Глава 3. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности

В большинстве экономически развитых стран мира наиболее частой причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) является ИБС в сочетании с АГ или без нее. На втором месте среди причин развития ХСН стоит АГ и на третьем – приобретенные пороки сердца, чаще ревматического генеза. Среди больных с ХСН преобладают больные со II–III функциональным классом - ФК (по NYHA), I-й ФК ХСН редко диагностируется, а больные с IV ФК обычно поступают в стационар в терминальном состоянии.

Точной статистики о числе пациентов с ХСН в России нет, но, основываясь на имеющихся в мире данных, можно предположить, что их не менее 3 - 3,5 млн человек (это только пациенты со сниженной сократительной функцией левого желудочка и явными симптомами декомпенсации). По статистике, примерно столько же пациентов имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и в 2 раза больше число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Таким образом, речь может идти о 12-14 млн больных в России. Причём количество больных с ХСН продолжает расти.

Годичная смертность больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остаётся высокой и прямо зависит от ее тяжести. Летальность среди больных с тяжелой СН может достигать 50 % в год. Даже в группе больных с легкими проявлениями СН летальность составляет около 10 % на протяжении одного года наблюдения.

Классификация хронической сердечной недостаточности (По г.Ф. Лангу, н.Д. Стражеско, в.Х. Василенко)

Iст. – начальная, скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся появлением одышки, сердцебиения и утомляемости только при физической нагрузке. В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена.

IIА ст. – признаки недостаточности кровообращения в покое выражены умеренно, толерантность к физической нагрузке снижена. Нарушения гемодинамики в большом или малом круге кровообращения, выраженность их умеренная.

IIБ ст. – выраженные признаки сердечной недостаточности в покое. Тяжелые гемодинамические нарушения и в большом и в малом кругах кровообращения.

III ст. – конечная, дистрофическая стадия хронической недостаточности кровообращения с выраженными нарушениями гемодинамики, нарушением обмена веществ и необратимыми изменениями в структуре органов и тканей.

Цит. по монографии Н.М. Мухарлямова, В.Ю. Мареева “Лечение хронической сердечной недостаточности”. Москва, “Медицина”, 1985г.

Функциональная классификация хронической сердечной недостаточности, принятая nyha (New-York Heart Association)*

I класс. Нет ограничений физической активности. При повседневной активности нет одышки, сердцебиения, усталости.

II класс. Умеренное ограничение физической активности. Утомляемость, сердцебиение, одышка при повседневной активности, но отсутствуют в покое.

III класс. Значительное снижение физической активности. Симтоматика появляется при активности меньшей, чем повседневная, но отсутствует в покое.

IV класс. Одышка, слабость, сердцебиение в покое. Минимальная нагрузка усиливает симптомы.

Сердечная недостаточность (СН) – состояние, при котором сердце не способно обеспечить кровоснабжение органов и тканей, соответствующее их метаболическим потребностям, или обеспечивает его за счет повышенной работы. Симптомы СН обусловлены снижением минутного объема сердца и застоем крови в малом и большом кругах кровообращения. Причинами СН могут быть перегрузка желудочков давлением (аортальный стеноз, АГ) или объемом (аортальная недостаточность, артерио-венозные шунты), поражения миокарда (миокардит, дилатационная кардиомиопатия), перикардит, повышение потребности тканей в притоке крови (гипертиреоз, анемия). Основными компенсаторными механизмами, обеспечивающими поддержание минутного объема сердца на достаточном уровне, являются активация симпатико-адреналовой системы, приводящая к тахикардии, гипертрофия миокарда и увеличение силы сокращений за счет перерастяжения миофибрилл в диастолу (закон Франка-Старлинга). В течение определенного времени компенсаторные механизмы обеспечивают насосную функцию сердца при снижении сократительной способности миокарда, однако возможности их ограничены. При срыве компенсаторных механизмов нарастают гемодинамические нарушения и появляются клинические признаки СН. Снижение минутного объема сердца приводит к спазму артериол и венул, за счет которого обеспечивается перераспределение кровотока в пользу жизненно важных органов.

При ХСН внутри сердца активируются тканевые нейрогормоны, что приводит к систолической и диастолической дисфункции сердца, при которой снижается сердечный выброс. Затем развивается порочный круг: констрикция периферических артериол, в том числе почечных (уменьшение кровотока в почках способствует через стимуляцию ренин–ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) задержке натрия и воды в организме, возникновению отеков), перегрузка малого круга кровообращения, переполнение венул, задержка крови в малом круге и задержка Na и воды. Прогрессирующая СН приводит к развитию дистрофических изменений в органах и тканях – сердечной кахексии.

Активация циркулирующих плазменных нейрогормонов играет важнейшую роль, а именно симпатико-адреналовой системы, РААС, системы вазопрессин-антидиуретический гормон и противостоящей контролирующей системы предсердного натрийуретического фактора. Современный взгляд на патогенез ХСН состоит в том, что активация нейрогормонов являются ведущим звеном патогенеза ХСН.

Снижение минутного объема сердца наблюдается при большинстве заболеваний сердца, сопровождающихся СН: врожденные и приобретенные пороки сердца, ревмокардит, АГ, ИБС, кардиомиопатии и т.д. Однако при некоторых заболеваниях СН может развиваться на фоне нормального или даже повышенного минутного объема сердца. К таким заболеваниям относятся тиреотоксикоз, артерио-венозные фистулы, бери-бери, болезнь Педжета, анемии. Выделение СН с низким и высоким (нормальным) минутным объемом сердца имеет большое практическое значение для выбора метода лечения. В развитии СН также важную роль играет не только снижение сократимости миокарда желудочков, но и нарушение их расслабления в диастолу. Нарушения диастолических свойств желудочков характерны для гипертонического сердца, амилоидоза сердца, гипертрофической кардиомиопатии.

Основная цель лечения ХСН - улучшение прогноза заболевания (продление жизни).

Основные задачи при лечении ХСН:

• Профилактика развития клинически выраженной ХСН у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка.

• Устранение основных симптомов заболевания (одышка, сердцебиение, повышенная утомляемость, задержка жидкости в организме).

• Защита органов-мишеней от поражения (сердце, почки, головной мозг, сосуды, скелетная мускулатура).

• Улучшение качества жизни.

• Уменьшение числа госпитализаций (и расходов на лечение).

