Антигипертензивные средства для купирования гипертонического криза

Препарат	Доза и способ введения		Начало/продолжительность действия	Побочные эффекты		Специальные показания, комментарии, предостережения
Парентеральные препараты
Нитропруссид натрия	0,25-10 мкг/кг/мин в/в		Немедленно/ 2-5 мин	Тошнота, рвота, потливость, мышечные подергивания, тиоцианатная и цианатная интоксикация		Большинство неотложных состояний с повышением АД; связь с повышенным внутричерепным давлением, азотемией
Нитрогли-церин	5-100 мкг/мин в/в		2-5 мин/3-5 мин	Головная боль, тошнота, метгемоглобинемия, толерантность при продолжительном применении		Коронарогенная ишемия
Эналаприл	1,5-5 мг каждые 6 ч в/в		15-30 мин/6 ч	Вариабельность ответа; существенное снижение АД при гиперренинемии		Острая левожелудоч-ковая недостаточность; избегать при инфаркте миокарда
Гидралазина гидрохлорид	10-20 мг в/в, 10-50 мг в/м		10-20 мин 20-30 мин/3-8 ч	Тахикардия, головная боль, приливы, рвота, усиление стенокардии		Эклампсия
Диазоксид	50-300 мг в/в болюс, можно повторно или 15-30 мг/мин в/в		2-4 мин/6-12 ч	Тошнота, приливы, тахикардия, стенокардия, снижение тонуса матки		Отсутствие возможности интенсивного мониторирования
Фентоламин	5-15 мг в/в		1-2 мин/ 3-10 мин	Тахикардия, приливы, головная боль		Избыток катехоламинов
Фуросемид	20-40 мг в/в или в/м		5 мин/ 2-3 ч	При частых назначениях снижение слуха, выраженная потеря Na, К
Пентамин	0,2-0,75 мл 5% р-ра в 20 мл раствора		5-15 мин/3-4 ч	Ортостатический коллапс, парез кишечника, атония мочевого пузыря		С осторожностью применять в пожилом возрасте, инфаркте миокарда, предродовом периоде, почечной недостаточности
Клонидин	0,1-0,2 мг в/в медленно; в/м 0,1 мг		3-6 мин/2-8 ч	Коллапс, брадикардия, сухость во рту, сонливость		С осторожностью применять при сердеч-ной недостаточности, депрессии
Пероральные препараты
Клонидин	0,15-0,3 мг перорально или сублингвально	30-60 мин или 15-20 мин/ 8-12 ч		Сухость во рту, седативный эффект	С осторожностью применять у пациентов с АВ-блокадой II-III степени, брадикардией, синдромом слабости синусового узла
Нифедипин	5-20 мг перорально сублингвально	15-20 мин 5-10 мин/4-6 ч		Головная боль, тахикардия, приливы, головок-ружение, стенокардия	Опасность чрезмерного непрогнозируемого снижения АД с усугублением ишемии мио-карда и/или головного мозга
Каптоприл	6,25-50 мг перорально	15-60 мин/4-6 ч		Тяжелая артериальная гипотензия при высоком содержании в крови ренина	Опасность неупровляемой артериальной гипотензии, чрезмер-ного снижения АД при гиповолемии

Первоначальная цель лечения гипертонического криза - снижение АД (в период от нескольких минут до 2 ч) не более чем на 25%, а затем (в течение последующих 2–6 ч) до 160/100 мм рт.ст. Нежелательно избыточное снижение АД, которое может спровоцировать ишемию почек, головного мозга или миокарда. В последующем АД следует контролировать с 15–30-минутным интервалом. После стабилизации состояния пациенту следует назначить длительно действующий препарат. Для купирования гипертонических кризов ранее широко использовали приём быстродействующих препаратов нифедипина под язык. Сейчас широкое неконтролируемое использование подобного подхода считают неприемлемым, учитывая риск серьёзных нежелательных явлений и невозможность контроля степени снижения АД.

