Глава 2. Фармакотерапия ишемической болезни сердца

В данной теме рассмотрены современные методы лечения ИБС способствующие улучшению показателей выживаемости. Достижение этой цели сегодня обеспечивается с помощью медикаментозного лечения, эндоваскулярных методов хирургического вмешательства и аортокоронарного шунтирования.

Основой болевого приступа является ишемия миокарда из-за несоответствия (дисбаланса) между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Потребности миокарда в кислороде возрастают при усилении работы сердца, в частности при физических нагрузках. Вследствие атеросклеротического стенозирования одной или нескольких коронарных артерий кровоток по ним не может увеличиться для удовлетворения возросших потребностей. Потребность миокарда в кислороде определяется также величиной систолического напряжения стенки миокарда, частотой сердечных сокращений и сократительной способностью миокарда. Напряжение миокарда в свою очередь зависит от внутрижелудочкового давления и от объема желудка. Считают, что несоответствие поступления кислорода к миокарду при усилении работы сердца – основной механизм возникновения приступа стенокардии.

С практической точки зрения важно различать нестабильную и стабильную стенокардию. Стабильная стенокардия, как правило, следствие наличия атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Обусловленное ими сужение артерии приводит к тому, что в периоды повышенной потребности в кислороде (обычно при физической нагрузке) возникает ишемия миокарда. Стабильная стенокардия характеризуется приступами “коронарной” боли, возникающими обычно при физической нагрузке.

Нестабильная стенокардия характеризуется появлением тяжёлой стенокардии впервые в жизни (впервые возникшая стенокардия) или внезапным ухудшением течения ранее имевшейся стабильной стенокардии (прогрессирующая стенокардия). При нестабильной стенокардии увеличение работы сердца нельзя считать решающим фактором, вызывающим ишемию миокарда. Важнейшую роль в возникновении нестабильной стенокардии играет спазм венечных артерий и обратимая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, сопровождающаяся высвобождением из тромбоцитов спазмогенных субстанций: тромбоксана А2, серотонина и др., которые приводят к обратимой тромботической окклюзии в месте ограниченного стеноза артерии. Взаимосвязь этих факторов осуществляется системой мощных активных биологических агентов – простагландинов (в частности ТхА2), образующихся в сосудистой стенке, тромбоцитах и способных изменять их функциональное состояние.

Нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без зубца Q часто объединяют в одну группу под названием острый коронарный синдром (ОКС). Это объясняется тем, что в обоих случаях морфологической основой развившегося состояния служит надрыв атеросклеротической бляшки с последующим острым тромбозом, и терапевтическая тактика при них одинакова. Клинически оба состояния при первом контакте с врачом проявляются как ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. В последующем у части больных обнаруживают повышенное содержание маркеров некроза миокарда в крови, в частности сердечных тропонинов, и у них диагностируют ИМ. Если у больного заподозрена или диагностирована стенокардия, то на всех этапах обследования и лечения необходимо рассмотреть вопрос о проведении ангиографического исследования коронарных артерий и применении инвазивного метода лечения.

Классификация стабильной стенокардии напряжения (Канадская ассоциация кардиологов)

I функциональный класс

Обычная повседневная физическая активность (ходьба или подъем по лестнице) не вызывает приступов стенокардии. Стенокардия может возникать только при нагрузках высокой интенсивности, выполняемых быстро или длительно.

П функциональный класс

Небольшое ограничение обычной физической активности. Приступы стенокардии возникают при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице, после еды или на холоде, или в ветреную погоду, во время эмоционального стресса или в первые часы после подъема с постели. Приступы стенокардии вызывает ходьба по ровному месту на расстояние больше 200 м (двух кварталов) или подъем по лестнице более чем на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях.

Ш функциональный класс

Выраженное ограничение обычной физической активности. Приступы стенокардии вызывает ходьба по ровному месту и в нормальном темпе на расстояние от 1 до 2 кварталов (100-200 м), подъем по лестнице на один этаж.

IV функциональный класс

Невозможность выполнять любой вид физической деятельности без возникновения неприятных ощущений. У многих больных регулярно возникают приступы стенокардии покоя.