Принципы немедикаментозной терапии ХСН

Диета и контроль за массой тела. Диета больных при ХСН должна быть калорийной, легко усвояемой и, самое главное, содержать малое количество соли. Это крайне важно и намного эффективнее, чем ограничение приёма жидкости. Больной должен принимать не менее 750 мл жидкости при любой стадии ХСН. Ограничение потребления жидкости (до 1-1,5 л в сутки) показано больным с “синдромом разведения”, у которых регистрируется гипонатриемия. Ограничение соли ужесточается с нарастанием тяжести СН: при I ФК суточное потребление соли менее 3 г, при II-III ФК – 1,2-1,8 г, при IV ФК количество потребляемой соли должно быть меньше 1 г в сутки.

Физическая реабилитация пациентов. Исходное ограничение физических нагрузок, но после достижения компенсации переход к физическим тренировкам с интенсивностью, которая комфортна для данного пациента (например, ходьба 3-5 раз в неделю в течение 20-30 мин или езда на велосипеде в течение 20 мин 5 раз в неделю при 70-80 % от пиковой ЧСС). Недавние исследования показали, что физические тренировки у больных с застойной ХСН (!) и очень низкой фракцией выброса - ФВ (в среднем 16 %) - значительно уменьшают выраженность симптомов СН, снижают избыточную активность симпатической нервной системы, повышают физическую работоспособность и максимальное потребление кислорода. Например, физические тренировки длительностью 4 часа в неделю на протяжении 4-6 месяцев снижают функциональный класс СН.

Психологическая и социальная реабилитация. Создание школ для больных с ХСН (3-4 типовых занятия с пациентами и их родственниками о сути ХСН, диете, контроле за массой тела, диурезом, медикаментозным лечением) плюс возможность постоянного (1раз в 2 недели) телефонного контакта с врачом помогает снизить риск повторных госпитализаций и декомпенсаций.

Электрофизиологическое лечение. Применяется трехкамерная стимуляция сердца (кардиосинхронизирующая терапия) при расширении комплекса QRS >120 мс и имплантируемый кардиовертер-дефибрилятор больным с фракцией выброса <35 % при наличии угрожающих жизни желудочковых аритмий.

Хирургическое лечение (применение искусственного левого желудочка, пересадка сердца) показано при неэффективности медикаментозной терапии.

Принципы медикаментозной терапии ХСН

Современная фармакотерапия ХСН включает в себя два основных направления - инотропную стимуляцию (сердечные гликозиды) и разгрузку сердца:

• объёмную (диуретики),

• гемодинамическую (вазодилататоры),

• нейрогуморальную (ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона).

• миокардиальную (ББ).

Лекарственные средства применяемые при ХСН можно разделить на три категории:

1) лекарственные средства, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы во всём мире, называют основными:

• ИАПФ показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.

• БРА - кандесартан может использоваться в качестве основного средства лечения декомпенсации наряду с ИАПФ.

• ББ применяют после назначения ИАПФ всем больным с ХСН, не имеющим противопоказаний для этого класса препаратов.

• Спиронолактон применяют вместе с ИАПФ и ББ у больных с выраженной ХСН.

• Диуретики показаны всем больным при ХСН, связанной с задержкой натрия и воды в организме.

• Сердечные гликозиды (СГ) являются средствами выбора при мерцательной аритмии; при синусовом ритме (особенно у больных с ишемической этиологией ХСН) их назначают в малых дозах с осторожностью.

2) дополнительные, эффективность и безопасность которых показана в крупных исследованиях, но требует уточнения:

• БРА (кроме кандесартана) используют у больных, плохо переносящих ИАПФ.

• Статины.

• Непрямые антикоагулянты показаны в качестве основных средств лечения всем больным с мерцательной аритмией и после операций на клапанах сердца.

3) вспомогательные, эффект которых и влияние на прогноз больных с ХСН неизвестны (не доказаны), но их применение диктуется определенными клиническими ситуациями:

• Периферические вазодилататоры (нитраты) не являются средствами лечения ХСН. Их назначают только при сопутствующей стенокардии, когда есть уверенность, что именно они избавляют пациента от приступов стенокардии.

• У больных негроидной расы возможно эффективное применение комбинации нитратов с гидралазином.

• АК (амлодипин) назначают дополнительно к ИАПФ при клапанной регургитации и легочной гипертензии.

• Антиаритмические средства применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях. Преимущественно используют препарат III класса амиодарон или соталол, обладающий свойствами неселективного ББ и антиаритмического средства III класса. У больных с ХСН III-IV ФК амиодарон достоверно увеличивает риск смерти и должен применяться лишь при наличии аритмий, угрожающих жизни, которые не могут быть купированы другим способом.

• АСК показана только после перенесённого инфаркта миокарда в высшей суточной дозе 75 мг.

• Глюкокортикоиды используют при стойкой артериальной гипотензии в минимально возможных дозах в течение максимально короткого времени.

• Негликозидные инотропные стимуляторы применяют при декомпенсации ХСН, протекающей со стойкой артериальной гипотензией.

Лекарственные препараты, не рекомендуемые к применению при ХСН: нестероидные противовоспалительные средства, трициклические антидепрессанты, антиаритмические препараты I класса, большинство АК (верапамил, дилтиазем, коротко действующие дигидропиридины), кортикостероиды (кроме описанных выше случаев), АСК без строгих показаний и в дозах >75 мг/сутки.

Характеристика основных лекарственных средств для лечения ХСН

ИАПФ (См. также раздел “Антигипертензивные cредства”)

Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, качество жизни, прогноз у больных с ХСН) и безопасность пяти ИАПФ, доступных в России: каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла и лизиноприла. ИАПФ обязательно показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных (включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка и ХСН при сохранённой насосной функции сердца) до самых поздних стадий ХСН, но чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS, проводившемся в конце 80-х годов было показано, что применение эналаприла (40 мг/сутки) больными с тяжелой ХСН (III-IV ФК) достоверно и значительно снижает (на 31 %) риск смерти, улучшая к тому же клиническое состояние выживших. Эти результаты были получены в течение 12 месяцев терапии, после чего всем пациентам рекомендовали открытое лечение ИАПФ эналаприлом. Через 10 лет были опубликованы данные наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании. Было выявлено, что различия между кривыми смертности сохранялись до 5 лет в пользу тех пациентов, которые в 1 год болезни принимали эналаприл, хотя последующие 4 года лечение было одинаковым. Через 10 лет из исходно крайне тяжелой группы больных живыми остались только 5 – и все из группы лечения эналаприлом. Было подсчитано, что эналаприл в 1,5 раза увеличивает срок жизни пациентов с тяжелой ХСН. В последующие годы во многих исследованиях (SAVE, SOLVD) был подтвержден положительный эффект ИАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН.

