; ацилкарнитины в норме; нормальные метаболические исследования за пределами голодания; мутационные иссле- дования в гене HMGCS2; (энзимологическая диагностика без альтернативы)

Лечение: То же, что и при дефектах окисления жирных кислот

Прогноз: Отличный, поскольку удаётся избежать длительного голодания

Недостаточность HMG-КоА-лиазы

3-Гидрокси-3-метилглутарил-(HMG-)КоА необходима при кетогенезе, а также при заключительном этапе катаболизма лейцина (смотри стр. 60)

Признаки: Острая гипокетотическая гипогликемия, метаболический ацидоз, заболеван- ие печени, частая смерть в ходе эпизода, напоминающего синдром Рейе

Диагн.: Органические кислоты (в моче): специфические метаболиты (3-HMG, 3- ме-

тилглютаконовая кислота, и т.п.); ген HMGCL

Лечение: Острое: такое же, как и при органических ацидуриях (смотри стр. 56), карнитин, большие дозы глюкозы внутривенно

Длительное: диета с ограничением потребления жиров (около 25% суточн- ой потребности в энергии), диета с ограничением потребления белка, замещ- ение карнитина

Прогноз: Благоприятный, поскольку нет остаточных осложнений после первой мани- фестации

Нарушения кетолиза

Дифференциальную диагностику кетоза смотри на стр.11. Нарушение использования ке-тоновых тел, синтезированных в печени, вызывает тяжёлый кетоацидоз и гиперкетотиче-скую гипогликемию.

Недостаточность сукцинил-КоА:3-оксоацид-КоА трансферазы (SCOT)

Признаки: Рецидивирующие эпизоды тяжёлого кетоацидоза, тахипноэ, комы

Манифест.: Неонатальный период или ранний детский возраст

Диагн.: ↑ Кетоны (D-3-гидроксибутират) в сыворотке и моче, а также после приёма пищи, интенсивные натощак; мутационные исследования, энзимологическ-

ие исследования; органические кислоты (в моче): ↑ кетоны, другие неспец- ифические; ацилкарнитины нормальные; ген SCOT

Недостаточность 3-оксотиолазы (митохондриальной ацетоацетил-КоА-лиазы)

Этот фермент необходим для кетолиза, а также при заключительном этапе катаболизма лейцина (смотри стр. 60)

Признаки: Острые эпизоды тошноты, рвоты→кома, побочные остаточные неврологи- ческие признаки

Диагн.: ↑ Кетоны (D-3-гидроксибутират) в сыворотке и моче, сравнительно высокий уровень глюкозы в крови, (лактат) ацидоз, n-↑ NH₃; ацилкарнитины: тигли- карнитин, 2-метил-3-гидроксибутилкарнитин и другие; ↑ органические кис- лоты (в моче): ↑ 2-метил-3-гидроксибутират, 2-метилацетоацетат, тиглигли- цин; учесть нагрузку Ile (100 мг/кг, произвести отбор мочи в течение 8 час- ов→ органические кислоты); ген АСАТ1

Энергетический метаболизм

Нарушения, влияющие на доставку клеточной энергии в виде АТФ, нарушают множество функций, особенно в органах с большой энергетической потребностью, таких как голов-ной мозг, скелетные мышцы, сердце, печень, почки или сетчатка. У пациентов проявляют-ся различные сочетания нервно-мышечных и других симптомов, вовлекающих в патолог-ический процесс различные, независимые системы органов, что иногда объясняется ткане-

специфической экспрессией конкретных генетических дефектов. Течение болезни вариабе-льное, но часто быстропрогрессирующее. Наблюдается некоторое перекрывание симпто-мов с церебральными органическими ацидуриями (стр. 61). В нескольких случаях отмече-но поражение только одного органа (например мышц, сердца, печени). Митохондриальные нарушения в буквальном значении этого слова являются нарушения-ми ферментов или ферментных комплексов, непосредственно связанных с продуцирован-ием химической энергии в процессе оксидативного фосфорилирования. Они включают в себя нарушения метаболизма пируватов и цикла трикарбоновых кислот, а также дыхатель-ной цепи и АТФ-синтазы. Клинические признаки, патофизиология и генетический фон отдельных нарушений в значительной степени перекрываются, так как часть белковых продуктов влияет на функционирование различных ферментных комплексов, а накаплив-ающиеся метаболиты могут иметь ингибирующее воздействие на другие ферменты. Нарушение проходимости дыхательной цепи из-за недостаточности О₂ , генетические дефекты или ингибиторы вызывают повышение отношения NADH/NAD⁺, что, в свою очередь, ингибирует PDH и другие ферменты промежуточного метаболизма, в т. ч. цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Нарушения метаболизма пируватов и цикла трикарбоновых кислот

Биохимия: Метаболизм пируватов и цикла трикарбоновых кислот Пируват в основном образуется при гликолизе и может при пом- ощи LDH обратимо превращать- ся в лактат (конечный продукт анаэробного гликолиза) или при помощи ALAT превращаться в аланин (в соответствующую ам- инокислоту). При помощи пиру- ваткарбоксилазы (глюконеогенез и пластическое закрытие дефек- та трикарбоновых кислот) либо комплекса пируватдегидрогеназы (образование ацетил-КоА, которая метаболизируется в цикл трикарб- оновых кислот) происходит необ- ратимая метаболизация пирувата. Таким образом этот метаболит на- ходится в критической точке пере- сечения промежуточного метабол- изма. Цикл трикарбоновых кислот превращает ацетил-КоА в двуокись углерода и в энергию в виде GTP и восстанавливающих кофакторов (NADH и FADH2). Аббревиатуры: АсАТ-аспартатаминотрансфераза, АлАТ-аланинаминотрансфераза, ИДГ- изоцитратдегидрогеназа, ЛДГ-лактатдегидрогеназа, МДГ- малатдегидрогеназа, КОДГ-комплекс 2-оксоглутаратдегидрогеназы, КПДГ-комплекс пируватдегидрогеназы, ПК-пир-уваткарбоксилаза

Недостаточность пируватдегидрогеназы (PDH)

Ферментный комплекс со множеством субъединиц, состоящий из следующих компонен-тов (в скобках указаны гены):

• Е1—декарбоксилаза, гетеротетрамер двух белков Е1α (PDHA1) и Е1β (PDHВ)

• Е2—дигидролипоамидацетилтрансфераза (DLAT)

• Е3—дигидролипоамиддегидрогеназа (DLD); также компонент α-кетоглутаратдегидро- геназы и комплексов α-кетоациддегидрогеназы с разветвлённой цепью

• Е3BP-- Е3-связывающий белок, белок Х (PDHX)

• Кофакторы: тиаминпирофосфат, α-липоевая кислота, FAD, NAD⁺ и КоА

Регулирование: активность PDH инактивируется путём фосфорилирования при помощи специфических киназ PDH (РDK1-4) и реактивируется (дефосфорилизируется) при помощи фосфатаз PDH (PDP1-2, PDPR).

Генетика: Наиболее распространённой формой болезни является Х-хромосомная (ген PDHA1) → мальчики поражаются чаще, чем девочки

Признаки: Глобальное отставание в развитии, гипотония, эпилепсия, атаксия (может быть перемежающейся), апноэ, прогрессирующая энцефалопатия (включая

синдром Лея или Лей-подобный синдром, очаговые поражения ствола моз- га); острая периферическая невропатия, мальформации головного мозга; врождённый лактат-ацидоз

Варианты: Недостаточность Е2 (дигидролипоамидацетилтрансферазы): симметричные некротические поражения в лепроме, дистония

Недостаточность Е3 (дигидролипоамиддегидрогеназы): отставание в разви- тии, гипотония; синдром Лея; лактат-ацидоз плюс биохимические результа- ты болезни « кленового сиропа» (повышенный уровень лейцина, изолейцина и валина в плазме--стр. 66)

Диагн.: ↑ Лактат, пируват, аланин в биологических жидкостях, n-↓ отношение лактат

/пируват; энзимологическое исследование в фибробластах; иммуноблот для определения того, какая субъединица является недостаточной

Лечение: Кетогенная диета (3:1-5:1), тиамин (150-300 мг/сут)

Прогноз: Часто благоприятный, в зависимости от серьёзности недостаточности

Недостаточность пируваткарбоксилазы

Синтез оксалоацетата из пирувата является не только необязательным при глюконеогенезе лактата или аланина, он также является промежуточным звеном пластического закрытия дефекта цикла трикарбоновых кислот, т. е. замещения цитрата, 2-оксоглутарата или сукцинил-КоА, используемых для биосинтеза различных соединений, и требуется для синтеза аспартата, который используется при транспорте восстанавливающих эквивалент- ов поперёк мембраны митохондрии и при орнитиновом цикле.

Признаки: Тип А («североамериканский»): задержка в развитии, лактат-ацидоз

Тип В (« французский»): врождённый лактат-ацидоз, гипотония, энцефало- патия, кома, приступы, лёгкая гипогликемия, почечный канальцевый ацид- оз; летальный в грудном возрасте

Тип С («доброкачественный»): эпизоды лактат-ацидоза + гипогликемия, нормальное развитие

Диагн.: ↑ Лактат, пируват, кетоны, NH₃; n-↑ отношение лактат/пируват, но ↓ отно- шение 3-ОН-бутират/ ацетоацетат; аминокислоты (в плазме): ↑ Cit, Ala, Lys, Pro; органические кислоты (в моче): 2-оксоглутаровая кислота и т. п.;

энзимологическое исследование (в фибробластах); ген РС

ДД: Множественная недостаточность карбоксилазы (смотри стр. 159)

Лечение: Для вариантов А и В эффективное лечение неизвестно; при варианте С ва- жной является поддерживающая терапия при эпизодах гипогликемии и острого лактат-ацидоза

Недостаточность комплекса 2-оксоглутаратдегидрогеназы (ODHC)

2- оксоглутарат (также: α-кетоглутарат) является не только интегральным метаболитом в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса), но также является субстратом для биосинте-за глутамата и имеет различные функции передачи сигнала в клетках. Он состоит из трёх белков: Е1к (ген OGDH), Е2к (ген DLST) и Е3к (смотри PDHC). Недостаточность ODHC редкая; пока сообщалось только о мутациях Е3.

Признаки: Гипотония, прогрессирующая энцефалопатия с пирамидными симптома- ми, врождённый лактат-ацидоз; в основном неблагоприятный прогноз

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑ α-кетоглутаровая кислота (NB: α-кето- глутаровая ацидурия наблюдается также при некоторых нарушениях дыхательной цепи митохондриев; энзимологические исследования (в фибробластах)

Недостаточность фумаразы (фумаровая ацидурия)

Генетика: Аутосомно-рецессивно наследуемая недостаточность фумаратгидратазы (FH): системная болезнь детского возраста; гетерозиготы: предрасполо- жение к опухолям (клональная утрата второго аллеля)

Признаки: Системная недостаточность: прогрессирующая энцефалопатия, иногда пренатальный дебют (многоводие, мальформации головного мозга), недо- ношенность, дизморфизм, гипотония, приступы, микро-/макроцефалия, врождённый лактат-ацидоз

Гетерозиготы: множественные кожные и маточные лейомиомы (MCUL);

наследственные лейомиомы и почечноклеточный рак (HLRCC)

Диагн.: Органические кислоты (в моче): ↑↑ фумарат (NB: также наблюдается при некоторых нарушениях дыхательной цепи митохондрий); энзимологичек- ие исследования (в фибробластах)

Прочие нарушения цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса)

• Недостаточность сукцинат-КоА-лигазы: мутации в генах SUCLA2 и SUCLG1 привод-ят к синдромам истощения ДНК в митохондриях (MDDS; стр. 106) с лёгкой метилмало-новой ацидурией

• Недостаточность сукцинатдегидрогеназы (SDH): → комплекс II дыхательной цепи (стр. 110)

• Сочетанная недостаточность аконитазы и SDH: миопатия (шведского типа) и непере-носимость физических упражнений; ген ISCU (deficient iron sulphur cluster protein)

• Изоцитрат дегидрогеназы: IDH1: цитозольный; IDH2: митохондриальный NADP⁺-специфический, гетерозиготные мутации вызывают D-2-гидроксиглутаровую ацидурию (смотри стр. 64) (при глиомах и острой лейкемии спинного или костного мозга также выявляются соматические IDH1 и IDH2 мутации); митохондриальные NADP⁺-специфи-ческие мутации вызывают аутосомно-рецессивно наследуемый пигментный ретинит

Нарушения дыхательных цепей митохондрий

Биохимия: Дыхательная цепь митохондрий Комплекс I Комплекс II Комплекс III Комплекс IV Комплекс V мтДНК 7 субъеди- ниц 1 субъедин- ица 3 субъедини- цы 2 субъеди- ницы яДНК 38 субъеди- ниц 4 субъеди- ницы 10 субъеди- ниц 10 субъеди-ниц 14 субъеди- ниц Митохондрии представляют собой динамические внутриклеточные органеллы со множ-еством функций, включая продуцирование АТФ через дыхательную цепь (дыхательная цепь--комплексы I-IV) и систему оксидативного фосфорилирования ( ОКФОС—компле-ксы I-V), генерирование активных частиц кислорода (АЧК), внутриклеточный кальциев- ый гомеостаз, и играют решающую роль в программированной гибели клеток (апопто-зе). NADН образуется в основном из цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) и окисляется комплексом I, тогда как FADH2 генерируется, например благодаря бета-оки-слению жирных кислот и окисляется комплексом II. Окислительно-восстановительные реакции в комплексах I, III и IV генерируют градиент концентрации протонов поперёк внутренней мембраны митохондрий, которая связана с АТФ–синтазой (комплексом V) Аббревиатуры: CoQ –убихинон (кофермент Q), Cyt C--цитохром C, мтДНК/яДНК—митохондриальная/ядерная ДНК.

Молекулярный патогенез дыхательной цепи митохондрий/нарушениямитоондриальной ОКФОС Нарушения комплексов ОКФОС и их сборки Нарушения митохондриальной ДНК (мтДНК) Нарушения митохондриальной трансляции Нарушения биосинтеза кофермента Q10 Нарушения притока белка в митохондриях, например синдром глухоты-дистонии Нарушения притока растворённых веществ в митохондриях, например недостаточ-ность носителя фосфатазы Нарушения липидов в мембране митохондрий, например синдром Барта Нарушения подвижности мембран митохондрий

Нарушения митохондриальных дыхательных цепей и ОКФОС являются клинически, био-химически и генетически гетерогенными. Полагают, что минимальная частота составляет около 1: 5 000, однако примерно 1:250 людей имеют патогенную мутацию мтДНК. Класс-ификацию митохондриальной болезни можно представить согласно клиническим призна-кам, энзимопатии или специфическому молекулярно-генетическому дефекту. Были приду-маны различные диагностические шкалы оценок, но во многих случаях постановка диаг-ноза остаётся требующей напряжения сил и является трудной для доказательства. Выявле-ны некоторые характерные клинические синдромы, но многие пациенты не соответствуют чётко ни одному из этих синдромов, а вместо этого имеют «перекрывание» симптомов и признаков с признаками нескльких «классических» синдромов. Диапазон возможных сим-птомов и признаков при митохондриальной болезни очень разнообразен (смотри таблицу ниже) и зачастую, по-видимому, поражает два или более не связанных с ними органов и тканей, что приводит к подозрению о наличии митохондриального нарушения.

Нарушения дыхательных цепей и ОКФОС могут проявляться в любом возрасте. Может поражаться внутриутробное развитие, что приводит к задержке внутриутробного развит-ия плода и к церебральным порокам развития при рождении. Новорождённые часто страд-ают от энцефаломиопатической болезни, тогда как во взрослом возрасте преобладают ми-опатии. Симптомы зачастую прогрессирующие, однако в течение продолжительных пери-одов времени они могут быть относительно статическими. Нарушения дыхательных цепей и ОКФОС у детей часто обусловлены мутациями в ядерных генах, ответственных за фак-торы субъединиц или комплексов (приводится описание для всех комплексов), которые обычно проявляются в первые 5 лет жизни ребёнка. Митохондриальные мутации ДНК (мтДНК) часто наследуются при вариабельном распределении от матери, чаще всего ассоциируются со специфическими клиническими синдромами и часто выявляются в более позднем ворасте.

Клинические признаки

Клиническая оценка подозреваемого митохондриального нарушения влечёт за собой следующее: (а) полную оценку мышечной функции, включая креатинкиназу и, возможно, УЗИ мыщц (учесть ЭМГ); (b) полное неврологическое обследование; детальную оценку функции других систем органов.

Орган/ткань	Симптомы
Общие/системные	Задержка внутриутробного развития плода, задержка физ-ического развития, низкорослость, лактат-ацидоз, гипогли-кемия
Центральная нервная система	Острая энцефалопатия, приступы, гипотония, гипертония, дистония, мозжечковая атаксия, отставание в развитии и регрессия, мигрень, инсультоподобные эпизоды
Уши/глаза	Перцептивная тугоухость, слуховая невропатия, птоз и прогрессирующая наружная офтальмоплегия (РЕО), катар-акта/помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, пигментная дегенерация сетчатки
Нервно-мышечная система	Мышечная слабость, непереносимость физических нагруз-ок, рабдомиолиз, периферическая невропатия (аксональная или демиелинизирующая)
Сердечная система	Кардиомиопатия (обычно гипертрофическая [ГКМ], но мо-жет быть дилатационной [ДКМ] или non-compaction), дефекты сердечной проводимости
Эндокринная система	Сахарный диабет, недостаточность соматотропного гормо-на, гипотиреоз, гипопаратиреоз
Желудочно-кишечный тракт/печень	Рвота, хроническая диарея, псевдонепроходимость кишеч-ника; нарушение эндокринной функции поджелудочной железы; гепатомегалия, дисфункция печени, внезапно и быстро развивающаяся недостаточность печени
Почки	Проксимальная тубулопатия, интерстициальный нефроз; стероид-устойчивый нефротический синдром с фокаль-ным сегментным гломерулосклерозом (первичная недоста- точность кофермента Q10)
Гематопоэтическая система	Сидеробластная анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения
Кожа/волосы	Гипертрихоз

Митохондриальное нарушение следует строго учитывать у пациентов со следующими по-казателями: • Как указывалось выше, заболевание мышц и поражение двух дополнительных систем (одной из которых может быть ЦНС) • Как указывалось выше, болезнь ЦНС и поражение двух дополнительных систем (одной из которых могут быть мышцы) • Мультисистемная болезнь (не менее трёх систем), которая может включать в себя пора-жение мышц и/или ЦНС

Исследования

Для митохондриального заболевания нет единого диагностического теста, поэтому необ-ходимо использовать ряд методов, подтверждающих постановку диагноза.

Метаболические исследования

• Молочная кислота в плазме или крови — измерить уровень в нескольких случаях, в т. ч. пробы, взятые до приёма и после приёма пищи; повышенные уровни являются полезным

диагностическим критерием, однако нормальные уровни не исключают наличия митохон-дриального заболевания; остерегайтесь ложного повышения их уровня (кричащий/ борю-щийся ребёнок или чрезмерное принуждение ребенка с целью получения пробы крови); при гипоксии, после приступов и при некоторых лекарственных средствах (например этанол, метформин) также может наблюдаться повышение уровня лактата

• Отношение: лактат/пируват -- нормальное отношение, например при недостаточности PDH; достоверно, только если уровень лактата повышается, а из пробы незамедлительно извлекается белок (например в хлорной кислоте) у постели больного

• Лактат в ЦСЖ— его уровень может подниматься, особенно в тех случаях, когда имеет-ся поражение ЦНС; нормальный уровень не исключает наличия митохондриального забо-левания

• Аминокислоты в плазме—уровень аланина может подниматься (отражение трансаминир-ования повышенных уровней пирувата); свидетельствует о персистирующем лактат-ацид-озе; у некоторых пациентов с нормальными уровнями лактата в крови может быть единст-венным биохимическим критерием митохондриального заболевания

• Аминокислоты в ЦСЖ—уровень аланина может повышаться (как в плазме)

• Белок в ЦСЖ-- может повышаться, например при синдроме Кирнса-Сейра (КSS)

• Нейротрансмиттеры в ЦСЖ – уровень 5-метилтетрагидрофолата (5 MTHF) может быть низким, например при синдроме Кирнса-Сейра (КSS)

• Ацилкарнитновый профиль—повышенный уровень сукцинилкарнитина и пропионилкар-нитина при дефектах генов SUCLA2 и SUCLG1

• Органические кислоты в моче—молочная ацидурия (и связанные с ней метаболиты); метилмалоновая ацидурия с мутациями генов SUCLA2 и SUCLG1; 3-метилглутаконовая ацидурия при синдроме Барта и других болезненных условиях (стр. 63

• Биотинидаза— при наличии лактат-ацидоза, её уровень следует измерять во всех случа-ях, так как её недостаточность излечивается биотином

Специализированные тесты

• Кофермент Q₁₀ одноядерной клетки в периферической крови—может быть полезным скринингом при нарушениях биосинтеза кофермента Q₁₀, но может быть вторично восстановленным при других митохондриальных нарушениях

• Тимидин и деоксиуридин в плазме/моче — повышенные уровни при синдроме MNGIE

• Тимидинфосфорилаза (исследуется при тромбоцитах или лейкоцитах) — недостаточн-ость при синдроме MNGIE

• Тетралинольойлкардиолипин (при тромбоцитах) – синдром Барта

Скрининг систем (рекомендуемые исследования указаны в скобках)

Основательное исследование подозреваемого митохондриального заболевания должно включать поиск мультисистемного заболевания, в т. ч. специализированную офталмо-логическую, аудиологическую и кардиологическую оценку, а также оценку печёночной, почечной канальцевой и эндокринной функции.