Примечание: наличие изолированных и как бы случайных эпизодов стенокардии покоя не служит достаточным основанием для того, чтобы относить больного к IV классу. Единичные приступы стенокардии покоя могут иметь место и у больных с Ш функциональным классом стенокардии. У больных, страдающих особой формой стенокардии (типа Принцметала), возможно сочетание приступов стенокардии покоя даже с высокой толерантностью к физическим нагрузкам (В.С.Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1981)

Лечение стабильной стенокардии

Первая и главная цель лечения стенокардии – улучшить прогноз и предупредить возникновение ИМ, внезапной смерти, и, соответственно, продлить жизнь пациенту. Вторая – уменьшить частоту и интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни больного. Если различные лечебные подходы равно эффективны в облегчении симптомов заболевания, следует выбрать лечение обладающее преимуществом в плане профилактики ССО и смерти.

Схема лечения стабильной стенокардии

Стартовая медикаментозная терапия На первом визите даются рекомендации по немедикаментозной терапии, назначаются АСК (при противопоказании к АСК - тиклопидин или клопидогрел), кардиоселективный пролонгированный ББ, нитроглицерин короткого действия (для купирования приступа) и антиатеросклеротическая диета при уровне ХС ЛПВП> 2,5 ммоль/л. Необходим ежедневный контроль АД и ЧСС

 1 месяц 

Выраженные нежелательные реакции на ББ

Недостаточный эффект при хорошей переносимости

 

Исходя из величины ЧСС заменить ББ на пролонгированный АК или нитрат	Увеличить дозу ББ и/или добавить ИАПФ (периндоприл 4 мг/сутки или рамиприл 2,5 мг/сутки)
Определение ХС ЛПНП и печеночных трансаминаз. При неэффективности диеты через 1,5-2 месяца (ХС ЛПВП> 2,5 ммоль/л) назначить статин в небольшой дозе (5-10 мг/сутки)

 1 месяц 

Контроль ишемии недостаточный

 

Исходя из АД и ЧСС увеличить дозу АК или добавить нитрат или миокардиальный цитопротектор (триметазидин)	Исходя из величины АД и ЧСС продолжать увеличивать дозу ББ (доводя ЧСС до 50-60 уд/мин.) или ИАПФ (периндоприл до 8 мг/сутки или рамиприл до 5 мг/сутки)
При сохранении ХС ЛПНП > 2,5 ммоль/л увеличить дозу статина

 1 месяц 

Если контроль ишемии недостаточный, продолжать добавлять другие антиангинальные препараты. Оценка эффективности каждого нового назначения или изменения дозы препарата производится с интервалом в 1 месяц с использованием суточного мониторирования ЭКГ или велоэргометрии

Немедикаментозные меры

Изменение образа жизни (избегать переутомления, перепадов температуры и эмоциональных нагрузок, изменить активность в утренние часы, не употреблять больших количеств пищи). Воздействие на факторы риска ИБС: лечение АГ, снижение веса, коррекция нарушений липидного обмена, прекращение курения (курение увеличивает риск возникновения ИМ и внезапной смерти на 40-50 %). Больным с повышенным содержанием общего холестерина (ОХС) > 5 ммоль/л и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 2,5 ммоль/л следует разъяснить необходимость соблюдения антиатеросклеротической диеты с ограничением насыщенных жиров.

Медикаментозное лечение

Медикаментозные средства, улучшающие прогноз у больных стенокардией

К улучшающим прогноз препаратам относятся антиагреганты, статины, ББ и ИАПФ). Они рекомендуются всем больным с диагнозом ИБС при отсутствии противопоказаний.

Антитромбоцитарные препараты (Антиагреганты). Всем больным, не имеющим противопоказаний, должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (АСК) 75-160 мг/сутки. Длительный, регулярный прием АСК больными стенокардией, особенно перенесшими ИМ, достоверно снижает риск повторного ИМ в среднем на 30 %. Антиагрегантное действие низких доз АСК связано с быстрым (в течение 15-20 мин.) и необратимым ингибированием в тромбоцитах фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и уменьшением образования тромбоксана А2 -мощного вазоконстриктора и индуктора внутрисосудистой агрегации кровяных пластинок. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) меньше выражены у лиц, получающих АСК в низких дозах и в виде препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (Тромбо АСС, Аспирин кардио). Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК с антацидами (комбинация АСК и гидроксида магния – Кардиомагнил), однако доказательства этого отсутствуют. При необходимости приема НПВС отменять АСК не следует. В этих случаях предпочтительнее использовать селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). При невозможности назначения АСК показаны клопидогрел (Плавикс, Зилт) в дозе 75 мг/сутки или тиклопидин (Тиклид, Тагрен) в дозе 250 мг 2 раза/сутки.

