Стероидные гормоны

К

ортикостерон. Физиологическая норма: 0,84 - 4 мг в сутки. Недостаток этого гормона приводит к нарушению обмена белков, углеводов и липидов (усиливает катаболические процессы), вызывает бронзовую болезнь и сердечную недостаточность.

Т

естостерон – мужской половой гормон. В 100 г вещества семенников в норме содержится 21,6 мкг тестостерона. Обуславливает развитие вторичных половых признаков у мужчин. Недостаток этого гормона приводит к замедлению биосинтеза белков, ожирению и облысению.

Это типичный анаболический стероид, который усиливает задержку азота в организме, способствует синтезу белков.

Э

страдиол – женский половой гормон. Вырабатывается в количестве 1 мг в сутки. При недостатке развивается ожирение, нарушается менструальный цикл, во время беременности происходят самопроизвольные выкидыши.

Прогестерон – женский половой гормон. Подавляет овуляцию.

Механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны взаимодействуют с клетками-мишенями, мощно и избирательно регулируя синтез иРНК (что приводит к наработке специфичных белков). Гормоны не прямо депрессируют ДНК, а

действуют опосредованно: во взаимодействие с хроматином вступает ГРК (гормон-рецепторный комплекс):

Белки-рецепторы в настоящее время активно изучаются. Для гидрокортизона белок-рецептор имеет Mr = 67000 а.е.м., для эстрадиола Mr = 200000 а.е.м. Время полужизни гормонов в организме ~ 1 час, поэтому в организме постоянно идет их активный синтез.

Пути синтеза стероидных гормонов:

- из холестерола (см. выше);

- из ацетилкоэнзима А.

Пептидные гормоны

К настоящему времени выяснена аминокислотная последовательность многих пептидных гормонов, некоторые из них получены искусственно.

Вазопрессин – 9-членный пептид. Структура известна, синтезирован искусственно В. дю-Виньо (1953-1956).

Вазопрессин вызывает сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и увеличение артериального давления у млекопитающих; оказывает антидиуретическое действие и регулирует водно-солевой обмен у позвоночных;

Окситоцин – 9-членный пептид:

цис-тир-иле-глн-асн-цис-про-лей-гли-NH₂

N-конец С-конец

(амидированный)

SS

Вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки у млекопитающих и яйцеводов у птиц, пресмыкающих и земноводных; сокращение мускулатуры миоэпителиальных клеток молочной железы (увеличивает лактацию); оказывает депрессорное действие на кровяное давление птиц. Отделение или выброс молока – это основной эффект окситоцина. Сокращение миоэпителиальных клеток молочных желез под действием этого гормона обусловлено фосфорилированием миозина. Эффект опосредован комплексом Са²⁺ - кальмодулин. Влияние окситоцина на гладкую мускулатуру матки зависит от вида животного, фазы эстрального или менструального цикла и стадии беременности. Концентрация рецепторов окситоцина возрастает у беременных и достигает максимума на ранних стадиях родового акта. Аналогично и в эндометрии число рецепторов увеличивается, достигая максимума при родах. Окситоцин стимулирует продукцию простагландинов в эндометрии; он может участвовать в начале родов как прямо, вызывая сокращение мышц матки, так и опосредованно, стимулируя продукцию простагландинов, которые являются сильными активаторами сокращения гладких мышц. Также как вазопрессин, окситоцин способен взаимодействовать с липидами мембран, благодаря характерной для него поверхностной активности.

Гастрин – 17-членный пептид. Первичная структура расшифрована, получен синтетически. Стимулирует секрецию желудочного сока.