Определение срочности снижения АД при гипертоническом кризе

Неотложное (от минут до часов)

1.Тяжелая гипертензия с нарушением функции органов-мишеней (злокачественная гипертензия): острая левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда, ОПН, острое утяжеление ХПН, гипертоническая энцефалопатия;

2.Сочетание высокого АД с: острым расслоением аорты, острым инфарктом миокарда, недавней открытой операцией на сердце, острой закрытой травмой сердца, неконтролируемым хирургическим кровотечением, повышенным внутричерепным давлением, внутричерепным кровоизлиянием, ишемическим инсультом, тяжелыми ожогами;

3.Феохромоцитома;

4.Криз при применении ингибиторов моноаминооксидазы;

5.Гипертензия при беременности с угрозой эклампсии.

Срочное (от часов до дней):тяжелая доброкачественная гипертензия (бессимптомная в сочетании с лабораторными признаками подострой дисфункции органов-мишеней).

Способы неотложного снижения АД (в срок от минут до часов)

Цель лечения снизить среднее АД на 15 % в первый час и далее более постепенно добиваться снижения диастолического АД до 100-110 мм рт. ст. Необходимо избегать слишком быстрого снижения АД, способного вызвать ишемию жизненно важных органов. Начинать лечение следует с внутривенного введения препаратов, переходя на прием внутрь после периода стабилизации АД (длительность 6-48 ч). При этом наиболее эффективна инфузия нитропруссида натрия, однако из-за возникновения тахифилаксии и риска токсичности ее не следует продолжать более 24 ч. При противопоказаниях к нитропруссиду натрия или ишемии миокарда предпочтительней инфузия нитроглицерина.

Проглатывание или сублингвальный прием короткодействующих препаратов нифедипина (в начале 5-10 мг, при необходимости повторно через 30 минут каждые 6 ч) может быть достаточным для контроля АД, так что парентеральное лечение уже не потребуется. Вместе с тем, это вмешательство сопряжено с риском развития гипотонии (особенно у больных с гиповолемией) и рефлекторной тахикардии. Кроме того, пероральный прием нифедипина в сравнении с внутривенной инфузией не дает возможности аккуратно титровать дозу препарата.

Внутривенное введение ББ (болюсы пропранолола, атенолола, инфузии эсмолола) особенное показано для контроля АД при наличии острого инфаркта или ишемии миокарда, при расслаивающейся аневризме аорты (особенно если проводится инфузия нитропруссида натрия или нитроглицерина), а также при тахикардии и нарушении ритма сердца. Например, лабеталол вводится в дозе 10 мг внутривенно в течение 2 минут, далее 20-80 мг каждые 10-15 минут до максимальной дозы в 300 мг с поддержанием эффекта при помощи инфузии со скоростью 2-20 мг/мин.

Возможно использование короткодействующих препаратов АК для в/в введения (например, инфузия никардипина со скоростью 2-10 мг/ч). При невозможности проводить внутривенную инфузию, следует использовать болюсное введение гидралазина (10-20 мг), эналаприла (1,25 мг каждые 6 ч), а также в редких случаях диазоксида (2,5-5 мг в сутки).

При феохромоцитоме препаратом выбора является фентоламин (первоначальный болюс 0,5-1 мг для оценки чувствительности к препарату, затем 2,5-15 мг или инфузия 1-5 мг/мин). В отсутствии гиповолемии можно дополнительно внутривенно ввести фуросемид, особенно при застойной сердечной недостаточности и хронической почечной недостаточности;

Способы срочного снижения АД (в сроки от часов до двух-трех дней)

Не следует снижать диастолическое АД ниже 100 мм рт. ст. в первые три дня после гипертонического криза, причем препараты можно назначать перорально. Можно применять АК, ИАПФ, а также другие вазодилятаторы (празозин, миноксидил). Если повышение АД возникло после прекращения приема гипотензивных препаратов, лечение целесообразно начать с простого возобновления регулярного приема подобранных ранее лекарственных средств. Для длительного лечения целесообразно использовать мочегонные и/или ББ, возможно в сочетании с ИАПФ или АК пролонгированного действия.