Тиклопидин снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов за счёт ингибирования АДФ-рецепторов тромбоцитов и уменьшения связывания кровяных пластинок с фибриногеном. Препарат также эффективен, как и АСК, но недостатком тиклопидина является необходимость приема 2 раза в сутки, более высокая стоимость и риск агранулоцитоза (необходимо выполнять каждые 2 недели развернутый анализ крови на протяжении первых 3 месяцев лечения). Максимальный противотромбический эффект развивается на 3-5 день лечения и сохраняется в течение 8-10 дней после отмены препарата.

Клопидогрел снижает агрегацию тромбоцитов путём селективной блокады АДФ-рецепторов кровяных пластинок и АДФ-зависимых механизмов агрегации активным метаболитом препарата, образующимся в печени. При приеме клопидогреля нет необходимости в коррекции дозы у пожилых или больных с нарушенной функцией почек, не требуется стандартного контроля анализа крови и его биодоступность не зависит от приема пищи. Угнетение агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа после приема, максимальный антиагрегантный эффект развивается через 4 дня после начала приёма клопидогреля и сохраняется на протяжении 4 дней после его отмены. В исследовании CAPRIE у 19185 больных, перенесших недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или недавний ИМ (до 35 дней) или имеющих подтвержденное заболевание периферических артерий, в течение 3 лет сравнивалась эффективность клопидогреля (75 мг 1 раз/сутки) и АСК (325 мг 1 раз/сутки). При анализе результатов оказалось, что Плавикс предотвращает на 26 % больше ишемических событий (ИМ, ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смертность), чем АСК. Лечение Плавиксом сопровождалось меньшей частотой серьезных желудочно-кишечных осложнений (желудочно-кишечное кровотечение и язва) по сравнению с АСК. Однако на фоне лечения Плавиксом по сравнению с АСК чаще развивались диарея (4,5 % против 3,4 %), сыпь (6 % против 4,6 %) и зуд (3,3 % против 1,6 %).

По сравнению с тиклопидином клопидогрел даёт более выраженный терапевтический эффект при лечении атеротромботических заболеваний, а также создаёт меньший риск возникновения нейтропении, диареи, диспепсии, геморрагических и других осложнений. Однако клопидогрел отличает более высокая стоимость по сравнению с АСК и тиклопидином.

Бета-адреноблокаторы. Всем больным после перенесенного ИМ рекомендуется назначение ББ длительного действия без внутренней симпатомиметической активности (метопролол, бисопролол, небиволол, атенолол).

Гиполипидемические средства. В настоящее время к ним относят статины (аторвастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), фибраты (гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат), никотиновую кислоту и эзетимиб. Показаны больным ИБС, атеросклерозом любой другой локализации, СД с уровнем общего ХС в крови более 4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП более 2,58 ммоль/л. Применение гиполипидемических средств также возможно людьми с высокой вероятностью развития ИМ, смерти от ИБС или атеросклероза другой локализации, обусловленной наличием множественных факторов риска (включая курение, АГ, наличие преждевременной ИБС в семье), когда диета с малым содержанием животных жиров в течение 1,5-2 месяцев оказалась неэффективной. Гиполипидемические средства применяют также при тяжелой гиперлипидемии независимо от наличия признаков атеросклеротического заболевания.

Необходимо отметить, что целевые уровни ХС ЛПНП постоянно снижаются. Например, в Европейских рекомендациях динамика целевых уровней ХС ЛПНП была следующей: 1994 год – 3,4 ммоль/л, 1998 год – 3 ммоль/л, 2003 год – 2,5 ммоль/л. В Американских рекомендациях, соответственно: 1988 год - 3,4 ммоль/л, 1993 год - 3 ммоль/л, 2001 год - 2,6 ммоль/л и 2004 год - 1,8 ммоль/л. Причем для пациентов с очень высоким риском осложнений целевой уровень ХС ЛПНП снижен до 1,8 ммоль/л. Очень высокий риск обнаруживается у пациентов с ССЗ и наличием нескольких основных факторов риска (особенно диабета) и/или острого коронарного синдрома и/или метаболического синдрома. У больных ИБС с неповышенным содержанием ХС ЛПНП и уровнем ХС ЛПВП менее 1 ммоль/л, особенно при одновременном повышении уровня триглицеридов более 2,28 ммоль/л, с самого начала можно назначить препарат из группы фибратов - гемфиброзил. Любое применение гиполипидемических средств необходимо сочетать со строгим соблюдением диеты, поддержанием оптимальной массы тела, нормогликемии при СД, нормализацией АД и прекращением курения.