Инсулин – содержит 51 аминокислоту, 2 цепи: А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот). Первичная структура расшифрована Сангером (1958, Нобелевская премия). Это первый белок, полученный синтетическим путем. Недостаток инсулина приводит к сахарному диабету (сахарному мочеизнурению). Замедляется синтез белков, липидов, минеральный обмен. Инсулин вырабатывается -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин повышает проницаемость мембраны мышечных и жировых клеток для глюкозы, тем самым обеспечивая ее утилизацию. Повышенное содержание сахара в крови (гипергликемия) приводит к тому, что глюкоза начинает выделяться с мочой. Высокое содержание глюкозы в почечных канальцах создает повышенное осмотическое давление мочи и удерживает в ней воду. Количество мочи оказывается увеличенным. В связи с выделением глюкозы с мочой резко увеличивается расходование белков и жиров. В организме накапливаются продукты неполного окисления жиров: -оксимасляная и ацетоуксусная кислота. Накопление кетокислот может вызвать диабетическую кому.

Современная гипотеза механизма действия инсулина: гормон взаимодействует с белком-рецептором клеточной мембраны, переносится внутрь клетки и уменьшает активность ферментов, участвующих в метаболизме углеводов, липидов и белков.

Гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) – Эванс обнаружил в 1921 г., но только в 1948 г. этот гормон удалось получить в кристаллическом виде. СТГ быка содержит 191 аминокислотный остаток. Анаболик, усиливает синтез белков, ДНК, РНК, мобилизует жиры из «жировых депо». Ускоряет рост организма.

Механизм действия пептидных гормонов

В отличие от стероидных гормонов пептидные гормоны не проникают внутрь клеток-мишеней, а взаимодействуют с белками-рецепторами биомембран. Образующийся комплекс гормон-белок действует на специфичный фермент и приводит к образованию циклического (3`-5`) АМФ – это вещество передает гормональный сигнал в клетку:

Механизм: аденилаткиназный.

У инсулина другой механизм: он также связывается с белковым рецептором биологической мембраны, что усиливает ее проницаемость для углеводов.

Биосинтез пептидных гормонов сложен, зависим от функции других гормонов (либеринов и статинов), вырабатываемых гипоталамусом. Другое название этих гормонов – рилизинг-факторы, т.е. облегчающие высвобождение тропных пептидных гормонов.

Выдающийся результат на пути изучения рилизинг-факторов – открытие опиоидных морфиноподобных пептидов (эндорфинов и энкефалинов) – они отвечают за ощущения удовольствия, эйфории, приятного настроения, оказывают болеутоляющее действие, например, мет-энкефалин: тир-гли-гли-фен-мет.

Прочие гормоны

Адреналин открыт в 1901 г. Ускоряет распад гликогена в мышцах, усиливает обмен углеводов.

Производные тир: вырабатываются щитовидной железой.

Признаки гипофункции щитовидной железы: замедление обмена веществ, понижение температуры тела, слизистые отеки, у детей развивается кретинизм.

Признаки гиперфункции щитовидной железы: ускорение обмена веществ, учащение пульса, дрожание рук, пучеглазие (базедова болезнь – по фамилии врача Базедова).

Простагландины – жирные кислоты (открыты в 1930 г.).

Механизм действия: усиление или ослабление функции других гормонов. Синтезируются во многих тканях животных и человека, в основном в репродуктивных органах. За исследования простагландинов в 1982 г. вручена Нобелевская премия группе ученых: С. Бергстрему (за выделение простагландинов); Б. Самуэлсону (за изучение структуры); Дж. Вейну (за синтез аналогов).

В настоящее время известны около 30 природных простагландинов и получено свыше 500 синтетических аналогов.

Применение гормонов

В медицине (для лечения диабета, бронзовой болезни, базедовой болезни и др.); для контрацепции и лечение рака груди (половые гормоны), рака крови (кортизон).

Откорм животных (анаболики).

Производство инсектицидов (применяются ювенильные гормоны – гормоны молодости, при этом насекомые задерживаются на определенной фазе - куколка, личинка).

10. Биологическое окисление

Биологическое окисление – совокупность окислительно-восстановительных реакций, происходящих в биологических объектах и обеспечивающих их энергией и метаболитами для осуществления процессов жизнедеятельности (совокупность окислительно-восстановительных реакций in vivo).