Заслуживает внимания сравнительное исследование фозиноприла и эналаприла. В нем было показано, что фозиноприл при применении в дозе до 20 мг в большей степени снижает ФК при ХСН, чем эналаприл в той же дозе. Кроме того, достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть или госпитализация или обострение ХСН или ОИМ) и снижалась потребность в мочегонных препаратах.

Важным вопросом является подбор оптимальной (целевой) дозы ИАПФ при ХСН. В исследовании NETWORK сравнивались эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 недель. В итоге отмечалась небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20 мг/сутки) дозы эналаприла – 2,9 % против 3,3% при назначении дозы 10 мг/сутки и 4,2 % при использовании 5 мг/сутки. Заболеваемость, частота обострений ХСН и число госпитализаций не изменялись в зависимости от дозы эналаприла.

В исследовании ATLAS сравнивались эффективность и безопасность 36-месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой и в 7 раз более высокой дозами лизиноприла. В итоге назначение 32,5-35 мг лизиноприла в сутки против 2,5-5 мг в сутки приводило к тенденции снижения риска смерти на 8 % (недостоверно) и достоверному уменьшению случаев госпитализации вследствие декомпенсации (на 25 %). При этом гипотензия (31 % против 21 %) и гиперкалиемия (26 % против 17 %) чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.

Благоприятный эффект ИАПФ нельзя объяснить снижением АД и уменьшением посленагрузки на левый желудочек. Даже у больных с нормальным АД ИАПФ замедляют прогрессирование ХСН, задерживают появление осложнений, повышают переносимость физической нагрузки, а при добавлении к лечению ИАПФ относительный риск смерти снижается на 20-40 %. Это важно, так как известно, что смертность больных с тяжелыми проявлениями ХСН за трехлетний период превышает 50 %. Таким образом, чем раньше назначены ИАПФ при заболеваниях, приводящих к ХСН, тем лучше результат.

Эффективность ИАПФ при лечении больных с ХСН и артериальной гипотензией не снижается; более того, их способность улучшать прогноз наиболее тяжелых больных с декомпенсацией и артериальной гипотензией даже увеличивается. Важно преодоление опасности артериальной гипотензии в ответ на первые дозы ИАПФ для достижения положительного эффекта при длительной терапии. Для этого рекомендуется: 1) снижение начальной дозы вдвое для всех без исключения ИАПФ; 2) медленное повышение доз (не более 1 раза в 2 недели); 3) отказ от применения вазодилататоров (нитратов, АК производных дигидропиридина), хотя бы на период титрования дозы ИАПФ; 4) избегание активного диуреза (и гиповолемии) в последние 2 суток перед назначением ИАПФ. При скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин дозу всех ИАПФ (кроме фозиноприла) снижают вдвое.

Каптоприл. Начальная доза 6,25 мг 2–3 раза в сутки с постепенным повышением до оптимальной (25 мг 2–3 раза в сутки). Во избежание артериальной гипотензии увеличение дозы следует проводить медленно (увеличение в 2 раза лишь при систолическом АД выше 90 мм рт.ст. и не чаще чем раз в неделю). Кратность приёма увеличивается до 3 при тяжёлой ХСН. Максимальная доза 150 мг/сут. Эналаприл. Начальная доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимальной 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и при назначении каптоприла. Максимальная доза 40 мг/сутки. Фозиноприл. Безопасен в сравнении с другими ИАПФ при почечной недостаточности, так как имеет два пути выведения (50 % почками и 50 % печенью) реже вызывает кашель. Начальная доза 2,5 мг, оптимальная - 10 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 40 мг/сутки. Рамиприл. Начальная доза 1,25 мг/сутки с постепенным повышением до оптимальной - 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 20 мг/сут. Лизиноприл. Начальная доза 2,5 мг/сутки с последующим повышением до оптимальной - 20 мг 1 раз в сутки. Имеются сведения о применении в дозах до 35 мг/сутки. Более безопасен, чем другие ИАПФ, при патологии печени (не метаболизируется в печени и выводится в неизмененном виде почками). Периндоприл. Начальная доза 2 мг/сутки, оптимальная - 4 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза 8 мг/сутки. Хотя исследований по влиянию периндоприла на прогноз больных с ХСН нет, но доказана его способность предупреждать развитие ХСН у больных с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом.

Основные побочные эффекты препаратов этой группы: кашель - отмена в 3 % случаев, азотемия (кроме фозиноприла) - отмена в 1,5 %, гиперкалиемия - отмена в 1,5 %, артериальная гипотензия - в 4-5 % (при правильном дозировании). Не всегда можно прогнозировать влияние ИАПФ на состояние почечного кровообращения. Хорошо известные эффекты их применения: благоприятный (нефропротективный) на начальных стадиях диабетической ангиопатии и ранних стадиях АГ и неблагоприятный при реноваскулярной гипертонии, субкомпенсированном снижении клубочковой фильтрации и скрытой почечной недостаточности (резкое снижение фильтрационной фракции, нарастающая креатининемия и опасная гиперкалиемия).

Необходимо помнить, что ни артериальная гипотензия, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. Абсолютное противопоказание для ИАПФ - аллергическая реакция на препараты этой группы (до 3 % больных) и двусторонний стеноз почечных артерий.

Согласно цитате из Федерального руководства по использованию лекарственных средств (2006): «Неназначение ИАПФ при ХСН (и отсутствии абсолютных противопоказаний) не оправдано и ведет к сознательному увеличению риска смерти декомпенсированных больных».

Бета-адреноблокаторы

В конце 90-х годов ББ стали основными средствами лечения ХСН. В течение многих лет главным препятствием на пути их применения в лечении ХСН оставалось наличие отрицательного инотропного действия. Однако многочисленные исследования доказали, что при длительном применении ББ не только не снижают, но даже повышают фракцию выброса левого желудочка. Другие их положительные свойства - снижение ЧСС, противоаритмическое действие, защита кардиомиоцитов, уменьшение энергетических затрат сердечной мышцы, улучшение диастолического наполнения левого желудочка - определили их высокую эффективность в лечении ХСН.

