Клинически значимые взаимодействия антигипертензивных препаратов

Класс препаратов	Усиление эффектив-ти	Ослабление эффектив-ти	Влияние на другие препараты
Диуретики	Диуретик с иной точкой приложения (например, фуросемид + гипотиазид)	НПВС, ГКС	Повышение уровня лития; калийсберегающие диуретики + ИАПФ: возможное усугубление гиперкалиемии
ББ	Для препаратов, метаболизирующихся в печени (циметидин, хинидин)	НПВС, отмена клонидина; препараты, индуцирующие печеночные ферменты (рифампицин, фенобарбитал)	Пропранолол, индуцируя печеночные ферменты, повышает клиренс препаратов с аналогичным метаболизмом; усугубление и пролонгирование действия инсулина; нарушение проводимости при комбинированном применении с недигидропиридиновыми АК; нельзя назначать одновременно с нейролептиками и транквилизаторами; усиление кокаининдуцированной стенокардии
ИАПФ	Хлорпромазин, клозапин	НПВС, Антациды	Может повышаться уровень лития; усиление гиперкалиемии калийсберегающих диуретиков
АК	Грейпфрутовый сок, циметидин, ранитидин (АК, метаболизирующиеся в печени)	Препараты, индуцирующие печеночные ферменты (рифампицин, фенобарбитал)	Дилтиазем и верапамил повышают уровень циклоспорина; недигидропиридиновые АК повышают уровень препаратов, метаболизирующихся с участием тех же ферментных систем печени (дигоксин, хинидин, сульфаниламиды, теофиллин); верапамил вызывает снижение уровня лития
-блокаторы			Празозин может повышать клиренс верапамила
Центральные 2-адренер-гические агонисты		Трициклические антидепрессанты и фенотиазины; ингибиторы МАО, симпатомиметики и антагонисты фенотиазинов; соли железа уменьшают всасывание метилдопы	Метилдопа способствует повышению уровня лития; усиление эффекта отмены клонидина на фоне приема ББ; клонидин потенцирует действие многих анестетиков

Антитромбоцитарная терапия. Данные последних исследований позволяют рекомендовать ежедневный приём 75 мг ацетилсалициловой кислоты больным с хорошо контролируемой АГ при наличии повышенного риска ИБС и отсутствии склонности к кровотечениям.

Артериальная гипертензия при различных состояниях и сопутствующих заболеваниях

АГ в пожилом возрасте (65 лет). Показаны диуретики (индапамид и тиазиды), АК, ББ, ИАПФ, БРА. При внезапном появлении АГ у пожилых – заподозрить атеросклеротическое поражение почечных артерий. По данным последних исследований установлена тесная, независимая от возраста, более сильная, чем для диастолического АД, связь систолического АД с риском развития коронарных, мозговых и почечных осложнений. Снижение систолического АД приводит к отчётливому уменьшению этого риска. Таким образом, у пожилых систолическое АД позволяет лучше прогнозировать риск осложнений, чем диастолическое. Оптимальный уровень диастолического АД у пожилых больных точно не определен, но по результатам анализа ряда исследований снижение ДАД ниже 70 мм рт.ст., и особенно ниже 60 мм рт.ст., сопровождается плохим прогнозом. При диагностике АГ следует учитывать, что у пожилых людей можно выявить ложное повышение АД (“псевдогипертензия”) вследствие снижения эластичности сосудов. Кроме того, у пожилых больных нередко наблюдают “артериальную гипертензию белого халата”, постпрандиальную и ортостатическую артериальную гипотензию. Если АД начинает повышаться в возрасте старше 60 лет или плохо поддаётся лечению, необходимо исключить вторичную АГ (в первую очередь атеросклеротическое стенозирование почечной артерии). Лечение АГ у пожилых, включая изолированную систолическую АГ, приводит к достоверному снижению частоты инсульта, ИБС, сердечной недостаточности и смертности. Терапию целесообразно начинать с более низких доз антигипертензивных препаратов. Предпочтительно использование диуретиков. Альтернативой считают длительно действующие АК из группы дигидропиридинов.

Рекомендации ВОЗ (1999) не рассматривают АГ у пожилых отдельно от первичной АГ. Аналогично, изолированная систолическая АГ не рассматривается как самостоятельное заболевание. Причиной этого является общепризнанная точка зрения, что лечение этих состояний в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений эффективно в такой же степени, как и терапия классической эссенциальной АГ у пациентов среднего возраста.

АГ и цереброваскулярная болезнь. Пациенты, имеющие в анамнезе указание на перенесённый инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеют повышенный риск развития повторного церебрального и/или сердечно-сосудистого осложнения. При этом степень риска прямо пропорциональна уровню АД. Поэтому достижение оптимального уровня АД в этой группе имеет особое значение для профилактики цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений. Любой из широко используемых антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, АК, ББ, диуретик) снижает риск инсульта, причем большему снижению АД соответствует большее уменьшение риска.

В исследованиях VALUE, CAMELOT, PREVENT был достоверно доказан положительный эффект АК амлодипина по первичной профилактике инсульта. В исследовании HOPE церебропротективное действие (снижение риска первичного инсульта на 32 %) подтверждено в отношении ИАПФ рамиприла у больных с высоким риском ССО. В исследовании SYST-EUR было показано, что у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией, принимающих АК нитрендипин, произошло снижение риска развития первичных мозговых инсультов на 42 %.