Лекарства первого выбора для лечения гиперхолестеринемии - статины, гипертриглицеридемии - фибраты. Для лечения смешанной гиперлипидемии могут быть использованы как статины, так и фибраты. Возможно применение и комбинации лекарств этих групп. Тяжёлая гиперлипидемия часто требует сочетания средств, например ионообменных смол с фибратом, статином или никотиновой кислотой. Комбинирование статина с никотиновой кислотой или фибратом связано с повышенным риском побочных явлений (включая рабдомиолиз) и должно использоваться с осторожностью.

В настоящее время для коррекции атерогенных дислипидемий наиболее эффективны и безопасны при длительном приеме статины, которые являются ингибиторами фермента гидрокси-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазы, при участии которого в печени из мевалоната образуется холестерин. Они более эффективны, чем лекарства, препятствующие всасыванию ХС, в отношении снижения уровня ХС ЛПНП, но несколько уступают фибратам по способности снижать содержание триглицеридов и повышать концентрацию ХС ЛПВП. Влияние на уровень триглицеридов зависит от дозы статина и становится клинически значимым при использовании их в высоких дозах. Помимо нормализующего влияния на липидный обмен статины обладают плейотропными (дополнительными) свойствами: противовоспалительным, антиагрегантным, гипотензивным, а также улучшают функцию эндотелия сосудов.

Доказано свойство этих препаратов тормозить прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек. В многочисленных исследованиях со статинами (4S, CARE, EXCEL, REGRESS, MARS и др.) наблюдалось cнижение содержания ОХС на 22 % и ХС ЛПНП на 30 %, что сопровождалось снижением риска общей смертности на 22 % и смертности от всех ССЗ на 28 %. Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. В настоящее время наиболее часто используют симвастатин (зокор, симгал, вазилип), аторвастатин (липримар, аторис), розувастатин (крестор), флувастатин (лескол), правастатин (липостат), ловастатин (мевакор, холетар).

В исследовании STELLAR проводилось прямое сравнительное исследование эффективности и безопасности симвастатина (648 пациентов), аторвастатина (634 пациента) и розувастатина (473 пациента) в течение 6 недель. Оказалось, что целевого уровня ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л к 6 неделе достигли около 70 % пациентов, принимавших розувастатин (10 мг 1 раз в сутки), около 45 % пациентов в группе аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и лишь 20 % пациентов в группе симвастатина (10 мг 1 раз в сутки). Розувастатин (крестор) также превзошел аторвастин и симвастатин по степени снижения ХС ЛПНП и степени повышения ХС ЛПВП во всем диапазоне терапевтических доз.

Кроме того, в исследовании STELLAR сравнивалась частота повышения аланин-амино-трансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза и креатинин-фосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Сравнивались группы пациентов, принимавших симвастатин в дозах 40 и 80 мг, аторвастатин – 10, 20, 40, 80 мг и розувастатин - 10, 20, 40 мг. В дозах до 40 мг в сутки препараты оказались сопоставимы по частоте повышения АЛТ и КФК (менее 0,5% пациентов).

Необходимо учитывать, что приблизительно 50 % всех лекарственных препаратов метаболизируется через систему цитохрома Р450 в печени. Поэтому одновременное применение ряда лекарств может увеличивать концентрацию статинов в крови и соответственно риск токсичности для мышц. Розувастатин, в отличие от симвастатина и аторвастатина, не подвергается существенному метаболизму через систему цитохрома Р450, что делает возможным его безопасное применение с препаратами, ингибирующими цитохром Р450 (эритромицин, кларитромицин, омепразол, эзомепразол, флуканазол, верапамил, дилтиазем, нифедипин и др.). Вместе с тем, безопасность розувастатина в длительных исследованиях менее изучена, чем аторвастатина, симвастатина, правастатина и ловастатина.