ББ показаны всем больным с ХСН, не имеющим противопоказаний, вне зависимости от этиологии, типа и выраженности ХСН, величины ЧСС и АД. Доказано, что, по крайней мере, три ББ способны продлевать жизнь больным: некардиоселективный ББ карведилол (дилатренд), оказывающий дополнительное 1-адреноблокирующее (вазодилатирующее) и антиоксидантное действие, а также кардиоселективные препараты бисопролол (конкор) и метопролола сукцинат (беталок). Самым эффективным среди ББ является карведилол: он снижает риск смерти по разным данным в среднем на 65 % (независимо от этологии ХСН), менее эффективны – бисопролол и пролонгированный метопролола сукцинат (снижение риска смерти примерно на 34 %). Другие ББ не оказывали существенного влияния на смертность больных ХСН. Больными старше 70 лет возможно использование небиволола (небилет), и хотя этот препарат не снижает достоверно риск смерти, он может положительно влиять на число госпитализаций из-за обострения ХСН.

Необходимо отметить, что в исследования USCP с карведилолом, MERIT-HF с метопрололом замедленного высвобождения и CIBIS II с бисопрололом были включены пациенты с ХСН преимущественно II-III ФК. Поэтому оставался открытым вопрос об эффективности ББ у больных с выраженной декомпенсацией. Ответ на этот вопрос дали результаты закончившегося в 2000 году исследования COPERNICUS, в котором в течение 28 месяцев наблюдались 2289 больных с тяжелой ХСН III-IV ФК, с фракцией выброса меньше 25 % и получавших ИАПФ, диуретики и при необходимости сердечные гликозиды. 1156 больных ХСН получали карведилол и 1133 – плацебо. Доза препарата титровалась, начиная с 3,125 мг 2 раза в сутки, с постепенным увеличением до 25 мг 2 раза в сутки. В итоге, к 12-й неделе у 74 % пациентов удалось достигнуть оптимальной дозы 25 мг 2 раза в сутки. Всего за время наблюдения умерли 320 больных, из них 190 - в группе плацебо и 130 - в группе карведилола, что соответствует уменьшению риска смерти на 65 %. Важно отметить, что не удалось выявить ни одной даже самой тяжелой подгруппы пациентов с ХСН, у которых не проявлялись бы положительные свойства карведилола. Причем число случаев отмены препарата в группе карведилола было даже меньшим, чем в группе плацебо, т.е. препарат прекрасно переносился больными и вызывал минимум побочных реакций. Эффективность карведилола не зависела от пола, возраста, этиологии ХСН, функции левого желудочка и тяжести декомпенсации.

Интересны данные о сравнительной эффективности ИАПФ и ББ в лечении больных с разными стадиями ХСН. Этот показатель выражен в том, сколько больных нужно пролечить в течение 1 года, чтобы спасти жизнь одному пациенту:

- HOPE (ИАПФ рамиприл, нет ХСН, профилактика) – 333 больных,

- SOLVD профилактическое (ИАПФ эналаприл, ХСН I ФК) – 285 больных,

- SOLVD лечебное (ИАПФ эналаприл, ХСН II-III ФК) – 77 больных,

- MERIT-HF (ББ метопролол, ХСН II-III ФК) – 26 больных,

- CIBIS II (ББ бисопролол, ХСН II-III ФК) – 23 больных,

- COPERNICUS (ББ карведилол, ХСН III-IV ФК) – 14 больных.

Таким образом, чем тяжелее состояние больных, тем выше эффект и ИАПФ и ББ.

Основные принципы лечения ХСН бета-адреноблокаторами

• Препараты применяют только дополнительно к ИАПФ не ранее, чем будет достигнута стабилизация клинического состояния.

• Начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола - 3,125 мг, для бисопролола - 1,25 мг, для метопролола сукцината - 12,5 мг).

• Медленное повышение доз (увеличение в 2 раза не чаще чем через 2 неделю).

• При длительном лечении стремиться достигнуть оптимальных суточных доз (для карведилола - 25 мг 2 раза в сутки, для бисопролола - 10 мг 1 раз в сутки, для метопролола сукцината - 200 мг 1 раз в сутки).

Опасность артериальной гипотензии требует особого контроля в первые 2 недели лечения. В эти же сроки возможны задержка жидкости и прогрессирование симптомов ХСН, что может потребовать коррекции доз мочегонных препаратов. В остальном необходимо опасаться обычных побочных реакций, свойственных этой группе препаратов. Комбинация ИАПФ с ББ (и при необходимости с БРА и диуретиками) является наиболее целесообразной при лечении пациентов с ХСН и позволяет максимально снижать риск смерти декомпенсированных больных.

Антагонисты альдостерона

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) – конкурентный антагонист рецепторов альдостерона. Его действие на рецепторы альдостерона, расположенные в дистальных почечных канальцах, приводит к блокаде ионообмена калия на натрий, что сопровождается слабым усилением диуреза и натрийурезом с одновременной задержкой калия в организме. Данное свойство используют при комбинированной диуретической терапии совместно с петлевыми и тиазидными диуретиками, которые, напротив, вызывают гипокалиемию. Блокада воздействия альдостерона на рецепторы сердечной мышцы и эндотелия сосудов тормозит процессы фиброзирования и ремоделирования сердца и сопровождается гипотензивным и вазопротекторным действием. При тяжёлой декомпенсации и ухудшении течения ХСН спиронолактон можно применять в высоких (150 - 300 мг/сутки) дозах в комплексе с другими диуретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. При длительном поддерживающем лечении совместно с ИАПФ спиронолактон используют в малых дозах (25 - 50 мг/сутки) как нейрогормональный модулятор, улучшающий прогноз и уменьшающий смертность больных с ХСН.

В исследовании RALES (окончено в 1998 году) изучалось влияние невысокой дозы (25 мг/сутки) спиронолактона на смертность (от всех причин) больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК), принимавших ИАПФ и петлевой диуретик. Допускалось применение сердечных гликозидов, но не допускалось других калийсберегающих диуретиков. Результаты исследования RALES показали, что включение небольших доз (25 мг/сутки) спиронолактона в комплексное лечение тяжелой ХСН, основой которого было применение ИАПФ и диуретиков, у больных с креатинином сыворотки  2,5мг/дл привело к выраженному (на 30 %) снижению смертности и уменьшению потребности в госпитализации. При этом не было отмечено клинически значимого повышения уровня калия в крови. Во всех случаях спиронолактон назначают либо однократно утром, либо в 2 приёма, но в первой половине дня. Основными побочными эффектами могут быть гиперкалиемия, требующая контроля, и гинекомастия (в 7–8 % случаев). Особенно велик риск развития гиперкалиемии (с возможной асистолией) при наличии ХПН.