• Кровь (проконтролировать число форменных элементов крови, ретикулоциты): сидеро-бластная анемия, панцитопения

• Желудочно-кишечный тракт (проконтролировать печёночные ферменты, амилазу, липа-зу, билирубин, коагуляцию): острая или хроническая дисфункция печени, задержка в физ-ическом развитии, нарушение экзокринной функции поджелудочной железы (↓ эластаза при стуле; >7% экскреции жира), псевдонепроходимость кишечника, в остальном невыяс-ненная хроническая диарея (> 3 недель)

• Эндокринная система (проконтролировать глюкозу в крови и провести скрининг на нед-остаточности щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников и соматотро-пных гормонов): низкорослость, задержка полового созревания, сахарный диабет, основ-ной несахарный диабет

• Сердце (проконтролировать ЭКГ, эхокардиографию): кардиомиопатия (в отсутствие врождённого порока сердца или гипертензии), дефект проводимости

• Почки (проконтролировать функционирование мочевины, креатинина, почечных каналь-цев (синдром Фанкони), очаговый сегментный гломерулосклероз

• Глаза (полное офтальмологическое обследование с учётом электроретинограммы --ЭРГ):

катаракта, ретинопатя, атрофия зрительного нерва

• Слух (оценка врача-ушника): перцептивная тугоухость, слуховая невропатия

• Периферические нервы (клиническое обследование; в случае клинического подозрения, проконтролировать нейрофизиологию): периферическая невропатия (аксональная или демиелинизирующая)

• Общее состояние: обострение приведенных симптомов или признаков при незначитель-ном заболевании; внезапная невыясненная неонатальная или инфантильная смерть в семейном анамнезе, трудности с кормлением, в общем «неблагополучное состояние»

Нейрорадиологические исследования

• МРТ может выявить двусторонние симметричные T2-weighted гиперинтенсвные поражения в мягкой оболочке, в лепрозных бугорках, хвостатых ядрах и стволе мозга при синдроме Лея или Лей-подобном синдроме; или инсультоподобные поражения (часто затылочно-теменная борозда, не ограниченная сосудистой системой) при синдроме MELAS. На протяжении определенного времени признаки могут флуктуировать. У пациентов с митохондриальным заболеванием, МРТ- картины часто нехарактерные и могут включать в себя лейкодистрофию и атрофию головного мозга или мозжечковую атрофию. Характерные поражения можно выявить при трёх следующих дефектах:

- Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола мозга и спинного мозга, а также c накоплени-ем лактата (LBSL): DARS2

- Мостомозжечковая гипоплазия (РСН) 6 типа: RARS2

- Синдром Лея со специфическими поражениями, воздействующими на мамиллоталамиче-ские тракты, чёрное вещество головного мозга, medial lemnicus, medial longitudinal fasciculus, spinothalamic tracts и мозжечок: NDUFAF2

• Протоновая МРС (спектроскопия) головного мозга может выявить накопление лактата.

• Черепная (краниальная?) КТ может выявить симметричные уменьшенные плотности или кальциноз, например в базальных ядрах головного мозга

Хирургическая биопсия мышцы (смотри также стр. 38)

Это самое важное диагностическое исследование. Если это возможно клинически, следует исследовать поражённую ткань. Хирургическая биопсия мышцы, взятая глубоко у фасции и обеспечивающая не менее 200 мг ткани, оптимальна для обеспечения достаточного материала для гистологии/гистохимии (+/- электронная микроскопия), спектрофотометр-ического анализа ферментов дыхательной цепи и молекулярно-генетического исследован-ия мтДНК. Для получения оптимальных результатов процедура должна выполняться толь-ко в специализированном митохондриальном центре. Специалист рекомендует вводить анестезирующее средство. Некоторые анализы (например полярографию и анализ компл-екса V) можно выполнять только на свежей мышце, однако в большинстве митохондриа-льных диагностических центров эти тесты, как правило, не выполняются. Сегменты обра-зцов ткани следует обрабатывать следующим образом:

• Заморозить в жидком азоте, хранить при t = -70^oC:

--Ферментативная гистохимия (цитохром С оксидаза [COX], SDH [саркозиндегидрогена-

за], АТФаза)

-- Иммуногистохимия (антитела против полипептидов дыхательной цепи)

-- Энзимологические исследования (смотри ниже)

-- Молекулярно-генетические исследования

• Обеспечить для проведении электронной микроскопии (количество и морфологию митохондрий; обычно аномальные митохондрии представляют собой сравнительно неспецифические обнаружения)

• Незамедлительная передача свежей ткани в митохондриальную лабораторию для её изоляции и анализа нативных митохондрий (например измерение окисления меченых по углероду субстратов или полярографических измерений поглощения О₂).

Гистохимическая картина

Типичные нарушения (распространённые при митохондриальном заболевании у взрослых, реже – у детей):

• Рваные красные волокна (RRF, видимые при модифицированном трёхцветном окраши-вании Гомори) или рваные голубые волокна (при комбинированном окрашивании COX/SDH); это эквивалентно SDH-положительным волокнам при окраске SDH

• COX-отрицательные волокна или сильно сниженное полное окрашивание COX (предостережение: технические проблемы—контрольную группу рекомендуется окрашивать в то же самое время)

Все эти данные дают возможность предположить, что мутация мтДНК, несмотря на некот- орое количество мутаций мтДНК (например в субъединицах комплекса I), может не ассо-циироваться с рваными красными волокнами. Кроме того, рваные красные волокна могут наблюдаться при MDDS или при нарушениях биосинтеза кофермента Q₁₀. Отсутствие гис-топатологических данных не исключает наличия митохондриопатии, в то время как патол-огические данные могут быть второй натурой.

Биохимический анализ недостаточности комплекса РDH и дыхательной цепи

Большинство митохондриальных специализированных лабораторий выполняют спектро-фотометрические анализы комплексов I-IV в замороженных мышечных гомогенатах. Измерение комплекса РDH, как правило, должно включаться в диагностический спектр. Дефекты респираторной цепи с подозрением на митохондриальные нарушения выявлены примерно у 20% пациентов. У детей доля слегка выше, а у взрослых – ниже. Нормальные ферментативные активности дыхательной цепи делают митохондриальное нарушение маловероятным, однако не исключают его. Нормальные ферментативные активности дыхательной цепи отмечены у многих пациентов с мутациями мтДНК и у некоторых пациентов с дефектами ядерного гена, известными своим воздействием на митохондрии-альную функцию, например некоторые пациенты с мутациями RARS2 (нарушение транс-ляции митохондрий). Важно знать, что биохимические дефекты могут быть тканеспециф-ическими, например ограниченными печенью или сердцем. Чаще всего выявляемыми дефектами (в процентах от всех выявленных энзимопатий) являются:

• Недостаточность комплекса РDH (~15%)

• Изолированная недостаточность комплекса I (~25-30%)

• Изолированная недостаточность комплекса IV (~25%)

• Множественные дефекты дыхательной цепи (~25-30%)

Изолированные недостаточности комплекса II или комплекса III, по-видимому, редки. Не-достаточность комплекса V, вероятно, не дагностируется, потому что некоторые анализы необходимо выполнять на свежей ткани, а в большинстве центров эта услуга не предоста-вляется.

Биопсия печени

При митохондриальном заболевании печени гистология обычно выявляет стеатоз, зачаст-ую сопровождаемый фиброзом, холестазом и утратой гепатоцитов; окрашивание COX может выявить сниженное или очажковое окрашивание, например при гепатоцеребраль-ном MDDS.

Молекулярная генетика

• Скрининг на частые делеции мтДНК и точковые мутации; учесть анализ секвенирования всего генома митохондрии. Мутации мтДНК могут быть спорадическими или наследуемыми по матери. У родственников по материнской линии может быть история болезни со сходными или в корне отличными проблемами, например MELAS и MIDD вызываются той же самой мутацией мтДНК 3243А >G в гене MT-TL1.

• Количественное определение мтДНК (в мышце или печени) при подозрении на MDDS

• Мутационные исследования в ядерных генах, как указано

В настоящее время имеется очень мало тестов с диагностической основой, однако это, ве-роятно, скоро изменится. Дефекты ядерных генов, вызываемые митохондриальным забол-еванием, проявляют менделевскую наследственность (в основном аутосомно-рецессив-ную). Отмечено быстрорастущее число ядерных генов, вызывающих митохондриальное заболевание: уже известно > 80 генов и они приводятся ниже наряду с ассоциированным химическим дефектом. Появление методов секвенирования следующего поколения, веро-ятно, вызовет стремительный рост числа ядерных генов, вызывающих митохондриальное заболевание.

Лечение

В настоящее время для подавляющего большинства митохондриальных нарушений не существует курса лечения. Поддерживающая терапия является главной поддержкой для этих пациентов и она должна быть специально приспособлена для нужд индивидов.

Потенциально излечимые нарушения

• Нарушения биосинтеза кофермента Q₁₀ : большие дозы кофермента Q₁₀ (30 мг/кг/сут у детей; суммарная доза 1-4 г/сут у взрослых)

• Недостаточность рибофлавин-чувствительного комплекса I (вызывается мутациями ACAD9): рибофлавин (100-400 мг/сут) (следует опробовать среди всех пациентов с изоли-рованной недостаточностю комплекса I)

• Недостаточность комплекса РDH (смотри стр. 97)

Общие мероприятия

Для обеспечения поддерживающей терапии для пациентов с митохондриальным заболев-анием требуется многопрофильная бригада.

• Обеспечить адекватное потребление энергии, жидкостей и электролитов; избегать голодания

• Физическая нагрузка—следует поощрять занятия аэробикой

• Избегать/лечить болезни с высоким потреблением энергии:

-- Эффективно излечивать лихорадку

-- Эффективно излечивать приступы/эпилепсию, избегать применения вальпроата

• Лечить ацидоз—бикарбонатом натрия; если уровень натрия высок, применять буферный раствор THAM [трис(гидроксиаминометиловый)]; при необходимости учесть диализ; дихлорацетат (ингибирует пируватдегидрогеназкиназу, поддерживая фермент РDH в активном состоянии) может понижать уровни лактата, но имеет сомнительную клиническ-ую эффективность и риск серьёзных побочных эффектов (периферическая невропатия)

• Избегать лекарственных средств, которые могут ингибировать дыхательную цепь или преувеличивать симптомы—например вальпроат, барбитураты тетрациклины, хлорамфе-никол, аминогликозиды, пропофол)

• Противосудорожные средства—может понадобиться множество лекарствнных средств для контроля над трудными приступами; избегать использования вальпроата

• Гормональное замещение—тироксин, добавки панкреатического фермента (например креон, панкрекс V), инсулин, минерало- и глюкокортикоидное замещение, соматотропный гормон, если обнаружена его недостаточность

• Переливания крови—при сидеробластной анемии при синдроме Пирсона

• Слуховые аппараты/ улитковые имплантаты—в зависимости от серьёзности тугоухо-сти

• Операция при птозе/ РЕО (прогрессирующая наружная офтальмоплегия) — предпочтит-ельно офтальмологом, имеющим опыт в митохондриальных заболеваниях

• Электрическая стимуляция сердца/трансплантация— регулярный мониторинг дефектов проводимости и кардиомиопатии специалистом-кардиологом и соответствующее операт-ивное вмешательство, когда требуется

• Заболевание почек— при тяжёлой тубулопатии могут потребоваться добавки электролита в больших дозах; при терминальной стадии почечной недостаточности следует принимать во внимание диализ/трансплантацию

Испытание витаминов и кофакторов для поддержания митохондриальной функции

• Кофермент Q₁₀: 5-15 мг/кг/сут (при первичных дефектах биосинтеза кофермента Q₁₀ могут понадобиться гораздо бóльшие дозы — смотри выше)

• Биотин: 10-20 мг/сут при подозрении на недостаточность биотинидазы

• Тиамин (В₁): 150-300 мг/сут при подозрении на недостаточность РDH

• Рибофлавин (В₂): 100-400 мг/сут, особенно при недостаточности комплекса I

Недостаточно доказательств того, что другие витамины или кофакторы являются полезными.

Экспериментальные терапии

• Синдром Кирнса-Сейра—фолиновая кислота при недостаточности церебрального фолата

(5MTHF)

• Синдром Лебера наследственной атрофии зрительных нервов (LHON) –идебенон может защитить зрение, если начать его применение вскоре после дебюта потери зрения в перв-ом глазу

• MELAS—аргининовая терапия может быть полезной для уменьшения числа инсультопо-добных эпизодов; есть несколько доказательств того, что внутривенное лечение через 6 часов после начала приступов улучшает симптомы (поддерживать концентрацию Arg >100 мкмоль/л)

• MNGIE—трансплантация стволовой клетки может быть эффективной, однако в настоя-щее время наблюдается высокая смертность, ассоциированная с этим лечением при нали-чии MNGIE (~50%); лечение на ранних стадиях выявления заболевания может приводить к положительной динамике

• DGUOK (в том случае, если изолированная гепатопатия)—трансплантация печени

Репродуктивные возможности выбора при нарушениях мтДНК

У девочек возможен риск передачи болезни потомкам; степень риска зависит от типа мутации и от распределения по тканям/от гетероплазмии. Оплодотворение in vitro (IVF) c донорским овоцитом снижает риск рецидива до минимальных уровней. Пренатальный диагноз (PND) проблематичен вследствие гетероплазмии. В некоторых странах, в крайне редких случаях, возможна постановка предимплантационного диагноза (PGD).

Синдром Лея: Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия

Признаки: Отставание в развитии/ постепенная регрессия, задержка роста, гипотония, атаксия, пирамидные симптомы; симптомы/признаки, связанные c дисфунк- цией базальных ядер/ствола мозга (дистония, страбизм, нистагм, атрофия зрительного нерва, затруднения с глотанием, рвота): после случайных инфекций может наступить острое ухудшение

Дебют: Обычно в грудном возрасте или в раннем детском возрасте; также возмож- ны формы позднего дебюта

МРТ: Симметричное повышение интенсивности Т2 базальных ядер и ствола моз- га, может быть меняющимся (КТ: двусторонние меняющиеся симметр-

ичные очаги с пониженной плотностью)

Патолог.: Губковидные поражения с вакуолизацией нейропили и относительным сох- ранением нейронов, ассоциированным с демиелинизацией, глиоз, а также капиллярная пролиферация, двусторонние/симметричные, особенно в ство- ле мозга и базальных ядрах

Генетика: Мутации мтДНК 8993Т >G/С (MT-ATP6); другие мутации мтДНК

Аутосомно-рецессивное наследование: SURF1 (25-50% Лей + недостаточ- ность СОХ); ген SDHA, мутации в генах субъединицы комплекса I и факт- ора сборки

Полудоминантное наследование, сцеплённое с Х-хромосомой: ген PDHA1

Синдромы истощения ДНК в митохондриях

Комплекс II с нормальным или повышенным уровнем дыхательной цепи в сочетании с комплексами I, III и IV c пониженным уровнем дыхательной цепи указывают на истощен-ие ДНК, потому что все субъединицы комплекса II кодируются ядерной ДНК. Пониженн-ое число копий мт ДНК в мышцах или печени является диагностическим критерием для нарушений, поражающих репликацию ДНК в митохондриях. Все гены, вызывающие исто-щение мтДНК, являются ядерными и, таким образом, все нарушения имеют аутосомно-ре-цессивный тип наследования. Дебют симптомов может варьировать от неонатального периода до младшего школьного возраста.

• Гепатоцеребральная болезнь: неонатальная гипогликемия, дисфункция/недостаточность печени (может имитировать неонатальный гемохроматоз); глобальное отставание в разви-тии, приступы, миоклонус, энцефалопатия; ухудшение, ассоциированное с инфекцией; перекрывается с синдромом Альперса (смотри ниже); гены: каталитическая субъединица полимеразгаммы (POLG), деоксигуанозинкиназа (DGUOK), мерцающий белок (С100RF2), MPV 17

• Нейрогепатопатия Навахо: гепатопатия, периферическая невропатия (нейрогенная арт-ропатия), роговичная анестезия/рубцевание, лейкоэнцефалопатия; ген MPV 17

• Прогрессирующая миопатия: наблюдается в период с грудного возраста до младшего школьного возраста (может имитировать спинальную мышечную атрофию): тимидинкин-аза 2; ген ТК2

• Энцефаломиопатия с Лей-подобными поражениями ± глухота и лёгкая метилмалоновая ацидурия; гены SUCLA2, SUCLG1

• Цереброренальная болезнь, энцефаломиопатия ± заболевание почек; ген RRM2B

Синдром Альперса

Признаки: Прогрессирующая полидистрофия мозга детского возраста (PNDC): нек- упируемые приступы (иногда epilepsia partialis continua) и поражение печ- ени (последняя может стимулироваться вальпроатом натрия)

Дебют: В раннем детском возрасте (но может начинаться позже)

Патолог.: Головной мозг, макроскопия: очажковое истощение и нарушение окраски, с предрасположенностью к striate cortex (попеременно вовлечена кора гол- овного мозга)

Микроскопия: спонгиоз, потеря нейронов, а также астроцитоз, который про- грессирует из-за кортикальных слоёв; обычно больше всего подвержен пор- ажению calcarine cortex (но могут поражаться все участки)

Генетика: Аутосомно-рецессивный тип наследования; в основном POLG (частая мут- ация А467Т), реже С10ORF2

Синдром MELAS

Признаки: Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды: миопатия с рваными красными волокнами (RRF); мигрень, рвота, приступы (очаговые/генерализованные), гемипарез, гемианоп(с)ия, корков- ая слепота, афазия, прогресирующая наружная офтальмоплегия (РЕО), пер- цептивная тугоухость, деменция, сахарный диабет, кардиомиопатия, низко- рослость, заболевание почек. Более легко поражёны пациенты в семьях из- за гетероплазмии и гетерогенного распределения по тканям.

Дебют: 5-15 лет

Генетика: Мутации мтДНК: 80% мутация 3243А>G (MT-TL1) в основном наследуем- ая по материнской линии, гетерогенные клинические проявления, чаще все- го MIDD (смотри следующую таблицу); в большинстве других случаев дру- гие мутации (например МТ-ND5), спорадические или наследуемые по мат- еринской линии; иногда мутации POLG (аутосомно-рецессивный тип насле- дования).

Синдром Лебера наследственной атрофии зрительных нервов (LHON)

Признаки: Подострая безболезненная потеря зрения; последовательно поражает оба глаза; зачастую ассоциируется с незначительными (иногда со значительны- ми) неврологическими симптомами; мужчины >женщины 4:1

Дебют: 12-30 лет

Генетика: Мутации мтДНК: 11778 G>A (MT- ND4), 34609G>A (MT- ND1),

14484T>C (MT- ND6), другие; обычно гомоплазматические; наследуемые

по материнской линии, вариабельная пенетрантность (слепота у носителей

мутации: мужчины 50%, женщины 10%)

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (РЕО)

Признаки: Птоз (двусторонний), ограниченное периферическое зрение из-за огранич-

енного движения глаз; дополнительные признаки могут включать в себя

слабость в проксимальных конечностях, слабость в глотке, тремор, атакс-

ию, депрессию, периферическую невропатию, перцептивную тугоухость

(SNHL), катаракты, нарушение эндокринной функции, признак нескольких

митохондриальных синдромов.