Основные группы антигипертензивных препаратов

Диуретики

Петлевые: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид (буфенокс), пиретанид (ареликс), торасемид (унат);

Тиазидные: гидрохлортиазид (гипотиазид), циклометазид, бенурофлюазид;

Тиазидоподобные: индапамид (арифон, индап), клопамид (бринальдикс), хлорталидон (оксодолин, гигротон), ксипамид (аквафор), метолазон;

Калийсберегающие: спиронолактон (альдактон, верошпирон), триамтерен (птерофен), амилорид (мидамор);

Комбинированные препараты:

Гидрохлортиазид+ амилорид: гемопрес, дигноретик (50 мг + 5,68мг), модуретик (50 мг + 5 мг), тиалорид (50 + 5 мг);

Гидрохлортиазид + триамтерен: триам-ко (25 мг + 50 мг), триампур композитум (12,5 + 25 мг), апо-триазид (25 мг + 50 мг), диазид (25 мг + 37,5 мг);

Метиклотиазид + триамтерен: изобар (5мг + 150 мг);

Фуросемид + спиронолактон: лазилактон (20 мг + 50 мг);

Фуросемид + триамтерен; фрусемен (20 мг +50 мг), фрусемен композитум (40 мг + 50 мг);

Бутизид +спиронолактон:альдактон-сальтуцин (5 мг + 50 мг).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

При лечении АГ наиболее широко используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, которые действуют на уровне дистальных извитых канальцев и обладают умеренным натрийуретическим действием. Снижение АД в течение первых 3-4 недель связано с увеличением натрийуреза и уменьшением ОЦК. В дальнейшем отмечается снижение ОПСС, связанное с изменением активации ионных каналов гладкой мускулатуры сосудов и снижением сосудистого тонуса. Наиболее типичные побочные эффекты тиазидных диуретиков (гипокалиемия и гипомагниемия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, гиперурикемия, импотенция) возникают только при применении высоких доз (>25 мг/сутки для гидрохлортиазида), в то время как выраженное влияние на АД оказывают и низкие дозы препаратов. В связи с этим оптимальной дозой для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является минимальная эффективная доза ≤25 мг гидрохлоротиазида. Кроме того, тиазиды в очень низких дозах (например, 6,25 мг гидрохлоротиазида или 0,625 мг индапамида) повышают эффект других препаратов, не давая нежелательных метаболических эффектов. Тиазиды и тиазидоподобные препараты начинают действовать через 1-2 часа после перорального приёма, большинство имеет продолжительность действия 12-24 ч. Препараты обычно назначают рано утром, чтобы не нарушать сон. Используемые при лечении АГ низкие дозы тиазидов (например, гидрохлоротиазид 12,5 мг в день) дают максимальный гипотензивный эффект с минимальным воздействием на биохимические показатели. Более высокие дозы вызывают более выраженные изменения уровня калия, мочевой кислоты, глюкозы и липидов в сыворотке без дальнейшего прогрессирования снижения АД, в связи с чем их использование не рекомендуется. Оптимальные дозы для лечения сердечной недостаточности могут быть выше. Хлорталидон является тиазидоподобным веществом, обладает большей продолжительностью действия, чем тиазиды (до 72 часов) из-за выраженной связи с альбуминами и эритроцитами. Индапамид сходен по химической структуре с хлорталидоном. При применении в дозах 1,5-2,5 мг он обладает менее выраженным по сравнению с тиазидами натрийуретическим эффектом и при этом обладает вазодилатирующей активностью (за счет торможения входа ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и стимуляции синтеза простациклина). Снижает АД без выраженных метаболических нарушений, в частности без отрицательного воздействия на течение сахарного диабета, обмен липидов и мочевой кислоты. Действует более 24 часов при однократном приеме. Ксипамид и метолазон близки к индапамиду и также не вызывают выраженный натрийурез. Ксипамид и метолазон в отличие от тиазидных диуретиков эффективны у больных с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации.

Противопоказания для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, тяжёлая почечная и печёночная недостаточность, симптоматическая гиперурикемия, болезнь Аддисона.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики действуют на уровне восходящей части петли Генле, блокируя транспорт ионов хлора, что приводит к резкому увеличению натрийуреза и диуреза. Они обладают быстрым и мощным натрийуретическим эффектом, что не позволяет их использовать для длительного лечения АГ (вследствие синдрома рикошета). Их используют при отёке лёгких, при длительно существующей сердечной недостаточности и гипертоническом кризе. В настоящее время они остаются единственной группой диуретиков, эффективных при лечении больных с отеками на фоне ХПН. В комбинации с тиазидами или тиазидоподобными диуретиками они могут быть применены для лечения отёков, резистентных к терапии другими диуретиками.