Тиазидные и петлевые диуретики

Диуретики (см. также раздел “Антигипертензивные средства”), несмотря на положительное клиническое действие и способность к объёмной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами: они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего РААС), и вызывают электролитные нарушения. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, но они являются необходимым компонентом в комплексном лечении декомпенсации.

Основные принципы применения диуретиков при ХСН

• Применение вместе с ИАПФ;

• Применение вместе с антагонистами альдостерона;

• Назначение препарата, наименее активного из эффективных для данного больного;

• Назначение ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно +800 мл, +1000 мл, для поддерживающей - +200 мл с контролем массы тела).

Диуретики не назначают больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка без застоя крови, так как побочные действия будут превышать возможную пользу от такой терапии. Как правило, начинают с тиазидных, например, гипотиазид - 12,5 мг 1 раз в день, при необходимости увеличивая дозу. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза. Исключение составляют больные со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (30-40 мл/мин. и ниже) из-за возможного дальнейшего снижения ее под влиянием этих препаратов. Тиазидные диуретики малоэффективны у больных с содержанием креатинина в сыворотке крови более 2 мг % (177 мкмоль/л). Для уменьшения риска возникновения гипокалиемии тиазидные и нетиазидные диуретики комбинируют с калийсберегающими средствами или ИАПФ. При наличии выраженного отечного синдрома, а также больным с нарушенной азотвыделительной функцией почек назначают “петлевые” диуретики. В случае малой эффективности фуросемида у больных с сохраненной функцией почек увеличение диуреза может быть достигнуто с помощью добавления диуретика из тиазидовой группы. Парентеральное введение фуросемида целесообразно лишь при лечении больных с отеком легких или с тяжелой рефрактерной формой ХСН. Накопление жидкости в брюшной и плевральной полости, свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, поэтому в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (кстати, одной из причин гиперальдостеронизма при ХСН является активная диуретическая терапия). Спиронолактон даже в умеренных дозах (75-100 мг/сутки) при тяжелой ХСН позволяет преодолеть рефрактерность к петлевым диуретикам.

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией, гипонатриемией, гипомагниемией и гиперкоагуляцией, поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе. Для устранения возникшей гипокалиемии назначают калия хлорид - 3-7,5 г препарата в сутки (или 40-100 мэкв). Использование других препаратов с очень малым содержанием калия (аспаркам, панангин) не позволяет устранить гипокалиемию. Следует учитывать, что наличие гипокалиемии оказывает проаритмическое действие и приводит к развитию рефрактерности к диуретикам. Рефрактерность к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования ХСН. Иногда даже значительное увеличение дозы петлевых диуретиков не позволяет добиться существенного мочегонного эффекта. В таких случаях к лечению добавляют спиронолактон, или ИАПФ, или ксипамид (аквафор), уникальность которого объясняется перитубулярным механизмом действия. Ксипамид особенно эффективен для больных с резистентным отечным синдромом и почечной недостаточностью любой степени тяжести.

Гидрохлортиазид (гипотиазид) - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных эффектов и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных эффектов возрастает. Максимум эффекта отмечают через 1 ч после приёма, длительность действия 12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приёма пищи, поэтому рекомендуемое время приёма - утром натощак. Оптимальна комбинация с ИАПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных эффектов.

Фуросемид (лазикс) - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков с началом эффекта через 15–30 мин после перорального приёма (максимум через 1–2 ч) и длительностью выраженного диуретического эффекта 6 ч. Применяют однократно (утром натощак). В случаях выраженной ХСН дозы варьируют от 20 мг до 500 мг и выше при стойких отёках.

Этакриновая кислота (урегит) - петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, что и фуросемид. Обладает сходными фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные системы в восходящей части петли Генле. Поэтому при упорных отёках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг, при необходимости до 200 мг.

Буметанид (буфенокс) - петлевой диуретик, сходный по действию с фуросемидом, но более активный. Обычно используют в дозах 0,5–2 мг (максимальная доза 10 мг/сутки). Назначают, как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Можно заменить на фуросемид или урегит и применять в комбинации с ними у больных с упорным отёчным синдромом при ХСН III-IV ФК.

Ацетазоламид (диакарб) - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН мочи и подкисляющий среду. Применяют в качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления pH и чувствительности к петлевым мочегонным. Доза препарата 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении на ≥ 2 недели.

Кардиотонические средства

В 90-е годы теория, связывающая основные надежды лечения ХСН с “подстёгиванием” сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения на практике. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН даже при коротком (до 3-5 суток) назначении при острой декомпенсации ХСН и артериальной гипотензии.

Основными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в широкой клинической практике, являются сердечные гликозиды (СГ). В настоящее время практически синонимом СГ стал один препарат - дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с положительным инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса. При мерцательной аритмии за счёт замедления АВ-проведения дигоксин снижает ЧСС, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством первой линии в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

При синусовом ритме дигоксин даёт слабый отрицательный хронотропный эффект и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно для пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и ББ.

Основной принцип лечения ХСН дигоксином - применение малых доз препарата (до 0,25 мг/сутки, концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Со всей очевидностью доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая “плато” к 8-му дню лечения. Это требует тщательного контроля за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ.

Грозным побочным эффектом терапии дигоксином является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжёлых случаях возникают нарушения зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, говорит о действии дигоксина, но не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.

Следует помнить, что при ХСН СГ уменьшают выраженность клинической симптоматики, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно для больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

В США было проведено специальное исследование (DIG) 8000 больных с синусовым ритмом и ХСН, из которых двойным слепым методом половина получала “пустышку”, половина – дигоксин. Это исследование показало, что гликозиды не изменяют прогноза больных с синусовым ритмом и ХСН. Не отмечается отчетливого положительного влияния препаратов на сократимость миокарда и у больных с выраженной брадикардией. Эти данные подтверждены в последних плацебоконтролируемых исследованиях, включая многоцентровое исследование с милриноном, а также канадское исследование, в котором сравнивали эффективность дигоксина и эналаприла. В последнем исследовании не отмечено различий во влиянии сравнивавшихся препаратов на толерантность к физической нагрузке и по вторичным конечным результатам терапии.

В другом многоцентровом исследовании было убедительно продемонстрировано, что дигоксин достоверно (в большей степени, чем каптоприл) увеличивает фракцию выброса. Терапия только диуретиком, который в этом исследовании назначали в одной из групп больных, сопровождалась в последующем необходимостью повышения дозы, более часто больным требовалась госпитализация, они чаще обращались за неотложной помощью, чем больные, получавшие дигоксин или каптоприл. Данное исследование также показало, что длительная монотерапия диуретиком больных, даже с мягкой и умеренными формами ХСН, невозможна и, очевидно, нецелесообразна. В других многоцентровых исследованиях было показано, что прекращение приема СГ больными, получавшими их в сочетании с диуретиками или диуретиками и ИАПФ, ведет к развитию декомпенсации сердечной деятельности.