Дебют: В раннем взрослом возрасте (20-30 лет), иногда в детском возрасте или в

период позднего полового созревания

Генетика: Отдельные делеции мтДНК (50%, ограничены скелетными мышцами; спорадические, очень малый риск на потомство у женщин)

Мутации ядерного гена: POLG, POLG2, С10ORF2, SLC25A4, RRM2B (аутосомно-доминантный тип наследования PEO = ADPEO); POLG, RRM2B (аутосомно-рецессивный тип наследования PEO = ARPEO)

Диагн.: Делеционный анализ мтДНК при мышечной биопсии. Выявление множественных делеций мтДНК или истощения мтДНК указывают на основное нарушение ядерного гена.

Синдром Кирнса-Сейра (KSS)

Признаки: Диагностическая триада: 1) дебют в возрасте менее 20 лет, 2) PEO,

3) пигментная дегенерация сетчатки

Дополнительно к этому необходимо по крайней мере наличие одного из

условий: а) проводниковая анестезия сердца, b) мозжечковая атаксия,

с) белок в ЦСЖ > 0,1 г/л

Другие признаки: Задержка роста; глухота; недостаточность эндокринной

функции

Дебют: В детском возрасте (< 20 лет)

Генетика: Крупные делеции мтДНК ± дупликации (90%); иногда аутосомно-рецесс-

ивное наследование (например RRM2B)

Диагн.: Анализ делеций мтДНК в крови (обычно в детском возрасте) или в моче;

если анализ мтДНК в крови и моче отрицательный, но имеет место клин-

ическое подозрение, приступить к биопсии мышц

Синдром Пирсона Признаки: Синдром marrow pancreas: анемия/панцитопения, нарушение экзокринной

функции поджелудочной железы, дисфункция печени, задержка в физиче-

ском развитии, высокая смертность в детском возрасте; у выживших

затем может продолжаться развитие синдрома Кирнса-Сейра

Дебют: Грудной возраст

Генетика: Крупные делеции мтДНК ± дупликации (спорадические)

Диагн.: Анализ делеций мтДНК в крови (обычно в детском возрасте) или в моче;

если анализ мтДНК в крови и моче отрицательный, но имеет место клин-

ическое подозрение, приступить к биопсии мышц

Митохондриальная нейро-желудочно-кишечная энцефалопатия (MNGIE)

Признаки: Демиелинизирующая невропатия (может имитировать хроническую

воспалительную демиелинизирующую полиневропатию—CIDP), эпизоды

псевдонепроходимости кишечника, миопатия, РЕО, лейкоэнцефалопатия

Дебют: 5-15 лет

Генетика: Мутации TYMP (аутосомно-рецессивный тип наследования)

Диагн.: Повышенные уровни тимидина и деоксиуридина в плазме и моче; недост-

аточность тимидинфосфорилазы (в тромбоцитах и лейкоцитах); множес-

твенные делеции и/или истощение мтДНК при мышечной биопсии

Лечение: Аллогенная трансплантация стволовой клетки может быть целебной, если

она выполнена на ранней стадии болезни

Обратимая митохондриальная болезнь

• Инфантильная обратимая миопатия: ранний дебют тяжёлой мышечной слабости, гипо-тония, лактат-ацидоз; может понадобиться вспомогательная вентиляция лёгких; спонтанн-ая положительная динамика начиная с 5-20 мес; множественные недостаточности дыхате-льной цепи при начальных биопсиях, позже—в норме; лёгкая остаточная близорукость; ассоциированная с гомоплазматической мутацией мтДНК 14674Т>С (МТ-ТЕ), вариабель-ная пенетрантность

• Обратимое заболевание печени: острая печёночная недостаточность и лактат-ацидоз в младенчестве, может быть летальным; при выживании: положительная динамика начиная с 2-3 недель, нормальная функция печени начиная с 3-4 мес, нормальное развитие; ауто-сомно-рецессивный тип наследования, ген TRMU

Прочие митохондриальные нарушения, вызываемые мутациями в мтДНК

Синдром	Клинические признаки	Дебют (возраст)	Генетический дефект
MERRF	Миоклонус-эпилепсия с рва-ными красными волокнами (RRF); энцефаломиопатия, невропатия, прогрессирую-щая деменция, иногда мно-жественный симметричный липоматоз	5-15 лет	Мутация 8344G>A (MT-TK); другие мутации мтДНК
NARP	Невропатия, атаксия, пигментный ретинит	5-30 лет	Мутация 8993Т>G/С (MT-ATP6 ) (матер. наследуемая)
MIDD	Наследуемые от матери диабет и глухота	20-30 лет	Мутация 3243А>G (MT-TL1)
Барта	Кардиомиопатия, периоди-ческая наследственная нейтропения, миопатия, низкорослость; смотри стр. 63	Новорождён-ный/грудной возраст	TAZ (X-сцеплённый)
DCMA	Дилатированная кардиоми-опатия с атаксией, сходная с синдромом Барта, но аутосомно-рецессивная		DNAJC19 (аутосомно-рецес.)
Зенгерса	Врождённая катаракта, гипертрофическая кардио-миопатия, миопатия, лактат-ацидоз	Новорождён-ный	Неизвестен
Этилмалоновая энцефалопатия	Отставание в развитии, акроцианоз, петехии, диар-ея; смотри стр. 64	Новорождён-ный/грудной возраст	ETHE1 (аутосомно-рецес.)
GRACILE	Задержка роста, аминоаци-дурия, холестаз, избыточ-ная нагрузка железом, лактат-ацидоз и ранняя смерть; аллельный с синдр-омом Бъёрнштада = врожд-ённой перцептивной тугоухостью, pili torti	Новорождён-ный/грудной возраст	BCSI (аутосомно-рецес.)
MLASA	Миопатия, лактат-ацидоз, сидеробластная анемия	Грудной возраст-дет-ский возраст	PUS1, YARS (аутосомно-рецес.)
Мора-Транебъерга	Синдром глухоты-дисто-нии: перцептивная тугоух-ость (SNHL), прогрессиру-ющая утрата зрения, приво-дящая к корковой слепоте, дистония, переломы, умс-твенная неполноценность, деменция	3-5 лет	TIMM8A (X-сцеплённый)
Атрофия зрит-ельного нерва 1 типа (типа Кьера)	Двусторонняя симметрич-ная атрофия зрительного нерва; неврологические ма- нифестации у 20% пациен-тов: перцептивная тугоух-ость, атаксия, миопатия, невропатия, РЕО	4-6 лет 20-30 лет	ОРА1 (аутосомно-доминант.)
Вольфрама	DIDMOAD; нестабильн-ость мочевого пузыря, ата-ксия, периферическая нев-ропатия, деменция, психиа-трические нарушения, при-ступы	3-40 лет (в большинстве случаев у подростков)	WFS1 (аутосомно-рецессивн.)
SANDO	Сенсорная атаксия, невро-патия, дизартрия, офталь-моплегия: фенотип включа-ет в себя миопатию, прист-упы, мигрень, перцептив-ная тугоухость; перекрыв-ается с SCAE и MIRAS	20-30 лет	POLG (аутосомно-рецессивн.)

DIDMOAD —несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва, глухота, MIRAS—синдром митохондриальной рецессивной атаксии, РЕО—прогрессирующая наружная офтальмоплегия, SCAE—спиномозжечковая атаксия с эпилепсией, SNHL—перцептивная тугоухость

Изолированная недостаточность комплекса I

• Мутации субъединиц--MT-ND1-6, MT-ND4L, делеции мтДНК и точковые мутации тРНК

(спорадические или наследуемые от матери), NDUFS1-4, NDUFS6-8, NDUFV1-2, NDUFA2, NDUFA11 (все аутосомно-рецессивн.), NDUFA1 (X-сцеплённая)

• Мутации фактора сборки-- NDUFAF1-4, C20ORF7, C8ORF38, FOXRED1, NUBPL, ACAD9 (все аутосомно-рецессивн.)

Изолированная недостаточность комплекса II

• Мутации субъединиц—SDHA (аутосомно-рецессивн. синдром Лея); SDHВ-D (аутосомно-доминант. параганглионевромы и феохромацитомы)

• Мутации фактора сборки—SDHAF1 (аутосомно-рецессивн.), SDHAF2 (аутосомно-доминант.)

Изолированная недостаточность комплекса III

• Мутации субъединиц-- MT-CYB1 (мтДНК), UQCRB, UQCRQ (аутосомно-рецессивн.)

• Мутации фактора сборки— BCS1, HCCS, TTC19 (аутосомно-рецессивн.)

Изолированная недостаточность комплекса IV

• Мутации субъединиц-- MT-CO1-3 (мтДНК), COX4I2, COX6B1 (аутосомно-рецессивн.)

• Мутации фактора сборки—SURF1, COX10, COX15, SCO1, SCO2, LRPPRC, FASTKD2, TACO1 (все аутосомно-рецессивн.)

Изолированная недостаточность комплекса V

• Мутации субъединиц-- MT-ATP6,8 (мтДНК), ATP5E (аутосомно-рецессивн.)

• Мутации фактора сборки— ATPF2, TMEM70 (аутосомно-рецессивн.)

Множественные дефекты дыхательной цепи

• Нарушения поддержания мтДНК обычно вызывают недостаточность комплексов I, III и IV (а также V, в тех случаях, когда он измеряется), однако на ранних стадиях болезни мог-ут наблюдаться изолированные дефекты комплекса I или комплекса IV; у взрослых с про-грессирующей наружной офтальмоплегией, вызванной дефектами репликации мтДНК, анализы дыхательной цепи зачастую нормальные; гены: смотри синдромы истощения мтДНК и прогрессирующей наружной офтальмоплегии (множественные делеции мтДНК)

• Нарушения трансляции митохондрий [недостаточность любого сочетания комплексов I, III, IV и V]—делеции мтДНК или точечные мутации в генах тРНК (мтДНК); PUS1, MRPS16, MRPS22, GFM1, TSFM, TUFM, DARS2, RARS2, SARS2, YARS2, YRMU, C12ORF65, MTPAP, SPG7, AFG3L2 (все аутосомно-рецессивн.)

• Нарушения биосинтеза кофермента Q₁₀ вызывают недостаточность комплексов I+ III или II + III в тех случаях, когда они испытываются вместе, но вызывают нормальные активности комплексов I, II + III в тех случаях, когда они испытываются раздельно (объединённые анализы зависят от эндогенного кофермента Q₁₀)—COQ2, PDSS1, PDSS2, ADCK3, COQ9 (аутосомно-рецессивн.)

• Нарушения притока митохондрий: SLC25A3, SLC25A12, SLC25A19, SLC25A38, DNAJC19 (аутосомно-рецессивн.), TIMM8A (Х-сцеплённое наследование)

• Нарушения митохондриальной динамики [примечание: при этих нарушениях биохимия дыхательной цепи в мышцах может быть в норме]—MFN2, OPA1 (аутосомно-доминант.), DLP1, AIFM1 (Х-сцеплённое наследование)

Нарушения транспортёров, осуществляющих транспорт веществ через мембрану

митохондрий

Гены, кодирующие переносчиков растворённых веществ через мембрану митохондрий, обозначаются SLC25.

• Переносчик глутамата (ген SLC25А22): неонатальная миоклонус-эпилепсия

• Переносчик АДФ/АТФ (ген SLC25А4): аутосомно-доминант. наследование, прогрессиру-ющая наружная офтальмоплегия, непереносимость физических нагрузок

• Переносчик фосфата (ген SLC25А3): гипотония, кардиомиопатия, лактат-ацидоз

• Переносчик карнитинацилкарнитина (ген SLC25А20): (смотри стр. 92)

• Переносчик орнитина/цитруллина (ген SLC25А15): синдром ННН (смотри стр. 59)

• Переносчик аспаратглутамата (ген SLC25А13): недостаточность цитрина (смотри стр. 60)

• Переносчик тиамин-РР (ген SLC25А19): микроцефалия меннонитского типа (смотри стр. 161)

Нарушения биосинтеза креатина

Биохимия Синтез креатина происходит в процессе двухэтапной реакции с участием арги- нин: амидинотрансферазы (AGAT) и гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT); S-аденозилметионин (SAM) служит в качестве донора метильной группы. Для усвоения креатина в голо- вном мозгу и мышцах требуется креат- иновый транспортёр (CRTR). Креатиновая/креатиново-фосфатная сист- ема служит в качестве буфера цитозоль- ного хранения химической энергии в гол- овном мозгу и в мышцах.

Нарушения биосинтеза или транспорта креатина вследствие церебральной недостаточно-сти креатина вызывают умственную неполноценность, дефект речи и эпилепсию. Низкую концентрацию креатина в головном мозгу можно выявить при помощи ЯМР-спектроско-пии (MRS); аномальные концентрации креатина/креатинина и его предшественника гуан-идиноацетата можно обнаружить в сыворотке и моче.

Недостаточность гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT)

Признаки: Умственная неполноценность, эпилепсия; 80% поведенческих нарушений

(в т. ч. аутистическое поведение, членовредительство); 45% пирамидные

/экстрапирамидные симптомы

Диагн.: ↓ Креатин/креатинин (в моче), ↑ гуанидиноацетат (в плазме, моче, ЦСЖ);

↓↓ креатин (ЯМР-спектроскопия головного мозга); (аллопуриноловый

тест может оказаться патологическим); ген GAMT

Лечение: Креатин 400 мг/кг/сут, 3-6 доз; снижение накопившейся гуанидиноуксус-

ной кислоты (GAA) при помощи добавки орнитина 100-800 мг/кг/сут

(можно комбинировать с ограниченным количеством аргинина 15-25

мг/кг/сут)

Недостаточность аргинин: глицинамидинотрансферазы (AGAT)

Признаки: Редкая; умственная неполноценность

Диагн.: ↓ Гуанидиноацетат (в плазме, моче), n-↓ креатин/креатинин (в моче);

↓↓ креатин (ЯМР-спектроскопия головного мозга); ген GATM

Лечение: Креатин 300-400 мг/кг/сут

Недостаточность креатинового транспортёра

Можно выявить до 2% мужчин с бессиндромной Х-сцеплённой умственной неполноцен-ностью как с эпилепсией, так и без эпилепсии.

Признаки: Мужчины: варьирование признаков от лёгкой умственной неполноценно-

сти и отставания в речи до тяжёлой умственной неполноценности, при-

ступов и поведенческих нарушений

Женщины: 50% -- проблемы с обучением и поведенческие проблемы.

Генетика: Нарушение, сцеплённое с Х-хромосомой; ген SLC6A8

Диагн.: ↑ Отношение креатин/креатинин (диагностическое), нормальный уров-

ень гуанидиноацетата (в моче); ↓↓ креатин (ЯМР-спектроскопия голов-

ного мозга)

Лечение: Отсутствие эффективного лечения

Метаболизм пуринов и пиримидинов

Биохимия Биосинтез пуринов представляет собой сложный метаболический путь, приводящий к возникновению инозинмонофосфата (IMP), который превращается в аденозин или гуано-зинмонофосфат (AMP, GMP). Пурины катаболизируются до получения мочевой кислоты через гипоксантин и ксантин. Биосинтез пиримидинов начинается с карбамилфосфата (синтезированного цитозольной карбамилфосфатсинтазой II [CPS2]- для CPSI смотри стр. 57), а через оротовую кислоту (смотри также стр. 36), приводит к уридинмонофосфату (UMP), а затем к цитидиновым или тимидиновым соединениям. На примере AMP показан биосинтез ДНК и РНК. Аббре-виатуры для ферментов смотри в тексте.

Клинические признаки

•Ренальные манифестации: рецидивирующие инфекции мочевых путей, почечнокаменная болезнь, почечная недостаточность

• Неврологические манифестации: задержка психомоторного развития, эпилепсия, мышеч-ная спастичность, дистония, атаксия, аутизм, членовредительство, глухота

• Артрит

• Низкорослость

• Мышечные крампи и мышечное истощение

• Анемия

• Иммунодефицит с рецидивирующими инфекциями

Синдромы истощения мтДНК

Недостаточности нескольких ферментов при метаболизме пуринов и пиримидинов вызывают истощение мтДНК (смотри стр. 106). К ним относятся:

• Недостаточность деоксигуанозинкиназы (ген DGUOK)

• Недостаточность митохондриальной субъединицы 2 рибонуклеотидной редуктазы (ген RRM2B)

• Недостаточность тимидинфосфорилазы (ген ТК2)

Диагностические исследования

• Мочевая кислота в сыворотке, общая мочевая кислота в суточной моче

• Мочевая кислота на креатинин в утренней моче (моль/моль = 0.67 х мг/мг):

Мочевая кислота	Новорождён-ные	1-ый год	Возраст 2-5 лет	Возраст 6-14 лет	Взрослые
моль/моль креатинина	0,2-3	0,2-2	0,2-1,5	0,2-1	0,15-0,6

-- Повышенная: повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (PRPS), синдром Леша-Ниэна, семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия

-- Пониженная: недостаточность NP, ксантинурия, повышенная активность нуклеотида-

зы

• Кристаллы в моче

• Пурины и пиримидины в моче по методу ЖХВР (смотри стр.37)

--Суточная моча, альтернативно утренная порция мочи (удаление пуринов и пири-

мидинов подвержено воздействию диеты и в течение суток может значительно варьи-

ровать)

--Избегать потребления метилксантинов (кофе, чай, чёрный чай, какао, солодка) за один

день до отбора мочи и во время отбора мочи

-- Исключить инфекцию мочевых путей

-- Для диагноза неврологической болезни: незамедлительно заморозить мочу, пере-

возить в сухом льду (при недостаточности аденилосукциназы нестабильные маркер-

ные метаболиты)

Нарушения метаболизма пуринов

Повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (PRPS)

Признаки: Гиперурикемия→почечнокаменная болезнь, подагра, перцептивная глухота

Маниф.: Молодые мужчины (у детей: глухота, умственная неполноценность, атакс-

ия, гипотония, дизморфизм)

Биохим.: Избыточное продуцирование инозинмонофосфата (IMP); ген PRPS1, на-

следование, сцеплённое с Х-хромосомой

Диагн.: ↑ Мочевая кислота, ↑ гипоксантин

Лечение: Диета (беспуриновая); подщелачивать мочу, потребление большого количе-

ства жидкостей; аллопуринол (2-)10-20 мг/кг/сут (остерегайтесь камней

ксантина—мониторьте ксантин и оксипуринол)

Примечание: Гипоморфические мутации (потеря функции) при PRPS1 вызывают синдр-ом Артса (невропатия, инфекции, атрофия зрительного нерва, глухота), Х-сцеплённый с

болезнью Шарко-Мари-Туза 5 (CMTX5), и Х-сцеплённую несиндромическую перцепт-ивную глухоту (DFN2).