Фуросемид при внутривенном введении 80-160 мг дает диуретический эффект уже через 5-15 мин и действует до 2 часов. При пероральном введении (40-80 мг) эффект наступает через 15-30 мин и продолжается 6-8 часов. Биодоступность фуросемида подвержена большим колебаниям, поэтому его эффективные дозы широко варьируют. Для него характерен синдром отмены, или рикошета (выраженная компенсаторная задержка натрия и жидкости по окончании действия). Для адекватного гипотензивного и диуретического действия фуросемид и буметанид необходимо принимать не менее 2 раз в сутки. Торасемид может назначаться в дозе 2,5-5 мг 1 раз сутки и не обладает синдромом рикошета. Наиболее распространенные побочные эффекты петлевых диуретиков: гипотония, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциурия и ототоксичность. В отличие от тиазидных диуретиков, которые задерживают кальций, петлевые вызывают выраженный кальцийуретический эффект, что нежелательно у пожилых больных с остеопорозом и пациентов с мочекаменной болезнью. У пациентов с гиперплазией предстательной железы петлевые диуретики могут вызывать острую задержку мочи. Этакриновая кислота обладает наибольшей ототоксичностью среди петлевых диуретиков, в связи с чем ее используют редко.

Калийсберегающие диуретики

Амилорид и триамтерен оказывают слабое диуретические и гипотензивное действие, вызывают задержку калия и используются в качестве альтернативы назначению препаратов калия совместно с тиазидными и петлевыми диуретиками. В настоящее время для профилактики гипокалиемии наиболее часто применяются комбинации тиазидных диуретиков с ИАПФ или БРА, что привело к вытеснению амилорида и триамтерена из лечебной практики. Наиболее серьезное побочное действие калийсберегающих диуретиков гиперкалиемия, но при сочетании их с тиазидами и петлевыми диуретиками встречается редко. Для длительного лечения безопаснее амилорид, чем триамтерен, так как последний выводится почками и в ряде случаев может вызвать их повреждение.

Антагонисты альдостерона. К ним относятся неселективный блокатор рецепторов альдостерона спиронолактон и селективный антагонист эплеренон. Спиронолактон в дозе 50-100 мг/сутки вызывает гипотензивный эффект, сходный с эффектом гидрохлортиазида в дозе 12,5-25 мг/сутки. Максимальный эффект развивается на 2-3 день от начала приема. Он потенцирует действие тиазидов и петлевых диуретиков. Эффективен для лечения отёчного синдрома при циррозе печени и сердечной недостаточности, при первичном гиперальдостеронизме (болезнь Конна), нефротическом синдроме и особенно показан при гипокалиемии, вызванной другими диуретиками. Побочные эффекты спиронолактона связаны с его неселективностью и блокадой рецепторов андрогенов и прогестерона (гинекомастия, импотенция, нарушения менструального цикла). Также возможна гиперкалиемия, особенно на фоне ХПН. Эплеренон имеет меньшее сродство к минералокортикоидным рецепторам, чем спиронолактон, но обладает более высокой степенью селективности к ним, чем к рецепторам андрогенов и прогестерона. Этим объясняется его лучшая переносимость и меньшая частота побочных эффектов.

При применении мочегонных средств, их эффект может быть недостаточен или может ослабевать при проведении терапии. Наиболее общие и чаще встречающиеся причины рефрактерности к диуретической терапии следующие:

1. Гипонатриемия, возникающая в ходе лечения мочегонными средствами или вследствие экстраренальных потерь натрия. В этом случае необходимо уменьшить прием жидкости больным; восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище; использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов или минимальные их рабочие дозы.

2. Гипоальбуминемия, возникающая при нефротическом синдроме, заболеваниях печени, дистрофии и т.п. Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. В этом случае необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.