Терапию статинами начинают с небольшой дозы – 5-10 мг/сут. Постепенно (с интервалом 1 месяц) дозу повышают до той, при которой удается достичь целевого уровня липидов крови (общий ХС < 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП < 2,58 ммоль/л). Противопоказаниями к назначению статинов служат активные гепатиты, беременность и индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты – повышение активности печеночных трансаминаз, миопатии, рабдомиолиз. При применении статинов каждые 6 недель в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель на протяжении 1 года, затем каждые 6 месяцев необходимо определять активность печёночных ферментов и проводить функциональные тесты печени. Следует прекратить применение статина, если концентрация трансаминаз сыворотки при повторном определении (то есть достаточно стойко) в 3 раза превысит верхний предел нормы.

Пациентам следует давать разъяснения о необходимости сообщать врачу о любых болях в мышцах. Поражение мышц, вплоть до рабдомиолиза с почечной недостаточностью, - маловероятная, но всё же реальная опасность при применении статинов (примерно 1 случай в год на 100000 человек, принимающих лекарства). При появлении болезненности мышц следует определить активность креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Если концентрация креатинкиназы повышается более чем в 10 раз по отношению к верхнему пределу нормальных величин, то следует заподозрить миопатию и прекратить применение статина. Как уже было отмечено, вероятность развития миопатии увеличивается при комбинировании статинов с фибратами, гиполипидемическими дозами никотиновой кислоты и с иммуносуппрессантами.

Ингибиторы АПФ. Эффективность назначения ИАПФ больным ИБС в отсутствие симптомов СН изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evalution study) у больных с высоким риском ССО под влиянием рамиприла (Тритаце) в дозе 10 мг в сутки снизилась общая, сердечно-сосудистая смертность и необходимость в реваскуляризации. В исследовании EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with stable coronary Artery disease) периндоприл в дозе 8 мг/сутки в сравнении с плацебо снижал комбинированный показатель смертности на 22 %, риск развития ИМ - на 24 %, частоту госпитализаций в связи с ХСН – на 39 %. Причем результаты лечения улучшались независимо от наличия или отсутствия АГ, СД и перенесенного ИМ. Необходимо отметить, что не все ИАПФ доказали свою эффективность при лечении больных неосложненной ИБС: если рамиприл и периндоприл достоверно улучшали прогноз этого заболевания, то квинаприл такого действия не оказывал (исследование QUIET).

Антиангинальная терапия

К препаратам антиангинального действия относят ББ, АК, нитраты и нитратоподобные препараты, а также миокардиальные цитопротекторы. Согласно Российским рекомендациям по лечению стабильной стенокардии (2004) эти классы лекарственных средств следует назначать именно в такой последовательности.

Бета-адреноблокаторы. ББ оказывают антиангинальное действие, уменьшая адренергическое влияние на сердце, благодаря чему снижаются ЧСС, систолическое АД, реакция ССС на физическую и эмоциональную нагрузку. Предпочтение следует отдавать селективным ББ, без внутренней симпатомиметической активности, длительного действия. На фоне лечения ББ в покое ЧСС не должна превышать 50-60 ударов в минуту (< 50 уд/мин. у больных с тяжелой стенокардией, если лечение хорошо переносится и не возникает тяжелых нарушений АВ-проводимости). Абсолютным противопоказанием к назначению ББ является бронхиальная астма. ХОБЛ являются относительным противопоказанием и можно осторожно использовать высокоселективные ББ (небиволол, бисопролол). Наиболее частые побочные эффекты ББ: синусовая брадикардия, АВ блокада, артериальная гипотония, слабость и ухудшение переносимости физической нагрузки.

Антагонисты кальция. Дигидропиридиновые АК не влияют на сократимость, атриовентрикулярную проводимость и вызывают периферическую вазодилятацию. Антиангинальное действие дигидропиридинов имеет определенное сходство с эффектом нитратов. Их можно использовать, когда нитраты плохо переносятся, а также при стенокардии Принцметала. Дигидропиридины короткого действия (прежде всего обычный нифедипин) вследствие вазодилятации, повышают симпатический тонус и могут вызвать рефлекторную тахикардию, что крайне нежелательно для больных ИБС. Поэтому показаны пролонгированные дигидропиридины: амлодипин, ретардная форма фелодипина, нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). В исследовании ACTION была доказана антиангинальная эффективность, безопасность, улучшение качества жизни и отсутствие отрицательного влияния на прогноз больных стабильной стенокардией нифедипина ГИТС. В исследовании CASIS (Canadian Amlodipine/atenolol in Silent Ischemia Study) проведено сравнение антиишемических эффектов амлодипина (10 мг/сутки), атенолола (100 мг/сутки) и их комбинации у 100 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. По результатам исследования амлодипин превосходил атенолол по переносимости и влиянию на толерантность к физической нагрузке, но менее эффективно подавлял ишемию миокарда (по данным 48-часового мониторирования ЭКГ частота эпизодов ишемии миокарда под влиянием амлодипина уменьшилась на 28 %, атенолола – на 57 %, при комбинированной терапии – на 72 %). Интересно отметить, что в данном исследовании из-за развития побочных эффектов плацебо пришлось отменить в 3,1 % случаев, амлодипин – в 2 % и атенолол – в 14,6 %.

Недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем) обладают отрицательным инотропным, хронотропным и дромотропным действием, что обуславливает их антиангинальное действие и сближает их с ББ. Они эффективны при наджелудочковых тахиаритмиях, но противопоказаны при синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости и ХСН. Их можно использовать при противопоказаниях для ББ.

Нитраты и нитратоподобные соединения (донаторы оксида азота). Вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в NO (эндотелиальный релаксирующий фактор). Под влиянием нитратов происходит венодилатация, вследствие этого уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Также нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом кругах кровообращения, что снижает посленагрузку на оба желудочка сердца и в итоге устраняется спазм коронарных сосудов.

Из группы нитратов во всем мире используются нитроглицерин, изосорбид динитрат и его метаболит – изосорбид-5-мононитрат. Существуют различные лекарственные формы нитратов:

1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта – таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина (нитроминт) и изосорбида динитрата (изо мак спрей, изокет аэрозоль);

2. Всасывающиеся в ЖКТ – таблетки и капсулы изосорбида динитрата (изокет, кардикет), изосорбида-5-мононитрата (оликард,, моночинкве), нитроглицерина пролонгированного действия (нитронг, сустак);

3. Для накожного применения – мази (нитро) и пластыри с нитроглицерином (нитродиск) или изосорбидом динитратом (изокет мазь);

4. Для внутривенного введения – растворы нитроглицерина (нитростат, перлинганит) и изосорбида динитрата (изокет, изодинит).

Кроме того, различают препараты изосорбида динитрата короткого действия (длительность действия 2-5 часов) - нитросорбид, изодинит, изо мак и пролонгированного действия (длительность действия до 12 часов) - кардикет, изокет, кардонит, кардикет ретард. Также есть препараты изосорбида мононитрата короткого действия (длительность действия 8-12 часов)– моно мак, эфокс, моночинкве, оликард и пролонгированного действия (длительность действия 18-24 часа) – моно мак депо, эфокс лонг, моночинкве ретард.

Наибольшей популярностью как с целью купирования, так и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии пользуются сегодня оральные (трансбуккальные) формы нитратов, которые проникают в кровоток через слизистую рта (таблетки, пластинки, аэрозоль). Аэрозоль имеет преимущества перед таблетками, так как быстрее всасывается и быстрее начинает действовать. Кроме того, препарат в аэрозольной упаковке герметичен и поэтому дольше (до 3 лет), чем таблетки (до 1 месяца), сохраняет активность.

Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы изосорбида динитрата и его метаболита изосорбида-5- мононитрата. Изосорбид динитрат более стабилен, чем нитроглицерин. Он эффективен как при сублингвальном применении, так и при приёме внутрь для профилактики приступов стенокардии. Хотя в последнем случае эффект развивается медленнее, он сохраняется на протяжении нескольких часов (у ретардных форм до 12 ч). Активность изосорбида динитрата обусловлена действием его метаболитов, из которых наиболее важен изосорбид мононитрат. Лекарственные формы депо-нитроглицерина (сустак, нитронг, нитрогранулонг и т.п.), принимаемые перорально, характеризуются низкой биодоступностью, не имеют никаких преимуществ перед изосорбидом динитратом и во многих странах вообще не используются. Изосорбид-5-мононитрат по эффективности сопоставим с изосорбидом динитратом, но может быть предпочтительным для больных с печеночной и почечной патологией. Даже у больных, находящихся на гемодиализе, а также у больных циррозом печени фармакокинетика изосорбид-5-мононитрата практически не отличается от таковой у здоровых лиц. Однако индивидуальные различия в эффективности нитратов определяются не только и не столько различиями в печеночном метаболизме, сколько различиями в чувствительности к ним на уровне рецепторов. Поэтому индивидуальная вариабельность эффективности изосорбид-5-мононитрата оказалась почти такой же, как и изосорбида динитрата.