Недостаточность аденилосукцинатлиазы (ADSL)

Признаки: Тяжёлая форма задержки психомоторного развития, эпилепсия, аутизм, ата-

ксия, иногда задержка роста

Маниф.: Новорождённые, грудной возраст

Биохим.: Нарушение пуринов (IMP) и особенно биосинтеза АМР (аденозинмоно-

фосфата); ген ADSL

Диагн.: Положительный тест Браттона-Маршала; ↑ Сукциниладенозин, ↑ рибозид

SAICA; аминокислоты после кислотного гидролиза: ↑ Asp, Gly

5-Амино-4-имидазолкарбоксамидрибзозидурия (AICAR-урия)

Признаки: Тяжёлая форма задержки психомоторного развития, слепота, эпилепсия,

дизморфические признаки

Маниф.: Новорождённые, грудной возраст

Фермент: AICAR-формилтрансфераза/ IMP- циклогидролаза; ген ATIC

Биохим.: Нарушение биосинтеза пуринов (IMP)

Диагн.: Положительный тест Браттона-Маршала; ↑ рибозид AICA в эритроцитах

Недостаточность миоаденилатдеаминазы (мышечной АМР деаминазы, AMPD1)

Признаки: Физическая нагрузка: быстрое утомление, мышечные крампи

Маниф.: Начиная с детского возраста (зачастую незначительные или отсутствие

симптомов)

Диагн.: ↑ Креатинкиназа; ген AMPD1

Лечение: Учесть рибозу 2- 60 г/сут

Недостаточность аденозиндеаминазы (ADA)

Признаки: Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (SCID); диарея, задержка в

физическом развитии; прогрессирующие неврологические симптомы

(мышечная спастичность, нарушение движений)

Маниф.: Неонатальный период (редко вплоть до школьного возраста)

Биохим.: Ингибирование рибонуклеотидредуктазы аденозином; ген ADA

Диагн.: Число форменных элементов крови: лимфопения; гипогаммаглобулине-

мия; ↑ аденозин

Лечение: Трансплантация костного мозга, ферментное замещение (дорогостоящее),

генная терапия

Недостаточность нуклеозидфосфорилазы (NP)

Признаки: Клеточный иммунодефицит; иммуногемолитическая анемия, прогрессир-

ующие неврологические симптомы (мышечная спастичность, нарушение

движений, умственная отсталость) чаще, чем при недостаточности адено-

зиндеаминазы

Маниф.: 1-6 лет, редко позже

Диагн.: ↓ Мочевая кислота, ↑ инозин, гуанозин (неполное расщепление); ген PNP

Лечение: Трансплантация костного мозга

Ксантинурия

Признаки: Гематурия, почечнокаменная болезнь (ксантин прозрачен для рентгенов-

ских лучей), почечная недостаточность, артропатия, миопатия, зачастую

бессимптомная (>50% гомозигот)

Маниф.: Начиная с раннего детского возраста

Фермент: Ксантиноксидаза = ксантиндегидрогеназа; ген XDH

Варианты: Недостаточность кофактора молибдена: кроме того, недостаточность

сульфитоксидазы (смотри стр. 71)

Ксантинурия II типа: комбинированная недостаточность ксантиндегид-

рогеназы и альдегидоксидаз, ген неизвестен

Диагн.: ↓ Мочевая кислота, ↑↑ ксантин,↑ гипоксантин

Лечение: Диета (беспуриновая), если остаточная активность, то потребление боль-

шого количества жидкостей: аллопуринол

Семейная ювенильная (юношеская) гиперурикемическая нефропатия (HNFJ)

Признаки: Подагра, ранняя почечная недостаточность

Маниф.: Начиная с пубертатного периода

Гены: UMOD (уромодулин, семейная ювенильная гиперурикемическая нефро-

патия I типа) или REN (реннин, семейная ювенильная гиперурикемическ-

ая нефропатия II типа)

Диагн.: Гиперурикемия, ↓ выделение мочевой кислоты; отягощённый семейный

анамнез

Синдром Леша-Ниэна

Признаки: Задержка моторного развития, мышечная гипотония, дистония, хореоате-

тоз, мышечная спастичность, эпилепсия, членовредительство; камни

мочевой кислоты (прозрачны для рентгеновских лучей) → почечная недо-

статочность; подагра

Маниф.: Начиная с 3-4 мес, прогрессирующее ухудшение

Фермент: Гипоксантин:гуанинфосфорибозилтрансфераза, ген HPRT , сцеплённый с

Х-хромосомой!

Биохим.: Неполная регенерация инозинмонофосфата (из гипоксантина) и гуанозин-

монофосфата (из гуанина)

Варианты: Лёгкие формы: подагра, иногда незначительные неврологические симпто-

мы

Диагн.: ↑↑ Мочевая кислота (утренняя моча: ↑ мочевая кислота на креатинин),

↑ гипоксантин

Лечение: Диета (беспуриновая), потребление большого количества жидкостей,

большая доза аллопуринола; симптомное (неврологические осложне-

ния)

Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT)

Признаки: Почечнокаменная болезнь (2,8-дигидроксиаденин) → почечная недостат-

очность

Маниф.: Во всех возрастных группах (от неонатального до пожилого возраста)

может протекать бессимптомно

Диагн.: ↑ Аденин, 2,8-дигидроксиаденин (метаболит аденина, продуцируемый

ксантиноксидазой/ксантиндегидрогеназой); ген APRT

Лечение: Диета (беспуриновая), потребление большого количества жидкостей,

аллопуринол; не подщелачивать мочу

Нарушения метаболизма пиримидинов

Наследственная оротовая ацидурия

Признаки: В₁₂-дефицитная анемия, не отвечающая на лечение →задержка в физиче-

ском развитии, умственная отсталость

Маниф.: Новорождёные, младенцы

Фермент: Уридинмонофосфатсинтаза; ген UMPS

Биохим.: Недостаточность пиримидина

Диагн.: ↑↑ Оротовая кислота

Лечение: Уридин (25-)100-150 мг/кг/сут (контролировать лечение: оротовая кисл-

ота в моче)

Недостаточность пиримидин-5’-нуклеотидазы

Признаки: Хроническая гемолитическая анемия (базофильная зернистость)

Фермент: Уридинмонофосфатгидролаза (UMPН); ген NT5C

Диагн.: Анализ эритроцитов (↑ глутатион; нуклеотидный профиль)

ДД: Хроническое отравление свинцом (ингибитор UMPН)

Прогноз: Сравнительно благоприятный; изредка нужны переливания крови

Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

Признаки: Зачастую бессимптомная, иногда задержка умственного развития, эпил-

епсия, микроцефалия, задержка в физическом развитии; тяжёлая (иног-

да летальная) токсичность 5-флюороурацила у бессимптомных пациен-

тов и гетерозигот

Диагн.: ↑ Урацил, тимин (недостаточное расщепление); ген DRYD

Недостаточность дигидропиримидиназы (DHD)

Признаки: Аналогична недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы

(DPD), может быть бессимптомной

Диагн.: ↑ Дигидроурацил, дигидротимин (органические кислоты в моче), ↑ ура-

цил, тимин; ген DRYS

Недостаточность урейдопропионазы

Признаки: Аналогична недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы

(DPD), дистония

Диагн.: n-↑ Дигидроурацил, дигидротимин (органические кислоты в моче), n-↑

урацил, тимин; ↑ урейдопропионат, β-аланин (возникает при анализе),

урейдоизобутират; ген UPB1

Прочие нарушения метаболизма нуклеотидов

• Повышенная активность нуклеотидазы: задержка умственного развития, приступы, атаксия, поведенческие нарушения; диагн.: ↓ (или ниже нормы) мочевая кислота/креа-тинин, в остальном нормальные результаты включают в себя исследования пурина и пир-имидина, ген неизвестен; ↑ активность нуклеотидазы (фибробласты); лечение: уридин 50мг/кг (до 1000 мг/кг)

Метаболизм стеролов

Нарушения биосинтеза стеролов

В клиническом отношении дефекты биосинтеза стеролов представлены в виде мультисис-темных нарушений с дизморфическими признаками и изменениями скелетных дисплаз-ий; их следует учитывать в качестве причины невыясненных рецидивирующих абортов и плодных дизморфизмов. Биохимический диагноз не всегда является простым: при всех нарушениях, за исключением (иногда) синдрома Смита-Лемли-Опица (SLOS), уровень холестерина в сыворотке обычно в норме, и даже специфический анализ стеролов может

давать нормальные результаты. В этих случаях, постановки диагноза можно достигнуть при помощи мутационного анализа или функциональных исследований (фибробласты, культивируемые в свободной от стерола среде). По-видимому, при всех нарушениях пат-огенез должен быть связан в основном с внутриутробным [пренатальным] развитием, за исключением недостаточности мевалонаткиназы и синдрома Смита-Лемли-Опица. Лечен-ие при помощи холестерина редко оправдывает себя, за исключением пациентов с гипохо-

лестеринемией и синдромом Смита-Лемли-Опица.

Биохимия Первым этапом биосинтеза холестерина является соединение в цитозоли трёх частей ацетил-КоА в единый 3-гидрокси-3-метилглутарил-(HMG-)КоА, который затем через мевалоновую кислоту превращается в активированные изопреноиды. Дальнейшие измен-ения приводят к возникновению ланостерола, первого стерола и предшественника холест-ерина.

Мевалоновая ацидурия, синдром гипер-IgD

Признаки: Мевалоновая ацидурия: дизморфизм, дистрофия, прогрессирующая атак-

сия вследствие мозжечковой атрофии, задержка психомоторного развития,

пигментный ретинит, рецидивирующие кризы лихорадки, сыпь на коже,

лимфаденопатия, гепатоспленомегалия

Синдром гипер-IgD: рецидивирующие приступы лихорадки

Фермент: Мевалонаткиназа; ген MVK

Биох.: Нарушение биосинтеза холестерина и изопреноидов

Диагн.: Органические кислоты (в моче): (↑) мевалоновая кислота, мевалонолактон

(обычно > 500 ммоль/моль креатинина при малоновой ацидурии,

< 100 ммоль/моль креатина при синдроме гипер-IgD); ↑ лейкотриены,

простаноиды (в моче); сыворотка: ↑ креатинкиназа, IgD, трансаминазы,

n-↓ холестерин

Лечение: При острой фазе болезни-- перемежающийся приём высокой дозы пред-

низона или ингибиторов рецептора лейкотриенов; замещение убихино-

ном, витамины Е и С; в случае тяжёлых, опасных для жизни воспалите-

льных приступов -- аллогенная трансплантация костного мозга

Десмостеролоз

Признаки: Лицевой дизморфизм, расщелина нёба, множественные пороки развития,

неясновыраженные гениталии, короткие конечности, остеосклероз, заде-

ржка психомоторного развития

Фермент: 3β-Гидроксистерол/десмостерол ∆²⁴-редуктаза; ген DHCR24

Биох.: Нарушение биосинтеза холестерина, но не изопреноидов

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ десмостерол

Синдром Энтли-Бикслера (ланостеролоз)

Признаки: Черепно-лицевой дизморфизм, краниосиностоз (черепной синостоз), пле-

челучевой синостоз, контрактуры; аномалии развития гениталий (герма-

фродитизм)

Фермент: Цитохром Р₄₅₀ оксидоредуктаза (POR) (флавопротеин, поставляющий

электроны для всех оксидоредуктаз Р₄₅₀,_, например ланостерол 14α-де-

метилаза (CYP51F1), ген POR

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ ланостерол, дигидроланостерол

ДД: Синдром Энтли-Бикслера также может быть следствием гетерозиготных

мутаций FGFR2 (отсутствие аномалий развития гениталий, нормаль-

ный стероидогенез)

Дисплазия Гринберга, аномалия Пелгера и Гюэ (3β-Гидроксистерол ∆¹⁴-редуктаза)

Эту реакцию, по-видимому, способны катализировать два различных белка: ядерный ламин В-рецептор (ген LBR) и продукт гена TM7SF2, обозначаемый также в виде DHCR14. Мутации LBR вызывают ряд фенотипов, начиная с аномалии Пелгера и Гюэ (ан-омальные гранулоциты у гетерозигот) и кончая дисплазией Гринберга (водянка, скелет-ная дисплазия, разбитые на фрагменты длинные (трубчатые) кости, эктопические кальц-инозы; гомозиготные мутации LBR). При дисплазии Гринберга можно выявить аномалии стерола (↑ холеста-8,14-диен-3-бетаол), однако симптомы могут быть результатом недост-аточной функции ламин В, а не аномального стероидогенеза.

стерол-С4-метилоксидазы

Признаки: Псориазиформный дерматит, артралгии, врождённые катаракты, микро-

цефалия, задержка умственного развития

Диагн.: ↓ Холестерин (в сыворотке); стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ 4-ме-

тилстеролы; мутации SC4MOL

Синдром CHILD (доминантный, сцеплённый с Х-хромосомой)

Признаки: Женщины: «врождённая гемидисплазия с ихтиозиформным невусом и

дефектами конечностей»: односторонние ихтиозные поражения кожи

с резким разграничением по средней линии туловища, точечная эпифи-

зарная дисплазия на поражённой стороне

Мужчины: летальная мутация с пустым аллелем; дизморфический

синдром гипоморфических мутаций с задержкой умственного развит-

ия, микроцефалия, кортикальная мальформация, тонкое телосложение

Фермент: 3β-Гидроксистерол-4-деметилаза, ген NSHL, Х-хромосом. (Хq28), гете-

розиготные мутации, невыясненный односторонний фенотип

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑4-метилстеролы

Лечение: Экспериментальное: холестерин 50-150 мг/кг у пациентов с гипохолес-

теринемией или активными кожными изменениями

Точечная хондродисплазия Конради-Гюнермана (сцеплённая с Х-хромосомой, CDPX2)

Признаки: Женщины: ризомелическая низкорослость с асимметричным укороче-

нием проксимальных конечностей, точечная эпифизарная дисплазия,

секториальные катаракты, ихтиоз, задержка умственного развития

Мужчины: летальный исход

Фермент: 3β-Гидроксистерол ∆⁸, ∆⁷-изомераза, ген ЕВР, Х-хромосом. (Хр11.2)

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ 8-Дегидрохолестерин, 8(9)-холе-

cтенол

ДД: Смотри стр. 144; RCDP1

Лечение: Экспериментальное: холестерин 50-150 мг/кг у пациентов с гипохоле-

стеринемией или активными кожными изменениями

Латостеролоз

Признаки: Тяжёлые мальформации, перекрывание со спектром синдрома Смита-

Лемли-Опица; накопление липидов

Фермент: 3β-Гидроксистерол ∆⁵-дезатураза; ген SC5DL

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ латостерол

Лечение: Может происходить усиление накопления липидов при попытке лече-

ния путём добавки холестерина

Синдром Смита-Лемли-Опица

Признаки: Мальформации: черепно-лицевой дизморфизм (микроцефалия, микро-

гнатия, смещённые кпереди ноздри, птоз); синдактилия II и III пальцев

стопы (почти диагностическая); мальформации почек, сердца, желуд-

очно-кишечного тракта и средней линии тела, в т. ч. голопросенцефа-

лия, нарушения строения наружных половых органов у мальчиков;

(скрытая) недостаточность надпочечников может подвергнуться дек-

омпенсации во время инфекции; задержка умственного развития, по-

веденчесие нарушения, проблемы с питанием, задержка в физическом

развитии; очень вариабельное течение болезни, начиная с внутриутро-

бной смерти и кончая нормальной продолжительностью жизни

Фермент: 3β-Гидроксистерол ∆⁷-редуктаза; ген DHCR7

Биох.: Нарушение последнего этапа биосинтеза холестерина

Диагн.: Стеролы (в плазме, фибробластах): ↑ 7-Дегидрохолестерин (7- DHC) и

8-DHC; n-↓ холестерин

Лечение: Холестерин 50-100 мг/кг, больше у младенцев; симвастатин 0,5-1

мг/кг в 2-х дозах может оказать помощь в лечении более лёгко пораж-

ённых пациентов. При остром состоянии болезни, делающим невозм-

ожным пероральное введение холестер-ина, рассмотреть возможность

вливания замороженной плазмы в качестве источника, дополняющего

холестерин ЛПНП (LDL).

Нарушения синтеза жёлчных кислот

Биохимия Жёлчные кислоты синтезируются из холестерина в печени. Первая реакция (7α-гидрокси-лирования) является основной; другие реакции требуют пероксисомного β-окисления. Две главные жёлчные кислоты, холевая и хенодезоксихолевая кислоты, активируются до эфи-ров КоА, соединяются либо с глицином, либо с таурином, образуя жёлчные соли, удаляе-мые с жёлчью. Жёлчные кислоты участвуют в поглощении липидов в кишечнике, они регулируют синтез холестерина в печени (ингибирование редуктазы HMG-KoA) и необхо-димы для продуцирования собственно жёлчи.

Нарушения синтеза жёлчных кислот с холестазом и нарушениями поглощения

Признаки: Затянувшаяся неонатальная желтуха, стеаторея; не поддающаяся лечен-

ию диарея, рахит, кровотечения, иногда гепатоспленомегалия, зуд

Ферменты: • 3β-Гидрокси-∆⁵-С₂₇-стеролдегидрогеназа; ген HSD3B7 (= PFIC 4 типа)

• ∆4-3-Оксостерол-5β-редуктаза; ген AKKR1D1

• Оксистерол -7α-гидроксилаза; ген CYP7B1

Диагн.: (n-)↑ прямой билирубин, трансаминазы, АР, РТТ; нормальная γGT; n-↓

кальций, n-↓ холестерин; ↓ витамины Е, D, K, A; ↑ специфические жёлч-

ные кислоты (в жёлчи, плазме, моче)

ДД: Недостаточность α-метил-ацил- KоА-рацемазы (смотри стр. 145)

Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз (PFIC): недо-

статочности печёночно-жёлчного транспорта (различные гены, аутосо-

мно-рецессивное наследование) →желтуха, зуд, задержка роста, гепато-

(сплено)мегалия, цирроз; гипербилирубинемия (смешанная); ↑ трансам-

иназы, ↑щелочная фосфатаза; GGT обычно в норме; может потребовать-

ся трансплантация печени

Болезнь Байлера = PFIC I типа, ген АТР8В1

Лечение: Замещение жёлчных кислот

Прогн.: Благоприятный, за исключением недостаточности оксистерол-7α-гидро-

ксилазы, при которой может потребоваться трансплантация печени

Спинносухожильный ксантоматоз (ксантоматоз мозга и сухожилий)

Признаки: Самоограничивающийся неонатальный гепатит; задержка психомотор-

ного развития; не поддающаяся лечению диарея, катаракта (специфиче-

ский тип), поздние ксантомы (начиная с 20-ти лет); атеросклероз, остео-

пороз; прогрессирующая атаксия→деменция

Фермент: Стерол-27-гидроксилаза, ген CYP27А1

Биох.: Накопление холестанола (и холестерина), особенно в нервной системе

Диагн.: (↑) Холестанол, n-↑ холестерин (в плазме); ↑ специфические жёлчные

спирты (в моче)

Лечение: Замещение жёлчных кислот, статинов

Прочие нарушения биосинтеза жёлчных кислот

• Недостаточность холестерин-7α-гидроксилазы (ген CYP7А1): гиперхолестеринемия,

гипертриглицеридемия, жёлчные конкременты

• Дефект амидирования жёлчных кислот (ген BAAT): холестатическая болезнь печени,

рахит

Метаболизм порфиринов и гемов

Биохимия Биосинтез гема из глицина и сукцинил-КоА состоит из восьми ферментативных этапов и происходит в основном в костном мозгу (80%) и печени (15%). Первый фермент, 5-ами-нолевулинатсинтаза, кодируется двумя генами: одним эритроид-специфическим (ALAS2, Х-хромосомный) и одним убиквитарным (ALAS1). ALAS1 представляет собой скорость-определяющий фермент при продуцировании печёночного гема; он контролируется внутриклеточным гемом через механизм отрицательной обратной связи. ALAS2 активно индуцируется при синтезе гема, его скорость ограничивается наличием железа. Гем мета- болизируется до получения билирубина и выделяется с жёлчью.

Порфирии зачастую классифицируются как гепатические или эритропоэтические, в соот-ветствии с органом, в котором накапливаются предшественники гема. Однако для практи-ческих целей более полезна клиническая классификация. В зависимости от накапливающ-ихся метаболитов, порфирии характеризуются острыми невропатическими симптомами

(5-аминолевулиновая кислота, порфобилиноген) или светочувствительными дерматоза-

ми (порфиринами). Многие порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Исследования

• Скрининг-тесты на порфобилиноген в моче (тест Гёша, тест Уотсона-Шварца) при

подозрении на наличие острой печёночной порфирии

• Специфические анализы (в моче, в кале, эритроцитах; смотри стр. 37)

Острые невропатические порфирии

Признаки: Острые эпизоды резкой боли в желудке, боли в конечностях, повышенная

активность симпатической нервной системы (тахикардия, гипертензия,

тремор), рвоты, запор, нарушение баланса электролитов, психическое нар-

ушение, равитие периферической невропатии, слабость, приступы; продол-

жительность исчисляется неделями

Патоген.: Накопление весьма нейротоксичной 5-аминолевулиновой кислоты и пор-

фобилиногена в качестве комбинированного эффекта позитивной регул-

яции биосинтеза печёночного гема и восстанавливающей способности пор-

фобилиногендеаминазы (или амнионлевулатдегидратазы)

Стимуля- Различные лекарственные средства (особенно индуцирующие факторы

торы: фермента цитохром Р₄₅₀), гормоны (прогестерон), факторы питания (низ-

кий уровень клеточной глюкозы), курение, алкоголь, стресс и др.