СГ противопоказаны при выраженной брадикардии, AV-блокаде различной степени, нестабильной стенокардии, при остром ИМ. Их нецелесообразно применять при СН, не связанной со снижением инотропной функции сердца. Например, митральный стеноз (без МА), амилоидоз сердца и другие рестриктивные поражения миокарда, гипертрофия ЛЖ без выраженной дилатации, тиреотоксикоз, анемия, легочное сердце. Показания к применению СГ в настоящее время сужаются и их рекомендуется назначать только в малых дозах (0,25 мг дигоксина в сутки) и под контролем ЭКГ.

Надежды, возлагавшиеся на другую группу инотропных средств - ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон и амринон), - не оправдались. Присоединение милринона к лечению дигоксином, диуретиком, ИАПФ сопровождалось увеличением летальности в 2,5 раза. Поэтому исследование было досрочно прекращено, препарат теперь не рекомендуется для длительной терапии больным с ХСН и используется лишь в течение короткого времени для преодоления возникшей рефрактерности к проводившейся терапии.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в ее структуре. Полярные (гидрофильные) гликозиды (строфантин, коргликон и др.) содержат по 4-5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) – по 2-3 группы, а неполярные – липофильные (дигитоксин, мепросцилларин - клифт и др.) – не более одной. Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. Неполярные СГ хорошо всасываются в ЖКТ, в высокой степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются биотрансформации в печени; почками экскретируются только водорастворимые их метаболиты. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше – в липидах. По степени липофильности в порядке ее наростания СГ можно распределить следующим образом: изоланид  дигоксин  метилдигоксин  ацетилдигоксин  дигитоксин.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. СГ угнетают Na⁺,K⁺-АТФ-азу (натриевый насос) миокардиоцитов, что приводит к накоплению в цитоплазме ионов натрия, что в свою очередь угнетает выведение Са²⁺. В конечном итоге СГ вызывают увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺, связывающегося с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина. Положительный инотропный эффект СГ обусловлен угнетением Na⁺,K⁺-АТФ-азы примерно на 35 %. При уменьшении тормозящего влияния препаратов – эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более, чем на 60%, - появляется токсический эффект. Увеличивая силу сердечных сокращений у больных с СН, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу. В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигитоксина и дигоксина.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное хронотропное действия, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, положительное батмотропное. Отрицательное дромотропное действие СГ – способность препаратов замедлять АВ- и СА- проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва. У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление АВ-проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим. Положительное батмотропное действие СГ – это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеротопных очагов автоматизма.

Фармакокинетика СГ. Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом можно применять и внутривенно и перорально. Внутримышечное введение строфантина или дигоксина с новокаином осуществляют не более 1-2 раз и только в особых случаях, когда препарат не могут ввести внутривенно. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно. Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, а с другой – могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином – рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами. Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят 10-20 мл изотонического раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. СГ, даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном введении существует опасность возникновения спазма (за счет прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия) системных сосудов, а, следовательно, увеличение пред- и постнагрузки на больное сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, СГ при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используют крайне редко. При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Метаболизм СГ. Дигитоксин, прочно фиксируясь в печени, подвергается гидроксилированию (с превращением в дигоксин) и ферментативному отщеплению сахарного компонента. Процесс этот совершается очень медленно. Выведение дигитоксина из организма возможно лишь после его превращения в печени в дигоксин и другие кардиоактивные или инертные метаболиты. Небольшая часть выведенного дигитоксина (10-15%) и его метаболитов выделяется желчью в кишечник, откуда он почти полностью реабсорбируется в кровь. Основным путем выведения дигитоксина из организма являются почки: с мочой выводится 75-80 % дигитоксина или его метаболитов (20 % с желчью). Следовательно, основной причиной длительной циркуляции в крови дигитоксина и его активных метаболитов являются медленно протекающие процессы в печени, а также низкая билиарная экскреция в сочетании с его высокой всасываемостью из кишечника. Кроме того, способность дигитоксина образовывать прочные связи с сывороточными альбуминами (95 %) препятствует его фильтрации через почечные клубочки и быстрому выведению с мочой.

В противоположность дигитоксину СГ типа строфантина не подвергается биотрансформации и экскретируется из организма в неизмененном виде как с мочой (60 %), так и с желчью (40 %). Препараты шерстистой наперстянки (дигоксин, изоланид) занимают промежуточное положение. Меньшая сравнительно с дигитоксином (20-30 %) способность связываться с сывороточными альбуминами (у строфантина она практически отсутствует) способствует быстрому выведению этих гликозидов с мочой (90%): свободные гликозиды лучше фильтруются через боуменову капсулу. Необходимо подчеркнуть, что все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3-1/2. Кроме того, существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного больного: К_эл = 14 + CI_кр/5, где К_эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 – эмпирические коэффициенты; CI_кр - клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).

Кроме кумуляции, СГ отличаются друг от друга количественно неодинаковой способностью усиливать систолу и урежать число сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект СГ обратно пропорционален их брадикардическому действию, кумулирующим свойствам и всасываемости из ЖКТ.

Взаимодействие. К числу синергистов СГ относят: препараты калия, витамины В₁, В₅, В₆, В₁₂, В_с, Е, а также стероидные анаболизанты, калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Вместе с СГ для потенцирования их эффектов одновременно назначают 1 (максимум 2) препарата из приведенного выше перечня. Причем применять синергисты имеет смысл только в том случае, если получен эффект от самих СГ. СГ комбинируют с ИАПФ и диуретиками. Причем гликозиды присоединяют к двум последним только в том случае, если симптомы СН сохраняются несмотря на проведенную терапию. Опасно (!) использовать СГ одновременно с: диуретиками тиазидового ряда (так как они способствуют развитию гиперкальциемии, гипомагниемии и гипокалиемии, предрасполагающих к интоксикации СГ); нестероидными противовоспалительными средствами, хинидинином, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (так как эти препараты вытесняют СГ из связи с белками плазмы крови, увеличивают их свободную фракцию, а, следовательно, и опасность интоксикации); адреномиметиками и ксантинами (так как эти препараты повышают чувствительность миокарда к СГ, увеличивают опасность интоксикации ими); антацидами, холестирамином, аминогликозидами, тетрациклинами (так как эти препараты образуют невсасывающиеся комплексы с СГ в кишечнике). Лекарственные средства – фенобарбитал, дифенилгидантоин, бутадион, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов печени, участвующих в биотрансформации СГ, - снижают их эффективность.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения СГ Клинические: исчезновение тахипное и ортопное (приступов удушья в ночное время); нормализация ЧСС; ликвидация дефицита пульса; уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров и болезненности печени; увеличение диуреза, а также быстрое снижение массы тела; исчезновение набухания шейных вен.