10.1. Функции биологического окисления

1. энергетическая (поддержание температуры тела, химические реакции, осмос, электрические процессы, свечение, механическая работа),

2. синтез важных метаболитов,

3. устранение шлаков и детоксикация организмов,

4. регуляция обмена веществ.

История изучения механизма реакций биологического окисления

1774-1777 гг. А. Лавуазье: «дыхание – медленное горение продуктов питания»

1845-1868 гг. Хр.Ф. Шёнбайн: биологическое окисление – каталитический процесс, в котором активируется кислород и образуется Н₂О₂

Конец XIX – начало XX века (А.Н. Бах, К. Энглер и В. Вилд): на первом этапе биологического окисления образуются перекиси органических соединений. Например,

Эти перекиси участвуют в дальнейшем окислении других веществ:

SH₂ + H₂O₂ S + 2H₂O

субстрат (или орг. субстрат

восстанов- перекись) окисленный

ленный

2Н₂О₂ 2Н₂О + О₂ – другой путь распада перекиси водорода. Каталаза содержится в строме эритроцитов и печени.

1912 г. Палладин В.И.: биологическое окисление – перенос водорода от окисляемого вещества навстречу кислороду с образованием воды. Таким образом, существовало две основные концепции биологического окисления: активирование кислорода (Бах) и активирование водорода (Палладин).

1925 г. Обе концепции были связаны воедино Д. Кейлином: были открыты ферменты – цитохромы (активирующие водород) и цитохромоксидазы (активирующие кислород). Существуют и другие ферментативные системы, помимо цитохромной, обеспечивающие биологическое окисление.

1930 г. В.А. Энгельгардт выдвинул гипотезу: «биологическое окисление сопряжено с фосфорилированием АДФ».

Доказательством идеи Энгельгардта может служить несложный эксперимент: голубей содержали в атмосфере, обогащенной О₂ и N₂, затем исследовали их эритроциты. Содержание пирофосфата оказалось выше в эритроцитах голубей, находившихся в атмосфере кислорода.

АДФ + Н₃РО₄  АТФ + Н₂О

Проблема биологического окисления актуальна и в настоящее время, далека от окончательного разрешения.

10.2. Классификация реакций биологического окисления

1. Свободное окисление (не сопряженное с фосфорилированием АДФ) – энергия переходит в тепловую и рассеивается. Протекает в лизосомах, пероксисомах, аппарате Гольджи, в ядре.

2. Окисление, сопряженное с фосфорилированием. Осуществляется на внутренних мембранах митохондрий, которые являются энергетическими станциями клетки.

10.3. Участники (посредники) окислительно-восстановительных реакций in vivo

К числу наиболее значимых в живой природе посредников окислительно-восстановительных реакций относятся: никотинамидадениндинуклеотиды, группа флавиновых ферментов, коэнзим Q и цитохромы.

Никотинамидадениндинуклеотиды: НАД⁺ (никотинамидадениндинуклеотид) и НАДФ⁺ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) являются коферментами дегидрогеназ:

Флавиновые ферменты: сложные белки, простетической группой которых является флавинмононуклеотид (ФМН) или флавинадениндинуклеотид (ФАД). ФМН и ФАД являются метаболически активной формой рибофлавина (витамина В₂):

Коэнзим Q – убихинон:

Играет роль промежуточного переносчика атомов водорода т. е. электронов и протонов в митохондриальной мембране, окисляя восстановленную форму флавиновых ферментов:

Цитохромы представляют собой гемопротеины. Являются переносчиками электронов.

Известно около 30 различных цитохромов, которые в зависимости от светопоглощающей способности разделяются на группы (a, b, c…), а внутри групп нумеруются (например, b, b₁, b₂, b₅, …).

Цитохромы включаются в дыхательную цепь в определенной последовательности: цит.b цит.с₁ цит.с цит.аа₃ (цитохромоксидаза).

Помимо дыхательной цепи цитохромы есть в ЭПР, в растительных клетках, бактериях, дрожжах.