Диагн.: ↑-↑↑ порфобилиноген, аминолевулиновая кислота в моче (острые эпизоды,

большей частью нормальные при ремиссии

Лечение: Острое: мониторинг интенсивной терапии, прекращение приёма побочн-

ых лекарственных средств, аналгезия (наркотики, хлорпромазин), проти-

ворвотные средства (промазин), внутривенное введение глюкозы (4-6 г/кг/

сут), гемин (3-4 мг/кг/сут в качестве кратковременного вливания на прот-

яжении 4 суток)

Продолжительное: избегать стимуляторов болезни

• Острая перемежающаяся порфирия: гидроксиметилбилансинтаза (ген HMBS) (прежн-ее название порфобилиногендеаминаза), аутосомно-доминантное наследование, низкая пенетрантность (10-50%): манифестация в возрасте 20-40 лет, женщины болеют чаще, чем мужчины (2:1); диагн.: такой же, как вышеуказанный, нормальные порфирины в кале, энзимологические исследования (в эритроцитах): 50% активности

• Смешанная порфирия: протопорфириногеноксидаза (ген PPOX), аутосомно-доминантн-ое наследование; 50%-ная пенетрантность; обычный пузырчатый фотодерматоз, единств-енный симптом у 60% пациентов; диагн.: такой же, как вышеуказанный, ↑ копропорфирин и протопорфирин в кале

• Наследственная копропорфирия: копропорфириногеноксидаза (ген СPOX), аутосомно-доминантное наследование; редкий фотодерматоз (5%); диагн.: такой же, как вышеуказ-анный; копропорфирин в кале

• Aминолевулатдегидратазная порфирия (порфобилиногенсинтаза, ген ALAD): аутосомно-рецессивное наследование; редкая; возможен ферментативный анализ в высушенных пятнах крови

Порфирии с эрозивным фотодерматозом

Признаки: Кожа, подвергнутая воздействию солнца: ломкость, эрозии ( вторичные

инфекции), струпья, буллёзное поражение; гипертрихоз, гиперпигментац-

ия, алопеция с рубцеванием; нарушение функции печени

Диагн.: Специфические порфирины в моче, кале и крови

Лечение: Избегать воздействия солнечного света (препятствовать воздействию сол-

нца!); избегать алкоголя, курения, ненадёжных лекарственных средств

РСТ: хлорохин (2 х 125 мг/неделю); при избыточной нагрузке железом:

венотомия

СЕР: переливание крови, трансплантация костного мозга

• Поздняя хроническая (кожная) порфирия (РСТ), хроническая гепатическая порфирия):

уропорфириноген-III-декарбоксилаза (ген UROD), аутосомно-доминантное наследован-

ие, пониженная пенетрантность; спорадическая РСТ (75% пациентов): отсутствие мутац-

ий UROD, нормальная активность UROD в эритроцитах, неясный патогенез; наиболее

распространённая порфирия в мире; дебют во взрослом возрасте

Факторы риска: алкоголь, эстрогены, гепатит С, генетический гемохроматоз

Диагн.: ↑ уропорфирин, гепатопорфирин (в моче), ↑ изокопропорфирин (в кале)

• Гепатоэритропоэтическая порфирия: уропорфириногендекарбоксилаза (ген UROD),

аутосомно-рецессивное наследование: тяжёлый вариант РСТ, та же самая клиническая

картина, что и в случае СЕР

• Врождённая эритропоэтическая порфирия (СЕР, болезнь Гюнтера): уропорфириноген-

III-синтаза (ген UROS), аутосомно-рецессивное наследование; ранний дебют (неонаталь-

ный период-детский возраст): дерматоз, зубные /костные изменения, рубцевание рогови-

цы, гемолитическая анемия (многоводие); типичная окраска мочи (коричневая, красно-

флуоресцентные пятна в пелёнках)

• Смешанная порфирия и наследственная копропорфирия: смотри выше, острые порфирии

Порфирии с острой болезненной светочувствительностью

Признаки: Кожа, подвергнутая воздействию солнца (в любом возрасте): жжение, остр-

ая боль, зуд, отёк через несколько минут после солнечного воздействия;

хроническое утолщение/рубцевание; нарушение функции печени

Диагн.: ↑ Протопорфирины (в эритроцитах, в кале)

Лечение: Защита от света, β-каротин; осложнения с печенью: холестирамин, жёлчн-

ые кислоты

• Эритропоэтическая протопорфирия: феррохелатаза (ген FECH), ложнодоминантное

наследование (гетерозиготность по тяжёлой мутации + общепринятый функциональный

вариант IVS3-48C, частота аллелей до 43% [Япония])

• Х-хромосомная протопорфирия: эритроид-специфическая аминолевулинатсинтаза, акт-

ивирующая мутации (ген ALAS2, Хр11.21; мутации с утратой функции вызывают Х-

сцеплённую сидеробластную анемию); поражаются в равной степени мужчины и женщ-

ины.

Метаболизм липопротеинов

Биохимия Липопротеины являются частичками транспорта липидов в крови. Сердцевина этих час-тичек содержит гидрофобные молекулы, содержащие триглицериды и эфиры холестерина, а их поверхность состоит из таких имеющих заряд гидрофильных молекул, как фосфоли-пиды и холестерин. Присоединённые к частичкам аполипопротеины отвечают за структ-урную целостность (ApoB-100, ApoB-48, ApoB-1) и служат в качестве лигандов (ApoB-100, ApoЕ, ApoА-1) или кофакторов (ApoС-II, ApoА-1, ApoА-IV) для специфических ферментов. Классификация липопротеинов по плотности делит их на липопротеины высокой (HDL), промежуточной (IDL), низкой (LDL) и очень низкой плотности (VLDL), а также на хиломикроны. Хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности (VLDL) представляют собой липопротеины, богатые на триглицериды, и образуются в аппарате Гольджи соответств-енно в слизистой оболочке двенадцтиперстной кишки и в гепатоцитах. Хиломикроны слу-жат для транспорта поглощаемых желудочно-кишечным трактом триглицеридов, они в больших количествах синтезируются после приёма пищи и входят в кровоток через лим-фатические сосуды. Липопротеины очень низкой плотности синтезируются печенью и также обеспечивают периферические клетки триглицеридами и холестерином (особенно после превращения в LDL). ApoС-II играет важную роль в расщеплении хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности в качестве кофактора липопротеинлипазы (глик-опротеин, связанный с эндотелием), которая расщепляет триглицериды на глицерин и жирные кислоты, полежащие дальнейшему метаболизму в клетке. Рудименты хиломикр-онов поглощаются печенью (через рецептор ApoЕ) и там метаболизируются. Липопроте-ины очень низкой плотности (VLDL) подвергаются изменению в липопротеины проме-жуточной плотности (IDL) и после удаления очередных липидов наконец превращаются в обогащенные холестерином частицы липопротеинов низкой плотности (LDL). Если они не используются на периферии, они снова поглощаются печенью через рецептор LDL. Липопротеины низкой плотности (LDL) представлены рядом различных субфракций (LDL1- LDL6); LDL6 описывается как небольшая, плотная и весьма атерогенная частица. LDL связана с рецепторм LDL посредством ApoB-100, поглощается путём эндоцитоза и расщепляются в лизосоме, в основном кислой липазой (смотри стр. 142). Высвобождающ-ийся холестерин ингибирует активность HMG-KoA-синтазы (смотри стр. 117) и посред-ством ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы (АСАТ) накапливается в клетке в виде лип-идных капелек. Липопротеины высокой плотности (HDL) также представлены различными субфракц-иями (HDL1- HDL3). Они образуются главным образом при метаболизме хиломикронов и путём взаимодействия с липопротеинами очень низкой плотности (VLDL). Посредством ApoА-1 (основной компонент белка) и ApoА, липопротеины высокой плотности (HDL) активизируют лецитин:холестерин ацилтрансферазу (LCAT), вызывая обогащение эфирами холестерина. Это явление может подвергнуться интенсивному изменению под влиянием триглицеридов и других липопротеинов посредством обменного белка CETP. Большая часть холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) метаболизир- уется при помощи этого механизма благодаря изменениям LDL. Липопротеины высокой плотности также непосредственно поглощаются (главным образом посредством ApoА-1) и расщепляются в печени. Таким образом липопротеины высокой плотности участвуют в обратимом транспорте холестерина из периферических клеток с возвратом в печень; и таким образом они оказывают вазозащитное воздействие.

Липопротеин	Аполипопротеин (Апо)	Функция
Хиломикроны	А-I, A-IV, C-I, C-II, C-III, E, B-48	Транспорт экзогенных триглицеридов, жирорастворимых витаминов и лекарствен-ных средств
VLDL	CI-III, E, В-100	Транспорт экзогенных триглицеридов
IDL	CII, E, В-100	Продукт удаления триглицеридов из VLDL
LDL	В-100	Продукт удаления триглицеридов из IDL; транспорт холестерина к внепечёночной ткани; регуляция биосинтеза холестерола
HDL	А-I, А-II, A-IV, C-I, С-III, D, E	Главным образом модификация других липопротеинов, транспорт холестерина к печени
Липопротеин (а)	В-100, Апо (а)	Неопределённая, возможное участие в вос-становлении сосудов; фактор риска возник-новения атеросклероза

Гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия (FH)

Признаки: Гетерозиготы: у взрослых—преждевременный атеросклероз, семейное

сосудистое заболевание (инфаркты миокарда), ксантомы, ксантелазмы,

утолщение сухожилий (например пяточного [ахиллова] сухожилия), стар-

ческая дуга

Гомозиготы: тяжёлая форма атеросклероза, начиная с раннего детского

возраста; ДД ситостеролемия

Генетика: Рецептор LDL, ген LDLR, аутосомно-полудоминантное наследование, час-

тота: гетерозиготы ~1: 500

Диагн.: ↑ Холестерин (гетерозиготы ~300 мг/дл, гомозиготы > 600 мг/дл), норма-

льные триглицериды, ↓ HDL; мутационный анализ; семейный анамнез

(холестерин > 260 мг/дл + сердечно-сосудистая болезнь у родителей)

Процедура: Общий холестерин > 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), нормальный уровень HDL

(> 35 мг/дл):

• Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) 110-130

мг/дл: проверить снова через 2 года

• Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >130 мг/дл

(3,4 ммоль/л): диета

• Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >190 мг/дл

(4,9 ммоль/л), несмотря на диету в течение 6-12 мес. или приём > 160

мг/дл (4,2 ммоль/л) + отягощённый семейный анамнез: учесть фармако-

терапию

• Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >250 мг/дл

(6,5 ммоль/л): отправить в метаболический центр

Лечение: Диета: (↓ холестерин < 200 мг/сут, ↓ насыщенные жиры < 7-10% потреб-

ляемой энергии); лекарственные средства: анионные обменники (холес-

тирамин), статины и т. п.

Гомозиготные пациенты: удаление холестерола посредством афереза

LDL (раз в неделю – раз в две недели); рассмотреть возможность транс-

плантации печени; генная терапия ещё не даёт результатов

Контроль: Каждые 3-6 месяцев во время диетотерапии

Семейная недостаточность АпоВ-100 (FDB)

Признаки: Те же, что и при недостаточности LDLR; гомозиготы: уровень холе-

стерина и риск возникновения сердечно-сосудистой болезни такие же,

как у гетерозигот (функция АпоВ частично замещается функцией АпоЕ)

Генетика: Ген APOB, аутосомно-полудоминантное наследование; частота: гетеро-

зиготы ~ 1: 300-700; миссенс-мутации в районе, связанном с рецептор-

ом, например R3500Q

Лечение: Такое же, как и при недостаточности рецептора LDL

Ситостеролемия (= фитостеролемия)

Признаки: Ксантомы, преждевременный атеросклероз (ДД); иногда гемолиз

Биох.: ↑ Кишечная абсорбция и ↓ экскреция жёлчи стеролов внешнего происхож-

дения—рыбы (животные)/растения

Генетика: Аутосомно-рецессивное наледование, гены ABCG5 или ABCG8 (сдвоенн-

ые полутранспортёры стерола)

Диагн.: n-↑↑ Холестерин; ↑ фитостеролы/ситостеролы (в сыворотке, GC-MS)

Лечение: Эффективная диетотерапия (↓ растительные масла и т.п.) и анионообмен-

ные смолы

Прочие гиперхолестеринемии

• Болезнь Вольмана: болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомах (смотри стр.

142)

• Болезнь гиперлипопротеина (а)

• Гипербеталипопротеинемия

• Полигенная гиперхолестеринемия

• Вторичная гиперхолестеринемия при гипотиреозе, заболевании почек, синдроме Кашин-

га, нервной анорексии, акромегалии или повышенной секреции соматотропного гормона

Гипертриглицеридемии

Семейная хиломикронемия (HLP Фредериксона I или V)

Признаки: Расстройства брюшной полости, задержка в физическом развитии; рецид-

ивирующий, иногда летальный панкреатит; гепатоспленомегалия, сыпн-

ые ксантомы; атеросклероз без увеличивающегося риска; часто бессимп-

томный

Фермент: Липопротеинлипаза (ген LPL), редко АпоС-II (ген АРОС-II)

Генетика: Аутосомно-рецессивное наследование; симптомные носители с дополни-

тельными факторами риска

Биох.: Нарушение расщепления триглицеридов, состоящих из хиломикронов и

VLDL

Диагн.: ↑↑ Триглицериды (хиломикроны, VLDL), в основном > 500 мг/дл

ДД: Лекарственные средства, алкоголь, заболевание почек

Лечение: Ограничение потребления жиров в диете, насколько это возможно, избег-

ать ухудшения, зависимого от гормонов (стероиды, эстрогены); при ост-

ром состоянии: аферез липидов; при недостаточности АпоС-II: добав-

ка АпоС-II (в свежезамороженную плазму)

Семейная гипертриглицеридемия

Признаки: Большей частью бессимптомные; так как «метаболический синдром» ас-

социируется с ожирением, нарушена толерантность к глюкозе, ↑ мочевая

кислота, гипертензия

Генетика: Гетерогенная; ген АРО5, ген LIPI

Диагн.: риглицериды (VLDL, хиломикроны); иногда периферическая резис-

тентность на инсулин

ДД: Сахарный диабет, синдром Кашинга, гипотиреоз, заболевание почек и т.п.

Лечение: Симптомное; диета, ↓ быстро абсорбируемые углеводы, учесть лекарст-

венные средства (фибраты, никотиновая кислота, статины), рыбий жир,

снижение массы тела, регулярные физические нагрузки

Смешанные гиперлипидемии

Семейная комбинированная гиперлипидемия (FCHL)

Признаки: Более лёгкая, чем недостаточность рецептора LDL

Биох.: Неопределённая причина; избыточное продуцирование VLDL

Генетика: Гетерогенная (включая мутации USF1); частота: до 1: 300

Диагн.: ↑ Холестерин и триглицериды; отягощённый семейный анамнез, изменяе-

мость липидных фенотипов («липидология хамелеона») в семье и во вре-

мени;

Лечение: Эффективная диетотерапия (↓ быстро абсорбируемые углеводы), стати-

ны

Гиперлипидемия III типа (семейная дисбеталипопротеинемия)

Признаки: Ксантомы, ксантелазмы, нарушение оранжевой окраски папиллярных ли-

ний; атеросклероз; редко встречается у детей

Биох.: Варианты гена АРОЕ→ недостаточное поглощение IDL/рудиментов (ку-

льти) в печени

Генетика: Общепринято: гомозиготность по варианту АроЕ2 (аутосомно-рецессив-

ное наследование); другие мутации в рецептор-связывающем домене (ау-

тосомно-доминантное наследование)

Частота: 1: 5 000

Диагн.: ↑ Холестерин и триглицериды, типичная структура при электрофорезе

Липидов

Лечение: Лечить другие факторы риска (например сахарный диабет); диета; лекар-

ственные средства, снижающие уровень липидов

Прочие смешанные гиперлипидемии

• Недостаточность гепатической липазы: аналогично вариантам АроЕ; ген LIPC, аутосо-мно-рецессивное наследование

Нарушение метаболизма липопротеинов высокой плотности (HDL)

Гипоальфалипопротеинемия (↓ HDL, АпоА-I), зачастую семейная, является важным фак-тором риска возникновения преждевременного атеросклероза. Этиология часто неясная;

причины вторичного снижения HDL включают в себя гипертриглицеридемию, печёноч-ную недостаточность, расстройство кишечника, острое воспаление или некоторые лекарс-твенные средства (например стероиды). Лечение симптомное путём избежания других факторов риска атеросклероза.

Недостаточность аполипопротеина А-I

Признаки: Ранний атеросклероз, ксантомы, помутнение роговицы; иногда амилоид-

оз

Диагн.: ↓ HDL, ↓ АпоА-I

Лечение: Избегать факторов риска возникновения атеросклероза

Болезнь Танжье, семейная гипоальфалипопротеинемия

Признаки: Полиневропатия (слабость, парестезии и т. п.): гиперпластические оран-

жевые миндалины; гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, ишеми-

ческая [коронарная] болезнь сердца

Генетика: Ген ABCA1; болезнь Танжье: аутосомно-рецессивное наследование; сем-

ейная гипоальфалипопротеинемия: гетерозиготные мутации (полунорма-

льный HDL), зачастую бессимптомная

Биох.: Создание ксантомных [пенистых] клеток, возможно в связи с нарушения-

ми внутриклеточного транспорта эфиров холестерина в макрофагах

Диагн.: ↓↓ HDL, ↓ АпоА-I, ↑ триглицериды, n-↓ холестерин

Недостаточность лецитин: холестерин ацилтрансферазы (болезнь рыбих глаз)

Признаки: Помутнение роговицы, нефропатия → почечная недостаточность, гипо-

хромная анемия

Болезнь рыбих глаз: изолированное помутнение роговицы

Генетика: Ген LCAT, аутосомно-рецессивное наследование

Диагн.: ↓ HDL, ↓ АпоА-I, ↑ триглицериды, свободный/общий холестерин > 0,7

Повышение HDL

• Семейная гипоальфалипопротеинемия: недостаточность белка, транспортирующего эф-

иры холестерина (СЕТР) → эфиры холестерина остаются в HDL, ↑ HDL; клинически

бессимптомный, часто повышенная продолжительность жизни

• Вторичное повышение HDL: физические нагрузки, алкоголь, лекарственные средства

(например эстрогены)

Нарушения, связанные с пониженным холестерином LDL и триглицер-идами

Семейная абеталипопротеинемия

Признаки: Нарушение всасывания жиров (стеаторея, рвоты, задержка в физическом

развитии); недостаточности витаминов Е/А (невропатия, атаксия, мозже-

чковые симптомы; ретинопатия; миопатия)

Белок: Микросомный белок переноса триглицеридов (MTTP), ген MTTP, ауто-

омно-рецессивное наследование

Биох.: Недостаточный транспорт триглицеридов в эндоплазматическую сеть →

недостаточное продуцирование липопротеинов, содержащих АпоВ; нар-

ушенная способность транспорта жирорастворимых витаминов и лекарс-

твенных средств; нарушение функции эритроцитов

Диагн.: ↓↓ Холестерин и триглицериды; отсутствие АпоВ; мазок крови; аканто-

циты (ДД смотри стр. 29); холестерин в норме, триглицериды и АпоВ у

родителей

Лечение: Витамин Е 100 мг/кг/сут; витамины А, К, D (внутримышечно); диета с

очень низким содержанием жира

Семейная гипобеталипопротеинемия

Признаки: Подобно недостаточности MTTP, но мягче

Белок: Аполипопротеин В, ген АРОВ, аутосомно-полудоминантное наследован-

ие

Диагн.: Подобно недостаточности MTTP; родители ↓ холестерин, триглицери-

ды, АпоВ

Болезнь задержки хиломикронов (болезнь Андерсон)

Признаки: Нарушение всасывания жиров, задержка в физическом развитии, недос-

таточность витаминов

Генетика: Ген SAR1B, аутосомно-рецессивное наследование, внутриклеточная на-

правленная миграции хиломикронов в энтероцитах

Диагн.: ↓ холестерин, триглицериды, АпоА-I, АпоВ; жирные капельки в энтеро-

цитах

Метаболизм лизосом

Биохимия Лизосомы необходимы для внутриклеточного расщепления различных молекул и соед-инений всех размеров. По этой причине они содержат ряд гидролаз, действующих в кисл-ой среде (рН 5). Некоторые лизосомные ферменты выделяются наружу и поглощаются другими клетками в процессе эндоцитоза и поэтому представляется возможным измерен- ие содержания этих ферментов в биологических жидкостях.