3. Гиперальдостеронизм, возникающий при длительном использовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов и минералокортикоидов, или являющийся следствием основного заболевания (правожелудочковой или тотальной сердечной недостаточности, цирроза печени, АГ и т.п.). В этом случае необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия.

4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности. Это – вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. В этом случае необходимо использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения диуретиков

Клинические: оценка диуреза, массы тела, окружности голеней и живота (при отечном синдроме, анасарке и асците); ликвидация отеков и исчезновение симптомов развивающегося отека легких (при острой левожелудочковой недостаточности); при отечном синдроме количество выделяемой мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции; снижение массы тела может быть не более, чем на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию масса тела не должна меняться.

Лабораторные: содержание Na⁺, K⁺, Cl^-, Mg²⁺, Ca²⁺ , в моче и плазме крови; содержание в плазме крови глюкозы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, билирубина, ферментов; гематокрит, показатели КЩС.

Инструментальные: периферическая и центральная гемодинамика, показатели функций внешнего дыхания (ФВД), ЭКГ (отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRST свидетельствует о возникшей гипокалигестии).

Бета-адреноблокаторы

Неселективные ББ

Без внутренней симпатомиметической активности (ВСА): пропранолол (анаприлин), надолол (коргард), соталол (соталекс), тимолол (АПО-тимол), карведилол (дилатренд);

С внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), алпренолол (аптин), бопиндолол (сандонорм);

Кардиоселективные ББ

Без внутренней симпатомиметической активности (ВСА): атенолол (тенормин), бисопролол (конкор), метопролол (беталок, беталок зок), бетаксолол (локрен), небиволол (небилет), эсмолол (бревиблок);

С внутренней симпатомиметической активностью (ВСА): талинолол (корданум), ацебуталол (сектраль), целипролол (целипрол);

Комбинированные препараты

вискалдикс (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг),

метопресс (метопролола тартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг),

слоу-тразитензин (окспренолола гидрохлорид 160 мг+ хлорталидон 20 мг),

атегексал композитум (50/12,5 мг и 100/25 мг атенолол/хлорталидон),

теноретик и тенорик (атенолол 50/100 мг + хлорталидон 12,5/25 мг),

логимакс (метопролол 47,5 мг+ фелодипин 5 мг).

ББ - эффективные, безопасные и относительно недорогие средства, рекомендуемые как препараты первой линии для лечения больных АГ. Антигипертензивное действие всех ББ связано со снижением сердечного выброса и в меньшей степени с торможением высвобождения ренина. Механизм гипотензивного действия некоторых ББ включает снижение ОПСС за счет блокады 1-рецепторов (карведилол и лабеталол) и выделения оксида азота из стенки сосуда (небиволол).

ББ особенно показаны при наличии сопутствующих АГ стенокардии, перенесённого инфаркта миокарда и тахиаритмий. В исследовании Stop-Hypertention (Svedish Trial in Old Patients with Hypertention) было показано, что метопролол, пиндолол и атенолол снижают общую смертность и частоту внезапной смерти. В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertention study) в одинаковой степени с гидрохлортиазидом снижал АД, при этом общая смертность и смертность от ИБС были значительно ниже у больных, принимавших метопролол. В исследованиях Nordil, CAPPP, Stop-Hypertention-2 при сравнении ББ и АК (фелодипина и дилтиазема), ИАПФ (каптоприла) и тиазидных диуретиков было показано, что гипотензивные эффекты этих препаратов и влияние на прогноз сопоставимы. Сердечная недостаточность является противопоказанием к назначению ББ в стандартных дозах. Однако, в более низких начальных дозах (карведилол, бисопролол и метопролол) оказывают благоприятное влияние на прогноз при ХСН.