В тех случаях, когда приём нитроглицерина и изосорбида динитрата под язык не оказывает необходимого действия (например, при инфаркте миокарда, тяжёлой ишемии), нитраты могут быть введены внутривенно. Этот способ введения также используют при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Специфичными и сравнительно частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, покраснение лица, чувство жара, ортостатическая артериальная гипотензия, привыкание (толерантность), а при резком прекращении приема - синдром рикошета (отмены). Привыкание к нитратам связывают со снижением уровня сульфгидрильных групп, необходимых для превращения нитратов в активную форму – оксид азота. Каких-либо различий в выраженности развития привыкания к разным препаратам из группы нитратов не отмечено, привыкание к изосорбид-5-мононитрату развивается в такой же степени, как и к изосорбиду динитрату. У большинства больных при регулярном приеме нитратов эффект ослабевает, но остается клинически значимым (частичное привыкание). Примерно у 10-15 % больных при регулярном приеме нитратов их эффект может полностью исчезнуть (полное привыкание). Примерно у такого же процента больных эффекта привыкания не наблюдается (отсутствие привыкания). Во избежание привыкания нитраты назначают прерывисто, делая перерывы в лечении не менее чем на 6-8 часов. Необходимо соблюдать осторожность при использовании лекарственных форм нитратов, на фоне применения которых могут отмечаться периоды быстрого спада концентрации препарата в крови с развитием синдрома отмены (например, при снятии на ночь трансдермального пластыря с нитроглицерином). Во время прерывистого назначения таблетированных пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата признаков синдрома отмены (ночные приступы стенокардии, снижение переносимости физической нагрузки в утренние часы) не было зарегистрировано.

При стенокардии напряжения I ФК назначают только короткодействующие нитраты при приступах и в ситуациях, когда возможно их возникновение. Обычно за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей приступ, дают нитроглицерин под язык. При стенокардии напряжения II ФК, если приступы возникают более 3-4 раз в неделю, наряду с короткодействующими (при неэффективности ББ) показаны нитраты пролонгированного действия (внутрь или в виде мази). При стенокардии напряжения III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – ассиметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата. При стенокардии напряжения IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты назначают так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ.

В качестве альтернативы нитратам может рассматриваться препарат из группы сиднониминов - молсидомин (корватон, диласидом). Так же как и нитраты, молсидомин способен отщеплять молекулу оксида азота (NO) - эндогенного эндотелийзависимого релаксирующего фактора и оказывает сходные с нитратами гемодинамические эффекты. Однако при использовании молсидомина образование оксида азота тиолонезависимо, и он обладает более избирательным, чем нитраты, периферическим венодилатирующим действием. Молсидомин является пролекарством (SIN-10) и, попадая в организм, он превращается в активный метаболит (SIN-1), который самопроизвольно трансформируется в метаболит SIN-1A с освобождением NO без участия ферментов-тиолов, которые со временем истощаются (с этим связывают развитие толерантности к нитратам). Молсидомин также уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов (подавляет синтез тромбоксана А2), обладает некоторым анальгетическим эффектом (по химической структуре похож на морфин). Длительность действия до 6-8 часов.

Антиангинальная активность молсидомина доказана в контролируемых исследованиях, однако так же, как и нитраты, он не оказывает влияния на прогноз больных ИБС. В исследовании ACCORD сравнивались эффекты молсидомина и дилтиазема у 700 больных, перенесших транслюминальную ангиопластику. Оценивалась шестимесячная летальность, частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Анализ результатов показал, что молсидомин в большей степени увеличивает просвет коронарных артерий, уменьшает частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияет на прогноз жизни коронарных больных.

Молсидомин может вызывать незначительную артериальную гипотензию, как правило, не приводящую к тахикардии, и реже, чем нитраты, вызывает головную боль. Толерантность к нему развивается медленно, редко может наблюдаться синдром «обкрадывания». Так же, как и органические нитраты его прием несовместим с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, к которым относятся сидленафил (виагра), тадалафил (сиалис) и варденафил (левитра), применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции у мужчин. Таким образом, молсидомин имеет те же показания, что и нитраты, но может использоваться при их непереносимости или быстром развитии толерантности к ним.