Генетические дефекты лизосомных ферментов обычно вызывают накопление внутри ор-ганеллы продуктов неполной катаболизации и прогрессирующую недостаточность функции пораженных клеточных систем (например соединительной ткани, паренхиматоз-ных органов, хрящей, костей и, прежде всего, нервных тканей). Клетки и, следовательно,

все органы подвергаются опуханию, вызывая типичную органомегалию и другие морфол-огические изменения, которые не сразу выявляются как «лизосомные».

Группы нарушений

• Мукополисахаридозы (МПС): недостаточное расщепление гликозаминогликанов (GAGs)

• Олигосахаридозы: недостаточное расщепление боковых цепей углеводов гликопроте-

инов

• Сфинголипидозы: недостаточное расщепление церамид-содержащих мембранных липи-

дов

• Нейрональные цероидные липофусцинозы

• Дефекты лизосомной экскреции

• Прочие лизосомные нарушения

Типичные симптомы при болезнях лизосомного накопления

Примечание: Клинические манифестации обычно вариабельные

Название и тип

Грубые черты лица

Множественный дизостоз

Оргпаномегалия

Умственная отстал-ость

Мышечная спастичность

Периферическая невропатия

Миоклонический приступ

Многоводие

Ангиокератома

Помутнение роговицы

Симптом вишнёвого пятна

Поражение сердца

Макроглоссия

Вакуолизованные лимфоциты

Увеличение GAG (в моче)

Патологические олигосахариды

Энзимологические исследования в: (обсу-дить с лабораторией)

Мукополисахаридозы

МПС типа IH

++

++

+

++

++

+

++

+

Л/Ф

МПС типа IS

+

+

+

+

+

(+)

+

Л/Ф

МПС типа II

++

+

+

++

+

+

+

С/Л/Ф

МПС типа III

(+)

(+)

(+)

++

+

+

(+)

Л/Ф

МПС типа IV

+

а

+

(+)

+

(+)

(+)

Л/Ф

МПС типа VI

(+)

++

+

++

+

++

+

Л/Ф

МПС типа VII

+

+

+

+

+

+

(+)

+

+

С/Л/Ф

МПС типа IХ

+

b

?

Л/Ф

Олигосахаридозы

Фукозидоз

+

(+)

(+)

++

+

+

(+)

+

+

+

С/Л/Ф

α-Маннозидоз

++

+

+

++

(+)

(+)

++

+

+

С/Л/Ф

β- Маннозидоз

+

+

+

+

(+)

+

С/Л/Ф

Асп. глюкоза- минурия

+

(+)

(+)

+

(+)

(+)

(+)

(+)

+

Л/Ф

Шиндлер

+

+

+

+

С/Л/Ф

Сиалидоз типа I

+

+

++

+

++

+

+

Ф

Сиалидоз типа II

++

(+)

+

++

(+)

(+)

++

+

+

+

Ф

Условные обозначения

++ заметный признак, + наблюдается часто, (+) наблюдается иногда; а--тяжёлая скелет-ная дисплазия, но не классическая DM, b--вокругсуставная припухлость.

• Ангиокератома—патологические изменения от красного до тёмноголубого ( <1 мм, слег-

ка гиперкератотические, не бледнеют после нажатия) главным образом на ягодицах, ген-

италиях, на нижней части туловища, на бёдрах)

• Симптом вишнёвого пятна—в области жёлтого пятна на глазном дне

• Поражение сердца—кардиомиопатия, поражение клапанов сердца, ишемическая [корон-

арная] болезнь сердца

• Вакуолизованные лимфоциты—типичные вакуоли или наличие накопления в лимфоцит-

ах

Ф- фибробласты, Л-лейкоциты, С- сыворотка, М-мышцы

Название и тип

Грубые черты лица

Множественный дизостоз

Оргпаномегалия

Умственная отстал-ость

Мышечная спастичность

Периферическая невропатия

Миоклонический приступ

Многоводие

Ангиокератома

Помутнение роговицы

Симптом вишнёвого пятна

Поражение сердца

Макроглоссия

Вакуолизованные лимфоциты

Увеличение GAG (в моче)

Патологические олигосахариды

Энзимологические исследования в: (обсу-дить с лабораторией)

Сфинголипидозы

Ганглиозидоз GM1

++

+

+

++

(+)

+

+

+

++

(+)

+

+

Л/Ф

Ганглиозидоз GM2

(+)

++

+

+

++

(+)

С/Л/Ф

Галактосиалидоз

++

++

++

++

++

(+)

+

(+)

+

+

+

+

-/+

Ф

Метахром. лей-кодистрофия

++

+

++

(+)

Л/Ф

Ниманн-Пик А, В

++

+

(+)

+

(+)

(+)

+

Л/Ф

Гоше I типа

+

(+)

Л/Ф

Гоше II типа

+

++

+

+

+

(+)

Л/Ф

Гоше III типа

+

+

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

Л/Ф

Фабри

+

+

С/Л/Ф

Краббе

++

+

++

(+)

Л/Ф

Фарбер

+

+

+

(+)

(+)

Ф

Множеств. недо- статочность сульфатазы

++

++

++

++

++

+

+

(+)

+

+

+

Л/Ф

Муколипидозы

Муколипидоз II

++

++

+

++

+

++

+

+

С/Ф

Муколипидоз III

(+)

(+)

(+)

(+)

++

+

С/Ф

Муколипидоз IV

+

+

+

+

+

Ф

Болезни накопления липидов

Ниманн-Пик С и D

(+)

+

+

+

(+)

+

Ф

Вольман

+

+

(+)

(+)

+

Л

Дефекты лизосомного транспорта

Цистиноз

(+)

+

Л

Накопление сиа-ловой кислоты

(+)

(+)

(+)

+

+

(+)

+

--

--

Нейрональные цероидолипофусцинозы (включая болезнь Баттена)

Инфантильный

+

+

+

(+)

Л/Ф

Позднеинфан- тильный

+

+

+

(+)

Л/Ф

Ювенильный (юношеский)

+

(+)

+

Взрослый

+

(+)

(+)

(+)

Гликогеноз II типа

Помпе (стр. 84)

+

++

+

+

(+)

Л/Ф/М

Диагноз

Между различными лизосомными нарушениями существует существенное клиническое перекрывание симптомов, а возраст их манифестации может быть вариабельным.

Симптомы и признаки

• Хроническое прогрессирование симптомов, без острых метаболических кризов

• В неонатальный период часто (но не всегда) симптомы и признаки мало заметны;

иногда многоводие, дизморфические черты лица, кардиомегалия

• В начале часто мышечная гипотония, задержка моторного развитии, а затем умственная

отсталость

• Прогрессирующая органомегалия (печень, селезёнка, сердце)

• Грубые черты лица, скелетные изменения, кожные изменения

• При неврологических болезнях накопления--атаксия, повышенная возбудимость, мыше-

чная спастичность

• При некоторых нарушениях—вишнёво-красное пятно в области глазного дна

Диагностические исследования

• Обследовать скелет (рентгенограмма черепа, поясничного отдела позвоночника, рук,

таза; гаргоилизм (множественный дизостоз)?)

• Обследовать паренхиматозные органы (УЗИ) и сердце (ЭКГ, эхокардиограмма)

• Проверить глаза (сетчатка, жёлтое пятно, хрусталик глаза, роговица), слух; учесть МР-

томограмму черепа

• Исследовать вакуоли в лимфоцитах (отчетливо видны только в непосредственном мазке

крови; не исследовать кровь из пробирки ЭДТА!), в клетках костного мозга или при био-

псиях

• Исследовать гликозаминогликаны и олигосахариды в моче

• Если требуется, измерить ферментативные активности в лейкоцитах или фибробластах

• Проконтролировать активность хитиотриозидазы (в сыворотке, высушенных пятнах кро-

ви)

• Высокая чувствительность к электрофоретической подвижности фибробластов кожи

(раздутые лизосомы)

Хитиотриозидаза представляет собой хитинолитический фермент и маркёр активации моноцитов/макрофагов. Она весьма повышена при некоторых лизосомных болезнях нако-пления, в т.ч. при болезнях Гоше, Ниманна-Пика А , В и С и может быть полезной при проведении скрининга и/или мониторинга лечения.

Примечание: Ложноотрицательные результаты у пациентов, гомозиготных по общей пустой аллели гена CHIT1 (6% кавказцев). Активность хитиотриозидазы возрастает так-же при большом числе неметаболических состояний, включая атеросклероз, саркоидоз, бета-талассемию или малярию.

Лечебная терапия

• Гематопоэтическая трансплантация стволовой клетки (HSCT) у досимптомных паци-

ентов доказала свою эффективность при некоторых заболеваниях (например при МПС I,

ри болезни Краббе с поздним дебютом, при метахроматической лейкодистрофии), но не

даёт желательных результатов при других заболеваниях (МПС III, МПС IV).

• Заместительная ферментативная терапия (ERT) является зарегистрированной и досту-пной в Европе при лечении болезней Гоше, Фабри и Помпе, а также МПС I, II и VI. Прод-олжаются клинические исследования по лечению МПС IV А, а также находятся в процес-се работы исследования по внутриоболочечной заместительной ферментативной терапии

для нейронопатической формы МПС II и IIIА (при манифестациях церебральных болез-ней, периферическое введение фермента неэффективно, так как фермент не преодолевает гематоэнцефалический барьер).

Мукополисахаридозы (МПС)

Мукополисахаридозы являются нарушениями при расщеплении гликозаминогликанов (GAG). Они представляют собой длинные цепи сульфатированных или ацетилированных

(амино)сахаров, прикреплённых к белковому каркасу. Они составляют вязкую внеклето-чную матрицу.

Клинические признаки: Дети, поражённые МПС, при рождении обычно имеют нормаль-ный вид (при большинстве МПС), а затем у них развиваются прогрессирующие изменения соединительной ткани (лицевая дизморфия, кожные изменения), скелетные деформации

(ограничение роста, костная дисплазия, контрактуры), а также гепатомегалия и зачастую

грыжи. В зависимости от типа МПС, может наблюдаться прогрессирующая задержка психомоторного развития с утратой приобретенных навыков, помутнением роговицы и глухотой. Часто наблюдаются обструкция и ограничение дыхательных путей (включая рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей), а также сердечная болезнь (нарушение функции клапанов сердца, кардиомиопатия, лёгочная гипертензия). Наследование всех МПС, за исключением МПС II (сцеплена с Х-хромосомой), является аутосомно-рецессивным.

Диагноз: Первоначальный диагноз основывается на анализе гликозаминогликанов (GAG, ранее называемых мукополисахаридами) в моче (лучше всего и достовернее при помощи электрофореза GAG; предостережение: скрининг-тесты могут давать ложноотрицатель-ные результаты, особенно при МПС III, IV и IX типов) и подтверждаются путём фермен-тативного анализа (в лейкоцитах, фибробластах) и молекулярных исследований.

Лечение: Заместительная ферментативная терапия эффективна для нецеребральных ман-ифестаций при МПС I, II, VI (и, возможно, IV). Гематопоэтический трансплантат стволо-

вой клетки (HSCT) у досимптомных пациентов доказал свою эффективность при тяжёлых формах МПС I и МПС VI, и невороятную эффективность у нескольких пациентов при МПС II. В остальном, лечение является главным образом симптоматическим.

Патологические гликозаминогликаны при различных МПС и множественная недостато-чность сульфатазы

	Нор-ма	Мукополисахаридоз							Множеств. недос- тат.- сульфатазы	Типичные клин-ические симпт-омы, поражаю-щие системы органов
		I	II	III	IV	VI	VII	IX
Дерматансульфат		++	++			++	n-+	++		Скелет и врутр-енние органы
Гепарансульфат		+	+	+			n-+	++		Умственная отсталость
Кератансульфат					+					Скелет
Хондроитин- сульфат	+				(+)		+	++	++

МПС I типа (Гурлер, Шайе)

Фермент: α-Идуронидаза (ген IDUA)

Гурлер: Тяжёлая форма (МПС IH), дебют в первом году с рецидивирующими инфекция-

ми верхнего дыхательного пути → замедление роста и психомоторного развит-

ия, прогрессирующая гепатоспленомегалия, дизморфия, сердечная болезнь, по-

мутнение роговицы (в возрасте более 1 года), гидроцефалия; летальный исход

через 5-10 лет

Шайе: Более лёгкая форма (МПС IS), дебют в подростковом и взрослом возрасте: нор-

мальные умственные способности, в основном нормальный рост; лёгкие скелет-

ные деформации, дегенеративное поражение суставов, помутнение роговицы,

поражение сердечного клапана

Промежуточная форма: болезнь Гурлер-Шайе (МПС IH/S), дебют в школьном возрасте

Лечение: Ферментативное замещение при наличии нецеребральных симптомов (ларони-

даза [альдуразима^®]); у молодых пациентов (в возрасте менее 2 лет) должна

рассматриваться возможность пересадки костного мозга (ВМТ)/ гематопоэти-

ческой трансплантации стволовой клетки (HSCT)

МПС II типа (Гунтер)

Фермент: Идуронат-2-сульфатаза (наследование, сцеплённое с Х-хромосомой, ген IDS)

Признаки: Общие контрактуры, обструкция и ограничение дыхательных путей, сердеч-

ная болезнь, скелетные деформации, прогрессирующее когнитивное снижен-

ие; летальный исход через 10-20 лет (дыхательная/сердечная недостаточн-

ость). Отсутствие помутнения роговицы. Около ⅓ пациентов имеет ослаблен-

ную (взрослую) форму с нормальными умственными способностями и более

лёгкими соматическими симптомами (прогрессирующее нарушение функции

сетчатки, спастический парез, тяжёлая hip disease, сердечные осложнения.

Носители болезни женского пола обычно бессимптомны.

Лечение: Ферментативное замещение для нецеребральных симптомов (идурсульфаза

[элапраза^®]

МПС III типа (Санфилиппо)

Фермент: 4 разных фермента при метаболизме гепарансульфата (гены: тип А=SGSH,

тип В = NAGLU, тип С = HGSNAT, тип D = GNS), типы С и D менее распростр-

анённые

Признаки: Энцефалопатия с незначительным поражением органа: отставание в развитии/

задержка речи в детском возрасте → поведенческие расстройства, повышенная

активность, нарушение сна, задержка умственного развития, приступы → ней-

родегенерация, спастический тетрапарез к возрасту 10-30 лет. Номальный

рост, лёгкая форма дизостоза. Ослабленные формы с более поздним дебютом.

МПС IV типа (Моркио)

Фермент: 2 разных фермента при метаболизме кератансульфата (гены: тип А= GALNS,

наиболее частый; тип В = GLB1, мутированный также при ганглиозидозе GM₁)

Признаки: Нормальные умственные способности, низкорослость, тяжёлые скелетные де-

формации, нестабильность первого и второго шейного позвонка.

Прочие мукополисахаридозы

МПС VI типа (Марото-Лами)

Фермент: Недостаточность N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатаза В, ген

ARSB);

Признаки: Нормальные умственные способности, скелетные деформации, подобные бол-

езни Гурлер

Манифест.: Начиная со 2-го года жизни и позже; часто макроцефалия при рождении

Диагн.: ↑ GAG (в моче); электрофорез GAG; энзимологические исследования (лейко-

циты, фибробласты )

Лечение: Ферментативная заместительная терапия (гальсульфаза [наглазим^®]) при ран-

ней постановке диагноза

МПС VII типа (Слай)

Фермент: Недостаточность β-глюкуронидазы (ген GUSB)

Признаки: Обычно напоминает болезнь Гурлер с гаргоилизмом, гепатоспленомегалия;

широкий спектр признаков, начиная с многоводия и заканчивая почти норм-

альными признаками

Диагн.: ↑ GAG (в моче); электрофорез GAG; энзимологические исследования (лей-

коциты, фибробласты)

МПС IX типа (Натович)

Фермент: Недостаточность гиалуронидазы (ген HYAL1)

Признаки: Отмечен один пациент с низкорослостью и множественными болезненными

шишками вокругсуставных мягких тканей

Диагн.: ↑ GAG (в моче); электрофорез GAG; энзимологические исследования (лей-

коциты, фибробласты); ↑ гиалуронидаза в крови (GAGs могут быть в нор-

ме).

Олигосахаридозы

Олигосахаридозы представляют собой нарушения при расщеплении сложных углеводных боковых цепей гликозилированных белков (гликопротеины; об их биосинтезе смотри врождённые нарушения гликозилирования (CDG) на стр. 146).

Признаки: Олигосахаридозы напоминают МПС, но наблюдаются менее часто. Скелет-ные деформации и грубые черты лица могут варьировать от тяжёлой до лёгкой формы. Обычно наблюдается задержка умственного развития, часто с поведенческими проблема-ми, прогрессирующими неврологическими симптомами и приступами. Гепатомегалия, глухота и помутнение роговицы могут отсутствовать. При некоторых нарушениях (особ-енно при сиалидозе) обнаруживается наличие вишнёво-красного пятна в области сетча-тки. Ранние манифестации более часты, чем при МПС: Некоторые нарушения присутств-

уют уже при рождении или в первом году жизни ребёнка (многоводие, кардиомегалия) и часто являются летальными через несколько лет (или раньше). Тяжесть течения болезни может очень варьировать в зависимости от индивидуальной мутации.

Диагноз: В основном постановка диагноза осуществляется по повышенному выделению олигосахаридов с мочой (нарушение метаболизма олигосахаридов наблюдается также при ганглиозидозе GM₁, ганглиозидозе GM₂ [болезни Тея-Сакса, Зандхоффа] и галактосиал-идозе; GAGs в норме, при сиалидозе происходит повышение уровня нейраминовой кисло-

ты. При некоторых состояниях выявляются вакуолизованные лимфоциты. Подтвержден-ие диагноза достигается путём ферментативного анализа (в лейкоцитах, фибробластах; смотри таблицу) и при помощи молекулярных исследований.

Лечение: Симптоматическое; при α-маннозидозе--гематопоэтический трансплантат ство-ловой клетки.

α-Маннозидоз

Фермент: α-Маннозидаза; ген МАN2B1

Признаки: Тяжёлая форма болезни (I тип): Гурлер-подобная болезнь, прогрессирующая

задержка умственного развития; глухота, катаракта, помутнение роговицы,

гидроцефалия, прогрессирующая атаксия, гаргоилизм, грыжи, гепатомегалия;

иммунодефицит (частые бактериальные инфекции); быстропрогрессирующая,

смерть через 10 лет

Ослабленная форма болезни (II тип) с манифестацией в детском или подрост-

ковом возрасте

Сиалидоз

Эта болезнь традиционно классифицируется как муколипидоз I типа, но по существу это олигосахаридоз. В сочетании с недостаточностью β-галактозидазы: галактосиалидоз (стр. 142; катепсин А).