Лабораторные: а) определение концентрации СГ в крови (для дигитоксина терапевтический уровень до 20-30 нг/мл, для дигоксина – до 1,5-2,5 нг/мл, а для строфантина - до 3-5 нг/мл); б) определение Na⁺/K⁺ - коэффициента в эритроцитах больных. Увеличение его на 30-40 % после назначения СГ, свидетельствует о достижении ими терапевтической концентрации у данного больного.

Параклинические: а) увеличение интервала PQ (более 0,14-0,15 мс) и исчезновение ригидности ритма на ЭКГ; б) оценка интенсивности коронарного кровотока под эндокардом по изменению зубца Т на ЭКГ; в) определение степени дилатации левого желудочка, фракции изгнания крови сердцем, конечного диастолического объема крови в желудочках и т.п. эхокардиографическим методом; г) обнаружение признаков застоя в малом кругу кровообращения и кардиомегалии с помощью рентгенологического исследования.

Интоксикация СГ. При применении СГ примерно у каждого 4-го больного, получающего данные препараты, возникают явления передозировки. Основная причина столь большого процента интоксикации СГ – малая широта их терапевтического действия. Интоксикации СГ способствуют пожилой возраст, поздние стадии ХСН, выраженная дилатация отделов сердца, острый инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальциемия, гипотиреоз, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность, нарушения кислотно-щелочного состояния, гипопротеинемия, электроимпульсная дефибрилляция.

Симптомы интоксикации не отличаются при использовании разных СГ. Наиболее опасны кардиальные явления интоксикации (50-90 %) – нарушение ритма (начальные признаки: брадикардия, на ЭКГ удлинение интервала PQ, снижение ST, отрицательный Т; вслед за ними возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, АВ-блок), возобновление сердечной и появление признаков коронарной недостаточности. Диспепсические явления интоксикации (75-90 %) проявляются анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе. Неврологические явления (30-90 %) включают утомление, головную боль, мышечную слабость, расстройство зрения (микро- и макропсия, нарушение цветоощущений, появление пятен в поле зрения и т.п.), страх, бред, галлюцинации, судороги. Крайне редко встречаются тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм и пр. Подход к лечению интоксикации СГ зависит от степени тяжести отравления ими.

I степень: клинически – небольшая брадикардия; на ЭКГ – удлинение интервала PQ до 0,18-0,2 мс, небольшое снижение S-T. При легкой передозировке препарат может быть кратковременно отменен или только снижена его доза; лечебные мероприятия не требуются.

II степень: клинически – анорексия, тошнота, диарея, увеличивающаяся брадикардия, усталость, головная боль, невралгия (преимущественно нижней части лица); на ЭКГ – АВ-блок I-II степени, резкое снижение S-T, отрицательный Т, экстрасистолы. При средней степени передозировки гликозид необходимо отменить. Лекарства, применяемые в этом случае, можно объединить в несколько групп: 1) препараты, уменьшающие поступление СГ из ЖКТ – рвотные (сироп рвотного корня, поваренная соль); танин, холестирамин, активированный уголь (последние образуют невсасывающиеся комплексы); слабительные (вазелиновое масло, английская и карловарская соль). Их назначают независимо от пути введения СГ, так как и при внутривенном введении они участвуют в энтерогепатической циркуляции; 2) препараты, связывающие СГ, циркулирующие в крови – унитиол, диджибайнд (антитела или их F_ab – фрагменты к дигиталисным гликозидам); 3) препараты калия – калия хлорид, панангин, аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин и глюкоза).

III степень: клинически – симптомы сердечной и коронарной недостаточности, неукротимая рвота, “глазные” симптомы, галлюцинации, афазия, судороги; на ЭКГ – предсердные и узловые экстрасистолы, предсердная тахикардия, полный АВ-блок. При тяжелой передозировке СГ необходимо отменить и вместо него назначить другое кардиотоническое средство (например, дофамин, глюкагон). Препараты, используемые для оказания помощи больному в этом случае, объединяют в несколько групп: 1)препараты, связывающие СГ циркулирующие в крови (см. выше); 2)противорвотные – метоклопрамид, домперидон; 3) препараты, устраняющие гиперкалиемию, – инсулин с глюкозой, соли магния. При тяжелом отравлении СГ происходит значимое угнетение Na,K-АТФ-азы в скелетных мышцах и других органах, где этот энзим имеет меньшее сродство к СГ, чем в сердце и ЦНС. Поэтому возникает гипокалигистия и гиперкалиемия (больше 5,5 ммоль/л), которые нарушают сердечную деятельность; 4)препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция, угнетающего активность мембранной Na,K-АТФ-азы – натрия цитрат, трилон Б; 5)препараты, устраняющие симптомы интоксикации, в первую очередь аритмии – дифенилгидантоин (дифенин), атропин, лидокаин, верапамил; и другие симптомы: гипоксию – оксигенотерапия; судороги, бред, галлюцинации – фенобарбитал и аминазин; гипотонию – мезатон и т.п.

Понятие о средней полной дозе действия, коэффициенте элиминации и коэффициенте остаточного действия СГ

Под средней полной дозой действия (полной терапевтической дозой) понимают такое весовое количество СГ, при котором достигается максимальный терапевтический эффект у большинства декомпенсированных больных без появления токсических симптомов. Одним из доказательств отсутствия принципиального различия между отдельными СГ является тот факт, что при внутривенном введении средняя полная доза действия для всех СГ одинакова: для гликозидов наперстянки она составляет около 2 мг, для гликозидов со строфантиноподобным действием - 0,6-0,7 мг.