ББ оказывают антиаритмическое действие, основанное на устранении влияния симпатической нервной системы на автоматизм и проводимость миокарда. Часто их используют в комбинации с дигоксином при мерцательной аритмии, особенно у пациентов с тиреотоксикозом. ББ эффективны при лечении суправентрикулярных тахикардий. Эсмолол (относительно кардиоселективный ББ с очень короткой продолжительностью действия) используют внутривенно для купирования приступов суправентрикулярных аритмий и синусовой тахикардии, гипертоническом кризе и инфаркте миокарда. Соталол (некардиоселективный ББ с дополнительной антиаритмической активностью класса III) используют для профилактики пароксизмов суправентрикулярных тахиаритмий. Он более эффективен (по сравнению с лидокаином) для купирования желудочковых тахикардий при ИБС и кардиомиопатиях. ББ используют при подготовке к операциям на щитовидной железе (их применение уменьшает её кровоснабжение, что облегчает хирургическое вмешательство).

ББ используют для снятия тахикардии у больных с феохромоцитомой. Однако в этом случае их нельзя назначать в качестве монотерапии без использования -адреноблокаторов, поскольку они могут обусловить гипертонический криз. ББ используют для уменьшения симптомов тревожных состояний, особенно сопровождающихся сердцебиением, тремором, тахикардией, для профилактики приступов мигрени. Бетаксолол и тимолол используют местно при глаукоме.

Кардиоселективность. Под ней понимают соотношение блокирующего действия в отношении 1-адренорецепторов (расположены в сердце и юкстагломерулярных клетках почек) и 2-адренорецепторов, находящихся преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов, сосудов, матки и поджелудочной железе. Наименее кардиоселективным препаратом является пропранолол. Наиболее кардиоселективным препаратом является небиволол, обладающий также свойством стимулировать выделение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и расширять сосуды. Кардиоселективность ББ может быть представлена в порядке возрастания слева направо: пропранолол, атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол, небиволол. Кардиоселективность дозозависима и значительно уменьшается при использовании ББ в высоких дозах.

Наличие или отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Внутренняя симпатомиметическая активность представляет собой способность ББ не только блокировать, но и стимулировать -адренорецепторы. Клинически это проявляется нормальной ЧСС в покое и уменьшением ее на фоне физической или эмоциональной нагрузки. ББ с внутренней симпатомиметической активностью в меньшей степени вызывают брадикардию, спазм периферических артерий и повышение тонуса гладкой мускулатуры матки.

Различают гидрофильные и липофильные ББ. Гидрофильные ББ (атенолол, надолол, соталол) не проникают через ГЭБ, и поэтому в меньшей мере вызывают нарушения сна и ночные кошмары. Так как они экскретируются почками, то возможна их кумуляция при почечной недостаточности (необходимо снижение дозы). Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами.

К липофильным ББ относят метопролол, пропранолол, пиндолол и тимолол. Они легко проникают через ГЭБ и могут оказывать нежелательное влияние на ЦНС. Сбалансированными по клиренсу препаратами являются бисопролол, карведилол, бетаксолол, небиволол и целипролол. Препараты выводятся в равной степени печенью и почками и их можно применять у больных как с печеночной, так и почечной недостаточностью.

Периферическое вазодилатирующее действие. Карведилол и лабеталол наряду с -адренорецепторами, блокируют α1-рецепторы и за счет этого вызывают вазодилатацию. Целипролол проявляет агонизм в отношении 2-рецепторов, а небиволол расширяет сосуды за счет модулирования высвобождения оксида азота клеточной стенкой сосуда. В настоящее время нет данных об особых преимуществах этих препаратов перед другими ББ для лечения АГ.

Длительность действия. Пропранолол имеет относительно короткую продолжительность действия (6-8 часов) и назначается 3 раза в сутки. Метопролол выпускается в форме короткодействующего (8-12 часов) препарата (беталок) и медленно высвобождающейся субстанции, применяемой 1 раз в сутки (беталок ЗОК). Атенолол имеет среднюю продолжительность действия (18-20 часов) и назначается 1-2 раза в сутки. Бетаксолол, бисопролол, карведилол, небиволол, целипролол, надолол имеют большую продолжительность действия и назначаются 1 раз в сутки.