Фермент: Кислая сиалидаза (α-нейраминидаза; ген NEU1)

I тип: Миоклонус- синдром вишнёво-красного пятна на глазном дне: ↓ зрение, нару-

шения походки, приступы, дебют в подростковом или в раннем взрослом воз-

расте

II тип: Прогрессирующая задержка психомоторного развития, лицевая дизморфия,

кифоз в раннем детском возрасте, глухота, прогрессирующая атаксия, миокло-

нус

Неоната-

льный

период: Врождённая неиммунная водянка

Прочие олигосахаридозы

β-Маннозидоз

Фермент: Недостаточность β-маннозидазы (ген MANBA)

Признаки: Задержка умственного развития, поведенческие проблемы, периферическая

невропатия, ангиокератомы (у взрослых)

Прогн.: Сравнительно благоприятный

Диагн.: Олигосахариды (в моче); энзимологические исследования (в лейкоцитах, фи-

бробластах)

Фукозидоз

Фермент: Недостаточность α-фукозидазы (ген FUCA1)

Признаки: Нейродегенерация, эпилепсия, гепатоспленомегалия от лёгкой до тяжёлой

формы, лёгкая форма дизостоза, широко распространённые ангиокератомы

Диагн.: Олигосахариды (в моче); энзимологические исследования (в лейкоцитах, фи-

бробластах)

Болезнь Шиндлера

Фермент: Недостаточность α-N-Ацетилгалактозаминидазы (= галактозидазы В, ген

NAGA)

Признаки: Задержка умственного развития, нейродегенерация, миоклоническая эпиле-

псия

Диагн.: Олигосахариды (в моче); энзимологические исследования (в лейкоцитах, фи-

бробластах)

Аспартилглюкозаминурия

Фермент: Недостаточность аспартилглюкозаминазы (ген AGA)

Признаки: Задеркжа речи, поведенческие проблемы, задержка умственного развития,

нейродегенерация, изменения содинительной ткани, лёгкая гепатоспленоме-

галия

Диагн.: Олигосахариды (в моче); энзимологические исследования (в лейкоцитах, фи-

бробластах).

Сфинголипидозы

Сфинголипиды являются основными компонентами клеточных мембран. Они состоят из церамида (сфингозин + длинноцепная жирная кислота), который служит в качестве гидро-фобного фиксатора для (большей частью полярных) остатков, например за пределами клетки. Полагают, что некоторые сфинголипиды имеют защитные функции, тогда как другие нужны, например для узнавания сигналов клетки и передачи этих сигналов. Сфин-голипиды находятся по всему организму, однако особое значение они имеют в нервной ткани, а большая часть сфинголипидозов характеризуется первичными нарушениями в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, сфинголипиды часто накап-ливаются в ретикулоэндотелиальной системе или в других клетках.

• Гликосфинголипиды = церамид + углеводная боковая цепь (один или несколько сахаров)

-- Ганглиозиды = церамид + 3-7 углеводов, одним из которых является сиаловая кислота

(N-ацетилнейраминовая кислота); широко распространена в сером веществе головного

мозга

-- Цереброзиды = церамид + один сахар (галактоцереброзиды находятся в основном в

нервной ткани, а глюкоцереброзиды — в различных тканях)

-- Сульфатиды = сульфатированные цереброзиды, важные компоненты миелиновых об-

олочек

• Сфингомиелин = церамид +фосфохолин (или фосфоэтаноламин)

Типичные клинические симптомы включают в себя прогрессирующую задержку психо-моторного развития, неврологические проблемы, особенно эпилепсию, а также атаксию и/или мышечную спастичность. Гепатоспленомегалия наблюдается относительно часто, дизморфия или скелетные деформации редки (за исключением ганглиозидоза GM₁). Неко-торым нарушениям сопутствует наличие вишнёво-красных пятен на глазном дне, налич-

ие ксантомных [пенистых] клеток в костном мозгу или вакуолизованных лимфоцитов. Неврологические и нейрорадиологические показатели обычно не всегда типично специф-ические; некоторые сфинголипидозы можно выявить посредством анализа олигосахарид-ов в моче. К лизосомным лейкодистрофиям с характерным клиническим течением боле-зни относятся метахроматическая лейкодистрофия и болезнь Краббе.

Диагностика: Возможны ферментативные анализы в фибробластах и зачастую в лейко-цитах (или в сыворотке); смотри таблицу. При некоторых заболеваниях наблюдается пов-ышенный уровень олигосахаридов в моче.

Ганглиозидоз GM₁

Кислая β-галактозидаза удаляет галактозу из ганглиозидов GM₁, а также некоторые олиго-сахариды и кератансульфат. Мутации в её гене GLB1 могут вызывать как ганглиозидоз GM₁, так и болезнь Моркио типа В (смотри стр. 134). В мультиферментном комплексе

функционирует белок и при галактосиалидозе также может ощущаться его недостаточ-ность (стр. 142; катепсин А).

Фермент: β-Галактозидаза (ген GLB1)

Тип 1: Преждевременная гипотония, иногда отёк (изредка многоводие), лице-

вая дизморфия; задержка неврологического развития → децеребрация; гепа-

тоспленомегалия, сколиоз, гаргоилизм, слепота (нистагм), вишнёво-красное

пятно (50% , только во время прогрессирования болезни, редко до возраста 6

мес.), часто смерть до возраста 2 лет

Тип II: Позднеинфантильная/ювенильная манифестация с атаксией → квад-

рипарез; отсутствие дизморфии, лёгкие костные изменения, отсутствие гепа-

тоспленомегалии

Тип III: Хроническая/взрослая манифестация с дистонией, мозжечковой диз-

артрией; отсутствие костных изменений; познавательная способность норма-

льная или умеренно сниженная

Диагн.: Вакуолизированные лимфоциты (не всегда); олигосахариды/GAG (в моче)

Ганглиозидоз GM₂ (болезнь Тея-Сакса, болезнь Зандхоффа)

Расщепление ганглиозидов GM₂ требует белка-активатора GM₂ и β-гексозаминидазы А (αβ-гетеродимер). Гексозаминидаза В (ββ-гомодимер) гидролизирует другие субстраты с терминальными гексозаминами (например в гликопротеинах).

• Болезнь Тея-Сакса (вариант В): недостаточность β-гексозаминидазы А (α-субъединица,

ген HEXA)

• Болезнь Зандхоффа (вариант 0): недостаточность β-гексозаминидазы А+В (α-субъедини-

ца, ген HEXВ)

• Недостаточность белка-активатора GM₂ («вариант АВ», ген GM2А); редкий

Признаки: Инфантильная форма: дебют в возрасте 4-6 мес.: гипотония, реакция на

испуг, вишнёво-красные пятна → слепота, спастический тетрапарез, децере-

брация; макроцефалия начиная с 18 мес; при болезни Зандхоффа возможно

выявление гепатоспленомегалии

Позднеинфантильная/ювенильная форма: атаксия, отсутствие координации,

дизартрия, миоклонус

Хроническая/взрослая формы: нарушение движений, неврологические/псих-

иатрические симптомы

Диагн.: Пациенты с болезнью Зандхоффа могут иметь вакуолизованные лимфоци-

ты или повышенные уровни олигосахаридов в моче. При недостаточности

белка-активатора GM₂, активности обеих гексозаминидаз А и В являются

нормальными.

Метахроматическая лейкодистрофия (MLD)

Фермент: Сульфатидаза = арилсульфатаза А (ген ARSA)

Признаки: Лизосомная лейкодистрофия с центральной и периферической демиелиниз-

ацией: дебют в возрасте 1-2 года с мышечной спастичностью (эквинусное

положение стопы), невропатия, утрата навыков (например ходьбы) → атро-

фия зрительного нерва, тетраспастичность, децеребрация; смерть в возрасте

3-6 лет

Ювенильная форма с дебютом в возрасте 6-8 лет; взрослая форма

Диагн.: Часто ↑ белок в ЦСЖ; ↓ скорость проводимости нерва; ↑ сульфатиды (в мо-

че); энзимологические исследования: остерегайтесь псевдонедостаточности

(↓↓ количество ферментативного белка у 1-2% европейцев, клинически неу-

местно)

Лечение: Гематопоэтическая трансплантация стволовой клетки (HSCT) у пациентов

с досимптоматическим или ранним симптоматическим ювенильным дебют-

ом.

Варианты: • Недостаточность сапозина В: смотри стр. 139; ↑ сульфатиды, гликолип-

иды, как при болезни Фабри

• Множественная недостаточность сульфатазы: MLD + Гурлер-подобная

болезнь + ихтиоз; недостаточность фермента, производящего формилгли-

цин (ген SUMF1)

Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия)

Фермент: Галактозилцерамидаза (β-галактоцереброзидаза; ген GALC)

Признаки: Лизосомная лейкодистрофия с демиелинизацией центральной и периферич-

еской нервной системы: дебют в возрасте 3-6 мес., раздражимость, проб-

леммы с кормлением, реакция на испуг, невропатия, лихорадка, мышечная

спастичность → слепота, глухота, децеребрация; смерть до возраста 2 лет

Ювенильная форма (10%): прогрессирующая атаксия, спастический пара-

парез, недостаточность зрения

Диагн.: ↑ Концентрация белка в ЦСЖ (отсутствует в поздних формах); ↓ скорость

проводимости нерва

Лечение: Гематопоэтическая трансплантация стволовой клетки (HSCT), возможно, не

вполне эффективна даже у досимптомных младенцев, выявленных при про-

ведении скрининга новорождённых

Варианты: Недостаточность сапозина А (смотри стр. 139)

Болезнь Ниманна-Пика типа А и В

Фермент: Сфингомиелиназа (ген SMPD1)

Тип А: Неонатальный дебют: проблемы с кормлением, гипотония, задержка в физ-

ическом развитии, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия→ неврологиче-

ское ухудшение, глухота, слепота; вишнёво-красное пятно (50%); смерть

через 1,5-3 года

Тип В: (Гепато)спленомегалия, обычно выявленная в позднем грудном или в детс-

ком возрасте, interstitial lung disease, ограничение роста; нормальные умс-

твенные способности и продолжительность жизни

Диагн.: Атерогенные липидные профили, лёгкая форма дисфункции печени, тром-

боцитопения; ксантомные [пенистые] клетки, клетки «Ниманна-Пика» в

костном мозгу

Болезнь Ниманна-Пика типа С (NPC2)

Биох.: Нарушение направленной миграции клеточного холестерина → накопление

холестерина; вторичное накопление сфингомиелина и гликосфинголипидов

ген NPC1: белок эндосомной мембраны (90% случаев)

ген NPC2: холестерин-связывающий белок в лизосомах

Признаки: Позднеинфантильная (ювенильная) манифестация в возрасте 3-5 (-15) лет с

прогрессирующей атаксией, задержкой речи, поведенческими проблемами,

гепатоспленомегалией → ухудшением умственных способностей, вертика-

льный супрануклеарный (направленный вверх) паралич взора , вишнёво-

красное пятно (50%), эпилепсия, мышечная спастичность, катаплексия, дис-

фагия, дистония; смерть в возрасте 7-12 лет (и взрослом возрасте)

Варианты: Многоводие

Неонатальное заболевание печени (30%) обычно имеет положительную ди-

намику, может быть летальным в раннем детском возрасте

Дебют во взрослом возрасте: атаксия, дистония, психиатрические симпто-

мы, гепатомегалия, деменция

Диагн.: Положительная филиппинская окраска (холестерина) в фибробластах

«клетки Ниманна-Пика» (синие гистоциты) в костном мозгу; исследования

по эстерификации хоестерина (в фибробластах)

Лечение: У некоторых пациентов (доказано в Европе при лечении болезни Ниманна-

Пика типа С) применение терапии ингибирования субстрата (миглустат

[завеска^®]) может уменьшить прогрессирование болезни; гематопоэтиче-

ская трансплантация стволовой клетки (HSCT) может оказаться эффектив-

ной у пациентов с мутациями NPC2, диагностированных на ранней стадии.

Болезнь Гоше

Фермент: β-Глюкозидаза (глюкоцереброзидаза; ген GBA)

Тип I: Ненейронопатическая форма, манифестация с грудного возраста до пери-

ода полового развития при наличии висцеральных, гематологических и

скелетных симптомов: тяжёлая (гепато)спленомегалия→ анемия, тромбо-

цитопения, склонность к кровотечению, острая боль в брюшной полости

(селезёночный инфаркт); острые костные кризы (болезненные медулляр-

ные инфаркты, остеонекроз), нарушение остеогенеза, переломы; ограни-

чение роста; фиброз лёгких; нормальные умственные способности, отсут-

ствует поражение ЦНС

Тип II: Острая нейронопатическая форма, быстро прогрессирующая в раннем

детском возрасте: нарушение функции мозгового ствола (офтальмоплег-

ия, дисфагия), мышечная спастичность, гепатоспленомегалия → дегене-

рация ЦНС, кахексия, смерть через 1-2 года

Тип III: Хроническая нейронопатическая форма: промежуточная форма между I и

II типом

Диагн.: ↑ Кислая фосфатаза; «клетки Гоше» в костном мозгу; хитиотриозидаза (в

сыворотке/плазме, также для мониторинга лечения)

Лечение: Ферментная заместительная терапия (главным образом при висцеральной

болезни; имиглюцераза [церезим^®], велаглюцераза [VPRIV^тм]; восстанов-

ление субстрата (миглустат [завеска^®]); спленэктомия в случае проблем

механического характера.

Варианты: Недостаточность сапозина С: смотри стр. 139; болезнь III типа, редкая

Болезнь Фабри

Фермент: Церамидтригексозидаза = α-галактозидаза А

Генетика: Сцеплённая с Х-хромосомой (ген GLA)

Признаки: Манифестация в течение первых 10 лет: рецидивирующие острые боли/

парестезии в конечностях, провоцируемые стрессом/температурными

изменениями, длятся от нескольких часов до нескольких дней; рециди-

вирующая лихорадка, гипогидроз; ангиокератомы (80%), ангиэктазия,

нормальные умственные способности

Осложнения у взрослых: кардиомиопатия, почечная недостаточность;

инсульт, тугоухость

Женщины: 70% являются симптомными; более вариабельны, поздний де-

бют

Диагн.: У женщин энзимологические исследования ненадёжны; ↑ Gb3, Gb2 (глик-

олипиды) в моче

Лечение: Ферментная заместительная терапия (агалзидаза альфа/бета [реплагал^®,

фабразим ^®])

Болезнь Фарбера (липогрануломатоз, церамидоз)

Фермент: Церамидаза (ген ASAH)

Признаки: Болезненные контрактуры/ деформации суставов, дисфония, кожные узел-

ки, нейродегенерация; инфантильная форма—смерть через 1-4 года; так-

же ювенильные формы

Лечение: Ферментная заместительная терапия

Нарушения, связанные с сапозином

Гидролиз нескольких сфинголипидов требует присутствия четырёх небольших гликопро-теинов, называемых сапозинами А-D. Они вырабатываются путём расщепления четырёх гомологических доменов единственного предшественника, просапозина (ген PSAP). Нед-остаточности вызывают несколько вариантов сфинголипидозов:

• Сапозин А: активирует галактозилцерамидазу (→ вариант болезни Краббе)

• Сапозин В: активирует арилсульфатазу А и другие (→ вариант метахроматической лейк-

одистрофии)

• Сапозин С: активирует β-глюкозидазу (→ вариант болезни Гоше)

Сочетанная недостаточность: неонатальная манифестация с тяжёлыми неврологическ-ими симптомами, гепатоспленомегалия, быстрая смерть.

Нейронные цероидолипофусцинозы (NCL, CLN)

Нейронные цероидолипофусцинозы относятся к наиболее часто встречающимся нейро-метаболическим нарушениям и могут представлять собой затруднения при постановке диагноза.

Признаки: • Приступы (часто миоклонические); могут наблюдаться специфические из-

менения на ЭЭГ

• Прогрессирующее ухудшение познавательных способностей (утрата нав-

ыков, деменция)

• Нарушение моторной функции (произвольные движения, атаксия, мышеч-

ная спастичность)

• Прогрессирующая потеря зрения (ретинопатия, атрофия зрительного нер-

ва)

• Брадикардия (у плода) роста головы, микроцефалия

Биох.: Накопление аутофлюоресцентных липидных пигментов или цероида, содер-

жащих сапозины А и С (CLN1, CLN10) или субъединицы С митохондриаль-

ной АТФ-синтазы (другие формы)

Диагн.: (Электронная) микроскопия (биопсия кожи, лимфоциты): типичная структ-

ура накопления; вакуолизированные лимфоциты (CLN3); энзимологические

исследования (CLN1, CLN2, CLN10)

Лечение: Симптоматическое

Тип	Белок	Ген	Типичная манифестация
CLN1	Пальмитойлпротеинтиоэстер-аза I	PPT1	Инфантильная (распростране- на в Финляндии)
CLN2	Трипептидилпептидаза I	ТРР1	Позднеинфантильная
CLN3	Лизосомный белок мембраны	CLN3	Ювенильная (юношеская)
CLN4	?	?
CLN5	Растворимый лизосомный белок	CLN5
CLN6	Белок эндоплазматической сети	CLN6
CLN7	Лизосомный белок мембраны	MFSD8
CLN8	Белок эндоплазматической сети	CLN8
CLN9	?	?
CLN10	Катепсин D	CTSD	В любом возрасте, в т. ч. врож-денная

Врождённый нейронный цероидолипофусциноз (NCL)

Манифестация при рождении с микроцефалией и приступами; редкий; ген CTSD

Инфантильный NCL (болезнь Сантавуори-Галтиа, CLN1 )

Манифестация в возрасте 6-25 мес с отставанием в развитии/регрессией, поведенческими изменениями, слабая координация движений, недоразвитие речи, миоклонические судор-оги, брадикардия (у плода) роста головы, специфические изменения на ЭЭГ→ прогресси-рующая слепота (ретинопатия, атрофия зрительного нерва), приступы; быстро прогресси-рующий, смерть в пределах 10 лет.

• Гены: PPT1; широко распространённая мутация в Финляндии

Позднеинфантильный NCL (болезнь Янского-Бельшовского, CLN2, CLN5, CLN6, CLN7 )

Манифестация в возрасте 2-4(-7) лет с эпилепсией, отставанием/регрессией в развитии, ат-аксия, экстрапирамидные/пирамидные симптомы, потеря зрения (отмечена в возрасте 4-6 лет); переменное течение болезни со смертью в позднем детском возрасте или позже (в период полового созревания)

• Гены: PPT1; менее часто CLN5 (Финляндия), CLN6, MFSD8, CLN8, PPT1, CTSD

• Северная эпилепсия: тонико-клонические/ сложно-парциальные приступы, нарушение

моторной функции, медленное ухудшение познавательной способности на протяжении

периода полового созревания; мутация CLN8 Arg24Gly (Финляндия)

Ювенильная (юношеская) форма (болезнь Баттена, болезнь Шпильмейера-Фогта, CLN3)

Манифестация в возрасте 4-10 лет, часто быстрая потеря зрения→ слепота; эпилепсия, ре-грессия, поведенческие нарушения, галлюцинации, нарушения регулирования сна, Парк-инсоно-подобная ригидность, предполагаемая продолжительность жизни –поздний подростковый возраст-период полового созревания

• Гены: CLN3; менее часто CLN9, PPT1, ТРР1

Взрослая форма NCL (болезнь Куфса, CLN4)

Манифестация в период полового созревания: прогрессирующая миоклоническая эпилеп-

сия, поведенческие изменения, деменция, атаксия, поздно наблюдаемые пирамидные/

экстрапирамидные симптомы; смерть через 10 лет

• Гены при аутосомно-рецессивном наследовании: CTSD, PPT1, CLN3, CLN5, CLN4

• Вариант с генами при аутосомно-доминантным наследованием: редкий, ген неизвестен.

Нарушения лизосомного транспорта

Эта группа нарушений характеризуется недостаточностью транспорта некоторых соеди-нений через лизосомную мембрану и включает в себя также дефект cblF при метаболизме

кобаламинов (недостаточное выделение лизосомного кобаламина; смотри стр. 156).

Цистиноз

Биох.: Недостаточность цистинозина (лизосомный трансортёр цистина, ген CTNS)

Признаки: Инфантильный цистиноз: нефропатия (тубулопатия, нарушения электроли-

тов) → почечная недостаточность; эндокринные нарушения, низкорослость;

иногда гепатоспленомегалия, миопатия; кристаллики в роговице (светобо-

язнь); позже прогрессирующие симптомы поражения ЦНС

Ювенильный (юношеский) цистиноз: нефропатия

Взрослый цистиноз: доброкачественный; кристаллики в роговице

Диагн.: Содержание цистина в лейкоцитах

Лечение: Симптоматичное (синдром Фанкони), цистеамин (10-)50 мг/кг/сут, цистеами-

новые глазные капли

Прогн.: Благоприятная реакция на раннее лечение, но часто возникают последующие

осложнения

Болезнь накопления сиаловой кислоты (болезнь Саллы)

Биох.: Недостаточность сиалина (транспорт сиаловой [N-ацетилнейраминовой] кис-

лоты, ген SLC17A5)

Признаки: Гипотония, атаксия, умственная отсталость, задержка роста, мышечная спас-

тичность, эпилепсия

Инфантильная болезнь накопления сиаловой кислоты (ISSD): летальный исх-

од в раннем детском возрасте

Болезнь Саллы: поздний дебют, сравнительно продолжительное время жизни,

преобладает в Финляндии

Диагн.: Свободная сиаловая кислота (N-ацетилнейраминовая кислота) в моче

ДД: Сиалурия: ↑ биосинтез сиаловой кислоты обусловлен недостаточным ингиби-

рованием по типу обратной связи (ретроингибированием) (UDP-GlcNAc2-эпи-

меразы, ген GNE); задержка умственного развития, лёгкая дизморфия, гепато-

спленомегалия, иногда приступы, лёгкий дизостоз, нормальный рост; другие

мутации GNE вызывают аутосомно-рецессивную миопатию (Нонака) телец

включения.