В связи с неодинаковой всасываемостью из ЖКТ отдельных СГ, назначаемых внутрь, имеются существенные различия в величине их полной дозы действия. Последняя обратно пропорциональна всасываемости препарата: чем лучше всасываемость препарата, тем меньше понадобится его для получения полного терапевтического эффекта, и наоборот, чем хуже всасываемость препарата, тем больше его полная доза действия. Так, для дигитоксина, полностью всасывающегося из ЖКТ, полная доза действия как при внутреннем приеме, так и внутривенном введении одинакова и в среднем равна 2 мг. Для изоланида, всасывание которого не превышает 30-40 % (чаще значительно меньше), полная доза действия при приеме внутрь в 2,5-3 раза больше, чем при в/в введении. Для строфантина, коргликона и других строфантиноподобных препаратов, почти не всасывающихся из кишечника, полная доза действия при даче внутрь должна быть бесконечно большой. Следовательно, при энтеральном введении строфантин практически неэффективен.

Терапевтические особенности отдельных гликозидов связаны также с различиями в быстроте наступления лечебного эффекта, что в свою очередь зависит от неодинаковой способности препарата образовывать химические соединения с сывороточными альбуминами. В связанном состоянии СГ неактивны. Этим объясняется задержка в наступлении кардиотонического эффекта дигитоксина и ацедоксина, легко вступающих в связь с белками, по сравнению с коргликоном или строфантином, циркулирующими в крови в свободном состоянии.

Очень важной для клиники является способность СГ поддерживать терапевтический эффект еще некоторый период после прекращения его введения. Из распространенных в нашей стране СГ наиболее короткой продолжительностью действия обладает коргликон (4-6 часов). Терапевтический эффект строфантина полностью исчезает через 2-3 дня после внутривенного введения его полной дозы действия, дигоксина – через 7 дней. Наиболее продолжительным терапевтическим (соответственно и токсическим) эффектом обладает дигитоксин, действие которого продолжается еще 2-3 недели (до 21 дня) после отмены препарата. По продолжительности эффекта другие СГ занимают промежуточное положение.

Можно считать достоверно установленным, что для каждого СГ суточная потеря действия пропорциональна разрушению и выведению (элиминации) препарата из организма. Элиминируется в сутки не строго фиксированное количество гликозида, а тем большее, чем больше препарата накоплено в организме. Однако в процентном отношении количество элиминированного к количеству накопленного в организме препарата – строго постоянная величина для каждого химически чистого СГ. Эту суточную потерю действия, выраженную в процентах к содержащемуся в организме СГ, называют коэффициентом элиминации.

Самым меньшим коэффициентом элиминации обладает дигитоксин (7 %), а самым большим – строфантин (40 %). Для дигоксина и изоланида коэффициент элиминации равен примерно 20 %. Полная элиминация из организма коргликона, как указывалось, происходит меньше чем за сутки. Это значит, что на следующий день после отмены дигитоксина следует считать с 93 %, а после строфантина – с 60 % исходного эффекта, принимаемого за 100%. Следовательно, чем меньше коэффициент элиминации, тем больше коэффициент остаточного действия, и наоборот.

Дозирование СГ в периоды насыщения и поддерживающей терапии

В лечении ХСН кардиоактивными гликозидами различают два периода - начальную дигитализацию (период насыщения) и поддерживающую терапию. Начальная дигитализация (период насыщения). Основной задачей периода начальной дигитализации является достижение оптимального терапевтического эффекта при минимальной опасности для больного. В зависимости от выраженности симптомов СН врачу предстоит решить вопрос о темпе начальной дигитализации: быстром (в течение суток), среднем (3-4 дня) или медленном (5-7 дней). Чем быстрее возникла и чем тяжелее СН, тем больше необходимость в быстром насыщении СГ. В то же время, чем быстрее темп дигитализации, тем больше вероятность токсических осложнений. Такая задача необычайно трудна, поскольку заранее предугадать индивидуальную чувствительность миокарда к СГ практически невозможно. Известно, правда, что у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при тромбоэмболических осложнениях, активном ревматическом процессе, в условиях гипоксии (легочное сердце), нарушениях электролитного баланса различного генеза значительно чаще встречаются токсические осложнения из-за резкого снижения толерантности к терапевтическим дозам СГ. При среднем темпе дигитализации (3-4 суток) в первые сутки вводят около половины, а при медленной дигитализации (более 5 суток) – около четверти полной дозы действия гликозида.

Период поддерживающей терапии. Задачей второго периода лечения СГ является поддержание достигнутого уровня терапевтического эффекта. Среднюю поддерживающую дозу нетрудно рассчитать, зная коэффициент элиминации и среднюю полную дозу действия СГ.

Пример расчета средней поддерживающей дозы СГ. Для дигоксина полная доза действия при приеме внутрь в среднем составляет 3 мг, а коэффициент элиминации – 20 %. Средняя поддерживащая доза будет составлять (3 мг х 20 %)/100 %= 0,6 мг. Получив оптимальный терапевтический эффект, для каждого больного рассчитывается индивидуальная доза полного действия, а затем и поддерживающая.

Пример 1. У больного А. на 3-й день в/в лечения строфантином получен хороший терапевтический эффект, при этом в 1-е сутки было введено 0,25 мг (1/2 ампулы), а в последующие – по 0,17 мг (1/3 ампулы). К началу 2-х суток остаточное действие строфантина должно было составить 60 % от введенной накануне дозы, то есть (0,25 х 60)/100=0,15 мг. После введения 0,17 мг на 2-й день эффективная доза составила 0,15+0,17=0,32 мг. К началу 3-х суток остаточное действие строфантина соответствовало (0,32х60)/100=0,19 мг, а после очередного приема 0,17 мг эффективная доза его составила 0,19+0,17=0,36 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для поддерживания достигнутого эффекта необходимо вводить дозу строфантина, составляющую 40 % от 0,36 мг, т.е. 0,144 мг (немного больше 1/4 ампулы). Это и есть индивидуальная поддерживающая доза строфантина.

Пример 2. У больного Б. на 3-й день применения дигоксина наблюдался хороший терапевтический эффект. При этом в 1-е сутки он получил 1,5 мг (6 таблеток), во 2-й день – 1 мг (4 таблетки), а в 3-й – 0,75 мг (3 таблетки). К началу 2-х суток остаточное действие дигоксина должно было составить 80 % от введенной накануне дозы, т.е. (1,5 х 80)/100=1,2 мг. После приема 1 мг на 2-й день эффективная доза равнялась 1,2+1=2,2 мг. К началу 3-х суток остаточное действие дигоксина равно (2,2 х 80)/100=1,76 мг, а после дачи 0,75 мг на 3-й день эффективная доза составила 1,76+0,75 =2,51 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для поддержания достигнутого эффекта необходимо в последующие дни применять дозу равную 20 % от 2,51 мг, т.е. 0,5 мг (2 таблетки).

Таблица 6