Основные побочные эффекты. Все ББ снижают ЧСС и их нельзя назначать пациентам с АВ-блокадами II–III степени. Соталол может вызывать удлинение интервала Q–T и желудочковые аритмии, особенно при наличии гипокалиемии. Неселективные ББ и селективные в высоких дозах вызывают бронхоспазм, поэтому их не следует назначать больным с бронхиальной астмой и ХОЗЛ. Некоторые ББ (небиволол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) дают менее выраженный 2-адреноблокирующий эффект, в связи с чем меньше влияют на бронхи, хотя и не лишены полностью этого побочного действия. Приём ББ часто сопровождается слабостью, похолоданием нижних конечностей (менее выраженным при наличии внутренней симпатомиметической активности), нарушениями сна (возможны ночные кошмары), депрессиями (особенно у пожилых). Эти эффекты реже возникают при применении гидрофильных и кардиоселективных ББ. При применении ББ возможны нарушения углеводного обмена, особенно у больных СД (в этих случаях предпочтительно использование кардиоселективных ББ). При частых эпизодах гипогликемии от назначения препаратов этой группы следует воздержаться.

Противопоказания. Бронхиальная астма и обструктивные заболевания лёгких, выраженная сердечная недостаточность, стенокардия Принцметала, выраженная брадикардия и артериальная гипотензия, синдром слабости синусового узла, AВ-блокада II–III степени, кардиогенный шок, феохромоцитома (без использования специфических -адреноблокаторов), беременность (лабеталол и небиволол могут использоваться в III триместре), нарушения периферического артериального кровотока (для неселективных ББ).

Критерии оценки эффективности и безопасности применения ББ

Лабораторные: а) определение концентрации препаратов в крови, как правило, не применяется из-за большой индивидуальной вариабельности степени их биотрансформации в печени и существенного разброса первоначально назначаемой дозы. б) определение уровня сахара и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в крови и сахара - в моче.

Инструментальные: увеличение интервала PQ на ЭКГ больше, чем на 25% является опасным.

Клинические: брадикардия (снижение ЧСС не более, чем на 15-30%, оптимально 55-60 ударов в 1 минуту), мониторинг АД; признаки сердечной недостаточности. При подборе поддерживающих или профилактических доз препарата можно пользоваться следующей рекомендацией: если при физической нагрузке (например, приседании, велоэргометр) ЧСС не выше 100-120 уд./мин, значит, применяемая доза препарата создает адекватную концентрацию в крови и тканях больного.

Антагонисты кальция

Производные дигидропиридина: нифедипин (адалат, коринфар), пролонгированные формы нифедипина (кордипин XL, осмо-адалат, адалат SL), амлодипин (норваск, нормодипин), исрадипин (ломир, ломир SRO), лацидипин (лаципил), фелодипин (плендил);

Производные фенилалкиламина: верапамил (изоптин, финоптин), пролонгированные формы верапамила (изоптин SR, верогалид ЕP);

Производные бензотиазепина: дилтиазем (дилзем, алтиазем), пролонгированные формы дилтиазема (алтиазем РР, дилтиазем ланнахер);

Комбинированные препараты: калбета (атенолол 50 мг + нифедипин 20 мг), логимакс (фелодипин 5 мг + метопролол 47,5 мг), тарка (верапамила гидрохлорид 180 мг + трандолаприл 2 мг)

АК препятствуют перемещению ионов кальция через медленные каналы (L-типа) клеточных мембран. Они воздействуют на кардиомиоциты (уменьшают сократимость миокарда), клетки проводящей системы сердца (подавляют образование и проведение электрических импульсов), гладкомышечные клетки сосудов (снижают тонус коронарных и периферических сосудов). Существуют важные различия между дигидропиридиновыми (нифедипин, амлодипин и т.д.) и недигидропиридиновыми АК (верапамил и дилтиазем). Так, верапамил и дилтиазем относят к так называемым «пульсурежающим» АК, которые в меньшей степени влияют на сосуды, в большей степени угнетают сократимость миокарда и замедляют АВ-проводимость. В отличие от них дигидропиридиновые производные (нифедипин, амлодипин и др.) в большей степени расширяют артериальные сосуды и практически не влияют на АВ-проведение. По влиянию на проводимость и тонус сосудов дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и дигидропиридинами. Он обладает менее выраженным отрицательным инотропным эффектом по сравнению с верапамилом, однако из-за риска брадикардии его с осторожностью следует использовать в сочетании с ББ. Дилтиазем эффективен при большинстве форм стенокардии, а длительно действующие формы препарата используют для лечения АГ.