Прочие лизосомные нарушения

Муколипидозы (ML)

Муколипидозы сочетают в себе клинические симптомы мукополисахаридозов и сфинго-липидозов. Муколипидоз I типа (ML-I) использовался ранее в качестве термина для обо-значения сиалидоза (смотри выше).

Болезнь клеточных включений (ML-II) и псевдодистрофия Гурлер (ML-III)

Фермент: N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза; ααββγγ-гексамер; гены: GNPTA:

α/β-субъединицы (ML-II, ML-III); GNPTG: γ-субъединица (ML-III)

Биох.: Недостаточность множественных лизосомных ферментов, обусловленная

недостаточной посттрансляционной модификацией в аппарате Гольджи

для транспорта в лизосомы

Признаки: ML-II: Гурлеро-подобная болезнь, но более ранний (неонатальный) дебют,

смерть в раннем детском возрасте

ML-III: Гурлеро-подобная болезнь, дебют в возрасте 2-4 лет

Диагн.: n-↑ GAGs (в моче); активность лизосомных ферментов: сыворотка, плазма

(фибробласты)

Муколипидоз IV типа

Фермент: Муколипидин 1 (ген MCOLN1; кальциевый (Са ²⁺) канал, участвующий в эн-

доцитозе (?)

Признаки: Манифестация в грудном возрасте с задержкой психомоторного развития,

прогрессирующей потерей зрения (помутнение роговицы и дегенерация

сетчатки), ахлоргидрия (↑ гастрин)

Диагн.: (↑ Гастрин является полезным скрининг-тестом; убиквитарное вакуолярное

и безвакуолярное накопление ганглиозидов и липопигменто-подобных тел-

ец

Болезнь Вольмана

Фермент: Кислая липаза (ген LIPA), расщепляет эфиры холестерина из LDL; стр. 124

Биох.: Лизосомное накопление эфиров холестерина и триглицеридов

Признаки: Неонатальная манифестация с диареей, рвотами, стеатореей, задержка в

физическом развитии, гепатоспленомегалия, поздняя анемия, задержка

психомоторного развития; типичное увеличение и кальциноз надпочечник-

ов; обычно приводит к летальному исходу в младенчестве

Вариант: Болезнь накопления эфиров холестерина: взрослые с гепатомегалией, жир-

овая инфильтрация печени, лимфоаденопатия, гиперлипидемия, повышен-

ный уровень трансаминаз, низкий уровень HDL

Диагн.: ↑ Холестерин (в сыворотке); энзимологические исследования: лейкоциты

Лечение: Ингибитор HMG-KoA-редуктазы при лечении атеросклероза

Болезнь Данона

Генетика: Сцеплённая с Х-хромосомой

Биох.: Лизосомно-примесный белок мембраны 2 (ген LAMP2)

Признаки: Мальчики: Помпе-подобная болезнь, дебют в детском возрасте: кардио-

миопатия, аритмии (синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта), миопатия, за-

держка умственного развития, гепатопатия; часто летальная в период ра-

ннего полового созревания

Девочки: симптоматическая болезнь, но с более поздним дебютом, нор-

мальные умственные способности

Нарушения, связанные с катепсином

Катепсины представляют собой большую группу (главным образом) лизосомных протеаз с различными функциями.

• Катепсин А (ген PPGB): мультикаталитический катепсин с целым рядом функций, вклю-

чая обработку ферментных предшественников и защиту β-галактозидазы и смалидазы →

галактосиалидоз: сочетание клинических и лабораторных признаков сиалидоза и гангл-

иозидоза GM₁

• Катепсин С (ген CTSC): удаляет N-конечные дипептиды из белков и пептидов → синд-

ром Лефевра-Папийона: кератоз ладоней и подошв стопы, тяжёлая форма периодонтита

• Катепсин К (ген CTSК): протеиназа, участвующая в резорбции костей → мукополисахар-

идоз VI типа: лицевая дизморфия, ломкость костей

Метаболизм пероксисом

Биохимия К числу важных функций пероксисом относятся: β-окисление сверхдлинноцепных жир-ных кислот, пристановой кислоты и промежуточных продуктов синтеза жёлчных кислот; α-окисление 3-метиловых жирных кислот (например фитановой кислоты); биосинтез эфиролипидов (специальные фосфолипиды, которые встречаются в основном в ЦНС, сердце и скелетных мышцах, например плазмалогены); а также детоксикация глиоксилат-ов. Многие кислород-зависимые реакции происходят в пероксисомах для защиты клеток от кислородных радикалов; получающийся при этом Н2О2 метаболизируется при помо-щи каталазы. Для биогенеза пероксисом и чрезмембранного транспорта требуются разли-чные пероксины, кодируемые генами РЕХ. Для притока пероксисом, пероксисомные белки содержат по меньшей мере один из двух различных целевых сигнальных путей (PTS1 и PTS2).

Клинические признаки

• Неврологические нарушения – тяжёлая гипотония, энцефалопатия, приступы, глухота,

ретинопатия, слепота и т. п.

• Скелетные нарушения, особенно проксимальное укорочение конечностей; точечный ба-

зофильный кальциноз

• Дизморфические признаки (тяжёлые формы) -- высокий лоб, очень большие роднички,

мелкие надбровные дуги, эпикантус, микрогнатия, незначительные расстройства уха

• Нарушение печёночно-желудочной функции – неонатальный гепатит, гепатомегалия, хо-

лестаз, цирроз и т. п.

Диагностические исследования

• Рутинные: n-↓ холестерин, n-↑ билирубин, тесты на аномальное функционирование печ-

ени

• Сверхдлинноцепные жирные кислоты –VLCFA (в сыворотке): ↑ C₂₆ и т.п.—указывает на

недостаточное пероксисомное β-окисление, выявляемое при большинстве пероксисом-

ных нарушений

• Плазмалогены (в эритроцитах): пониженные уровни при нарушениях биосинтеза эфиро-

липидов

• Фитановая кислота (в сыворотке): повышение её уровня указывает на недостаточное α-

окисление, как при болезни Рефсума (диетического происхождения, поэтому всегда низ-

кий уровень = «нормальный» уровень у новорождённых)

• Пристановая кислота (в сыворотке, у неноворождённых): пониженные уровни при нар-

ушениях α-окисления, повышенные уровни при нарушениях β-окисления, изолирован-

ное повышение при недостаточности α-метил-ацил-КоА-рацемазы

• Промежуточные продукты жёлчных кислот (в сыворотке, моче): повышенные уровни

промежуточных продуктов (смотри стр. 120)

• Энзимологические исследования, мутационные анализы

	VLCFA	Плазма-логены	Фитан-овая кислота	Приста- новая кислота	Жёлч-ные кислоты
Нарушения пероксисомного биогенеза и бета-окисления	↑	↓ или n	↑ или n	↑-n	↑-n
Точечная ризомелическая хондродис-плазия	n	↓	n-↑	↓-n	n
Х-сцеплённая адренолейкодистрофия	↑	n	n	n	n
Болезнь Рефсума	n	n	↑	↓	n
Недостаточность α-метил-ацил-КоА-рацемазы	n	n	(↑)	↑	↑

Нарушения пероксисомного биогенеза (нарушения спектра Целльвегера)

Нарушенный процесс сборки пероксисом, приводящий к недостаточности различных ферментов, вызывается мутациями в одном из множественных генов РЕХ (> 60% РЕХ1, в остальном РЕХ2, 3, 5, 6, 10, 12, 13, 14, 16, 19, 26). В зависимости от клинических манифе-стаций, имеются следующие варианты:

• Синдром Целльвегера: неонатальная манифестация с тяжёлой формой гипотонии, ареакт-

ивность, приступы, (дисфункция печени, тяжёлая форма желтухи, холестаз, ↑ прямой

билирубин), дизморфические и скелетные нарушения, перцептивная глухота, ретинопа-

тия, катаракты, задержка в физическом развитии; МРТ: пахиполимикрогирия; смерть че-

рез несколько месяцев

• Неонатальная адренолейкодистрофия: несколько менее тяжёлая форма, дебют в неона-

тальном или раннем грудном возрасте, гипотония, приступы, гепатопатия (желтуха, ге-

патомегалия, портальная гипертензия), лёгкие дизморфические признаки, задержка в

физическом развитии, желудочно-кишечные симптомы (рвота, диарея), остеопороз, ре-

тинопатия→ слепота, перцептивная глухота, прогрессирующая болезнь белого вещест-

ва мозга, замедленное прогрессирование, обычно смерть в раннем детском возрасте

• Инфантильная болезнь Рефсума: наименее тяжёлый вариант, дебют в позднем детском

возрасте, задержка в физическом развитии, болезнь печени, остеопороз, переменная не-

достаточность познавательных способностей/моторики, вариабельные неврологические

симптомы/глухота, МРТ может оказаться ничем не примечательной

Диагн.: Доказательство множественной недостаточности пероксисомных ферментов

(смотри таблицу); анализ РЕХ1 (широко распространённые мутации 2528G >A

и 2097-2098 insT у европейцев); иммуногистохимия (антикаталаза, фиброблас-

ты), комплементационные исследования

Лечение: Симптоматическое

Нарушения пероксисомного бета-окисления

Признаки: Аналогичны нарушениям пероксисомного биогенеза

Ферменты: D-бифункциональный белок (ген HSD17B4), ацил-КоА-оксидаза (ген ACOX),

белок х -носитель стерола (одна из двух кетотиолаз, ген SCP2, один пациент)

Диагн.: ↑ VLCFA; (↑) специфические желчные кислоты; нормальные плазмалогены

Точечная ризомелическая хондродисплазия (RCDP)

Клинические признаки точечной ризомелической хондродисплазии в основном обусло-влены недостаточным биосинтезом эфирфосфолипидов (плазмалогенов), катализирован-ных алкилглицерон-фосфатсинтазой (ADHAPS, транспортируемых через PTS1, ген GNPAT). RCDP обычно вызывается мутациями гена РЕХ7, кодирующего PTS2 (рецептор пероксисомного целевого сигнала 2); это заболевание обозначается RCDP1. RCDP2 (мута-ции GNPAT) и RCDP3 (мутации AGPS) являются редкими.

Признаки: Низкорослость (пренатальный дебют), проксимальное укорочение конечн-

остей, лицевая дизморфия, микроцефалия, врождённые катаракты, контра-

ктуры, мышечная спастичность, задержка умственного развития, ихтиоз

Диагн.: ↓ Плазмалогены; RCDP1: ↑ фитановая кислота, ↓ пристановая кислота (но-

рмальный уровень при недостаточностях единственного фермента); рент-

генография: зернистость эпифизов (кости); гистология: несимметричный

зернистый кальциноз дистрофического эпифизеального хряща

Лечение: В некоторых случаях полезным может оказаться ограничение потреблен-

ия фитановой кислоты

Дифференциальная диагностика точечной хондродисплазии (CDP)

• CDPX1: Х-сцеплённая CDP у мальчиков, брахителефалангического типа (с укороченны-

ми концевыми фалангами пальцев), вызванная недостаточностью арилсульфатазы Е

(ген ARSE): гипоплазия дистальных фаланг пальцев без укорочения конечностей или ка-

таракты

• CDPX2: Х-сцеплённая CDP у гетерозиготных девочек (летальная у мальчиков), вызванн-

ая недостаточностью стерол ∆⁸-изомеразы (смотри стр. 119)

• Эмбриопатия, обусловленная варфарином и недостаточностями других витаминов К

(включая недостаточность эпоксидредуктазы витамина К, недостаточное свёртывание

крови, ген GGCX), может напоминать CDPX1

• CDP большеберцово-пястного или плечепястного типа: короткие пястные кости, укоро-

чение различных длинных костей, отсутствие катаракт или кожных изменений; аутосом-

но-доминантное наследование, ген неизвестен

• Материнская системная красная волчанка (SLE) и другие материнские аутоиммунные

болезни могут вызывать точечную хондродисплазию (CDP) с ризомелическим укороче-

нием конечностей

Х-сцеплённая адренолейкодистрофия (ALD)

Наиболее часто встречающееся пероксисомное нарушение (частота 1: 20 000), полудомин-антное наследование, сцеплённое с Х-хромосомой

Признаки: Детская церебральная форма (мальчики в возрасте 4-12 лет): неспособность

обучения в школе, поведенческие изменения, снижение зрения и слуха, умст-

венная регрессия, атаксия, недостаточность надпочечников, лейкодистроф-

ия→ децеребрация через 2-4 года

Адреномиелоневропатия (AMN, молодые мужчины, 20% женщин, в возрасте

>35 лет): прогрессирующий спастический парапарез (ног), проблемы со сфинктером, импотенция, смешанная демиелинизирующая и аксональная периферическая невропатия, недостаточность надпочечников

Аддисонова болезнь (в детском-взрослом возрасте, может быть изолированн- ой манифестацией)

Биох.: Недостаточность белка ALD = АТФ-связывающего кассетного транспортёра

для транспорта VLCFAs (или их КоА компонентов) в пероксисомы

Генетика: Ген ABCD1 (Xq28), мутации de novo у 7% поражённых мальчиков; отсутствие

корреляции генотип-фенотип, весьма вариабельна в семьях

Диагн.: ↑ Гексакозаноевая кислота (С26:0, ↑ VLCFA (в плазме)

Лечение: Ранняя гематопоэтическая трансплантация стволовой клетки, генотерапия с

применением гематопоэтической трансплантации стволовой клетки; масло

Лоренцо (глицерилтриолеат + глицерилтриэрукат 4:1) может снижать риск

при детской церебральной форме болезни при приёме бессимптомными ма-

льчиками, может замедлить прогрессирование адреномиелоневропатии

(AMN) у пациентов без церебрального поражения

Болезнь Рефсума

Признаки: Пигментный ретинит, полиневропатия, мозжечковая атаксия; глухота, анос-

мия, ихтиоз, скелетные и сердечные симптомы; нормальные умственные спо-

собности

Маниф.: В школьном возрасте

Фермент: Фитанойл-КоА-гидроксилаза (транспортированная через PTS2, смотри выше;

ген PHYH)

Диагн.: ↑Фитановая кислота, ↓ пристановая кислота; ↑ концентрация белка в ЦСЖ

Лечение: Диета с ограничением фитановой кислоты; плазмаферез

Недостаточность α-метил-ацил-КоА-рацемазы

Признаки: Сенсорно-моторная невропатия с дебютом во взрослом возрасте, энцефало-

патия, неонатальная гепатопатия

Патоген.: Недостаточная 2R→2S изомеризация пристановой кислоты и промежуточ-

ных продуктов жёлчных кислот, необходимых для β-окисления; ген AMACR

Диагн.: ↑ Специфические жёлчные кислоты (в жёлчи, плазме, моче), ↑ пристановая

кислота, (↑) фитановая кислота

Лечение: Замещение жёлчных кислот

Прочие недостаточности пероксисомных ферментов

• Акаталасемия (недостаточность каталазы, ген САТ) → хронические ротовые язвы

• Основная гипероксалурия I типа (ген AGXT) → почечнокаменная болезнь, нефрокальци-

ноз

• Карликовость Мулибрея (ген TRIM37): дизморфический смндром с задержкой роста,

перикардиальным сжатием и нарушениями мышц, печени, головного мозга и глаз.

Гликозилирование белков

Биохимия Гликолизирование обусловливает активность многих ферментов, транспортных белков и белков мембран, гормонов и других гликопротеинов. Более 30 ферментов принимает участие в создании боковых цепей углеводов в цитоплазме, эндоплазматической сети (ER) или в аппарате Гольджи. Расщепление гликопротеинов происходит в лизосомах. Fru--фруктоза, Man--манноза

Врождённые нарушения гликозилирования (CDG)

Эта группа заболеваний характеризуется нарушением различных этапов при биосинтезе гликопротеинов, приводящих к широкому спектру симптомов. Эта традиционная класси-фикация была принята на основе патофизиологических соображений: CDG I типа вклю-чает в себя дефекты сборки гликана, содержащего долихол, и его переноса к белку (в ос-новном в цитозоль или эндоплазматическую сеть), тогда как CDG II типа касается дефек-

тов обработки, связанных с белками гликанов (главным образом в аппарате Гольджи). Новая классификация основывается на сочетании апробированного названия гена с после-дующим добавлением CDG; например PMM2-CDG используется для обозначения прежн-его CDG-Iа. До сих пор выяснена молекулярная основа для 29 дефектов. Несомненно, наи-более частым нарушением CDG является PMM2-CDG (недостаточность фосфоманнозы 2).

Диагностика

Диагностическое исследование должно начинаться с анализа паттернов гликозилирования при изоэлектрофокусировке (IEF) трансферрина (смотри стр. 36). Обычно паттерны IEF делятся на I тип (повышение окрашенных полос [бэндов] дисиалотрансферрина и асиало-трансферрина наряду с понижением бэндов тетрасиалотрансферрина) и II тип (бэнды три-сиалотрансферрина и моносиалотрансферрина также повышены). Вторичное нарушение гликозилировния может вызываться хроническим алкоголизмом, классической галактозе-

мией или непереносимостью фруктозы (недостаточный синтез маннозо-6-фосфата).

Лечение

При большинстве типов CDG лечение остаётся симптоматическим. Введение маннозы оказалось полезным при лечении PMI-CDG (CDG-Ib); фукоза использовалась с целью улучшения клинической картины у пациентов с FUCTI-CDG (CDG-IIc).

Недостаточность фосфоманно(зо)мутазы (PMM2-CDG [CDG-Iа])

CDG встречается чаще всего, ~ у 80% диагностированных до сих пор пациентов. Болезнь может проявляться в младенчестве в виде тяжёлых инфекций, печёночно-сердечной недо-статочности, склонности к кровотечениям или тромбозам; у детей старшего возраста обы-чно проявляется непрогрессирующая задержка умственного развития и неврологические

симптомы. Диагноз можно подтвердить путём определения активности фермента (смотри

таблицу), лечение симптоматическое.

Общее: Вариабельная дизморфия, втянутые соски, необычные скопления жировой

ткани, задержка в физическом развитии, диарея, рвота, тромбоэмболическ-

ие эпизоды

Поведение: Зачастую экстравертированное, уравновешенный характер, стереотипное

поведение

Неврология: Задержка психомоторного развития (IQ 40-60), гипотония, глухота, эпилеп-

сия, мозжечковая атрофия, атаксия, демиелинизация, геморрагические

церебральные инфаркты, невропатия, ↓ скорость проводимости нерва

Глаза: Страбизм, пигментный ретинит, катаракты

Сердце: Выпот в полость перикарда, кардиомиопатия, порок сердца

Печень: Гепатомегалия, фиброз; гистология: тельца включений

Почки: Протеинурия, нефротический синдром

Скелет: Кифосколиоз со школьного возраста, контрактуры, гаргоилизм, зависим-

ость от кресла-каталки

Эндокрин.

система: Гипогонадизм, отсутствие полового созревания (у девочек), гипогликемия

Гемостаз: Нарушения коагуляции, эпизоды кровотечения или эмболические эпизоды

Клин.био-

химия: ↓ Различные белки в сыворотке (АТIII, фактор XI, белок С, белок S)

Условные обозначения к таблице (смотри стр. 148-150)

Показаны основные клинические признаки, недостающий фермент и его клеточная локал-изация, тип паттерна IEF, а также типы клеток, используемых для подтверждения диагно-за.

Localisat. -- локализация: С—цитозоль; ER—эндоплазматическая сеть; G—аппарат Гольджи; Confirm.—клетки для подтверждения диагноза: L--лейкоциты; F—фибробла-сты.