Амлодипин и фелодипин сходны с нифедипином, но обладают большей продолжительностью действия и могут назначаться однократно в сутки. Исрадипин, лацидипин и нисолдипин имеют сходные эффекты с нифедипином. Исрадипин и лацидипин показаны только для лечения АГ. Нифедипин, амлодипин, нисолдипин и фелодипин используют для лечения АГ и стенокардии (кроме короткодействующих препаратов нифедипина). Все они оказывают выраженное положительное действие при формах стенокардии, обусловленных спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала).

Не рекомендуют широкое использование короткодействующих дигидропиридинов (особенно нифедипина), так как они способствуют рефлекторной активации симпатической нервной системы в ответ на быстрое снижение АД с возникновением тахикардии, что повышает риск кардиоваскулярных осложнений. Предпочтение следует отдавать длительно действующим препаратам, которые хорошо переносятся и безопасны при длительном применении. В завершившемся в 2004 году исследовании ACTION нифедипин ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система, торговое название - осмо-адалат) добавлялся к схеме лечения больных со стабильной стенокардией с АГ или без нее, включавшей ББ, нитраты и статины. По результатам исследования осмо-адалат снижал частоту впервые выявленной СН на 18 %, необходимость в аорто-коронарном шунтировании на 21 %, частоту рефрактерной стенокардии на 18 %, не влиял на риск развития ИМ, сердечно-сосудистую и общую смертность.

Интересны результаты исследования CASIS у больных со стабильной стенокардией, где сравнивались атенолол и амлодипин с плацебо. В ходе исследования из-за развития побочных эффектов атенолол отменили у 14,6 % принимавших его больных, плацебо у – 3 %, а амлодипин лишь у 2 %.

Преимуществами АК являются метаболическая нейтральность в отношении липидного, углеводного обмена, метаболизма мочевой кислоты, отсутствие отрицательного влияния на бронхи и атеросклеротически суженные периферические сосуды. По данным ВНОК (2-й пересмотр Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ), дигидропиридиновые АК следует применять при изолированной систолической АГ, АГ у пожилых лиц, при наличии атеросклероза периферических и сонной артерии, АГ у беременных (нифедипин). Абсолютных противопоказаний к назначению дигидропиридинов нет. Относительные противопоказания - тахиаритмии и ХСН. В отношении применения дигидропиридиновых АК при ХСН мнения разделились. В исследовании ALLHAT амлодипин достоверно на 38% больше увеличивал риск развития ХСН и на 35 % риск госпитализаций/фатальной ХСН, чем при применении лизиноприла и хлорталидона. Вместе с тем, в исследовании PRAISE II, включавшем 1652 больных с ХСН, не было выявлено достоверных различий по показателям общей и сердечно-сосудистой смертности в группах амлодипина и плацебо.

Недигидропиридиновые АК могут использоваться больными со стабильной стенокардией при недостаточной эффективности или непереносимости ББ, а также невозможности контролировать АГ другими средствами. Также показаны они при сопутствующем атеросклерозе сонных артерий и наджелудочковой тахикардии. Абсолютными противопоказаниями для недигидропиридиновых АК являются АВ-блокады II-III степени и ХСН.

По данным ряда крупных исследований, недигидропиридиновые (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) и дигидропиридиновые АК (STOP-2, ALLHAT, INSIGHT) при равной антигипертензивной эффективности вызывают такое же количество больших ССО (ИМ, СН, мозговой инсульт, сердечно-сосудистая смерть), как и остальные классы антигипертензивных средств.

Основные побочные эффекты. Верапамил снижает сердечный выброс, ЧСС и может нарушать AВ-проводимость. Препарат может усугублять сердечную недостаточность и нарушения проводимости, вызывать артериальную гипотензию и не должен использоваться в комбинации с ББ. Наиболее частое побочное действие - запоры.

Типичные побочные эффекты дигидропиридинов (чаще короткодействующих препаратов) - покраснение лица, головная боль (уменьшающаяся через несколько дней) и отёки лодыжек (связаны с вазодилатацией).