Вместе с тем, по данным контролируемых исследований некоторые препараты показали сравнительно большую эффективность в предотвращении первичных инсультов. Например, в исследовании VALUE амлодипин превосходил БРА валсартан по снижению частоты развития инсульта. В исследовании ALLHAT лизиноприл уступал хлорталидону и амлодипину в предотвращении первичных инсультов. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) достоверно доказана способность БРА лозартана более эффективно снижать число мозговых инсультов по сравнению с атенололом при сопоставимом снижении АД у пациентов с АГ. Лозартан также на 13 % эффективнее снижал риск ССО, чем атенолол.

Для сравнения эффективности лекарств по вторичной профилактике инсульта были спланированы несколько крупных исследований. В исследовании MOSES (MOrbility and mortality after Stroke – Eprosartan compared with nitrendipin for Secondary prevention) была продемонстрирована сходная гипотензивная эффективность БРА эпросартана (Теветен) и нитрендипина у пациентов, имеющих в анамнезе инсульт. Однако только в группе пациентов, принимавших эпросартан, было отмечено достоверное снижение на 25 % повторных инсультов и транзиторных ишемических атак и на 30 % первичных сердечно-сосудистых осложнений.

Для больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (исследование PROGRESS – Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), доказана эффективность ИАПФ периндоприла в сочетании с тиазидоподобным диуретиком индапамидом в отношении вторичной профилактики инсульта. На фоне лечения комбинацией периндоприла и индапамида риск повторного мозгового инсульта снизился на 38 %, ишемического – на 24 %, геморрагического – на 50 %.

АГ и ИБС. Наличие ИБС у пациента с артериальной гипертензией сопровождается очень высоким риском дальнейших ССО. Применение ББ пациентами, перенёсшими ИМ, приблизительно на 25 % уменьшает риск повторного инфаркта и смерти. Предположительно риск развития повторных осложнений уменьшается при применении верапамила и дилтиазема и увеличивается при применении короткодействующих АК.

При стабильной стенокардии и для больных, перенесших ИМ, препаратами выбора служат ББ; вместе с тем, недавно завершенное исследование INVEST (Internetional Verapamil SR/Trandolapril Study) показало, что лечение больных АГ и ИБС на фоне назначения верепамила-SR с последующим добавлением трандолаприла также эффективно в плане предупреждения повторных коронарных событий, как и терапия ББ. Больными стабильной стенокардией могут использоваться пролонгированные АК дигидропиридинового ряда. В исследовании EUROPA (European trial on Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) показана эффективность ИАПФ периндоприла для больных со стабильной стенокардией в плане снижения относительного риска ССО.

Использование ИАПФ пациентами с сердечной недостаточностью и левожелудочковой дисфункцией уменьшает риск развития ИМ и внезапной смерти приблизительно на 20 %. Нельзя назначать препараты, повышаюшие ЧСС и потребление кислорода миокардом (например, гидролазин и нифедипин), если одновременно не назначен ББ.

АГ и аритмии

а) синусовая брадикардия, СССУ: показаны диуретики, ИАПФ, -адреноблокаторы. Следует избегать средств, угнетающих синусовый узел (ББ, пульсурежающие АК дилтиазем, верапамил, а также клодинин, метилдофа и АИР);

б) мерцание/трепетание предсердий или наджелудочковая тахикардия, не вызванная дополнительными путями проведения. Показаны ББ (особенно соталол), дилтиазем, верапамил, клонидин. Не следует назначать прямые вазодиляторы (гидралазин, нифедипин);

в) АВ-блокада: показаны ИАПФ, диуретики, а-адрено­бло­ка­торы. Противопоказаны препараты, угнетающие АВ-проведение (ББ, вера­памил, дилтиазем).

АГ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В качестве начальной терапии АГ должны быть рекомендованы ИАПФ, БРА, ББ в низких дозах (карведилол, бисопролол и метопролол), диуретики и блокаторы рецепторов альдостерона. В исследованиях SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) и CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) достоверно доказана способность оригинального эналаприла повышать выживаемость больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН. Только в случае недостаточного антигипертензивного эффекта могут быть назначены АК дигидропиридинового ряда. Недигидропиридиновые АК не используются, так как возможно ухудшение сократительной способности миокарда и усиление симптомов ХСН. Сочетание ХСН и АГ может сопровождаться снижением систолического АД, в то же время среднее АД вследствие повышения диастолического АД обычно не меняется или растет (повышение ОПСС).

АГ и атеросклероз. При АГ продемонстрированы антиатеросклеротические свойства ряда АК – верапамила, нифедипина замедленного высвобождения и лацидипина. Современные АК оказывают большее профилактическое действие в отношении первичного инсульта по сравнению с сердечными осложениями. Во многих исследованиях с ИАПФ показана их способность снижать риск атеросклеротических осложнений у больных со стабильными формами ИБС.

АГ и дислипидемия. Показаны -адреноблокаторы, ИАПФ, АК. Тиазидные диуретики увеличивают общий холестерин на 5 % и триглицериды на 20-25 %, ЛПВП - без изменений. Малые дозы диуретиков не дают такого эффекта. ББ на общий холестерин не влияют, повышают триглицериды на 10 – 15 %, снижают ЛПВП на 10 %. ББ с ВСА могут повышать ЛПВП. Но, как показали длительные рандомизированные исследования, ББ снижают частоту внезапной смерти, общей смертности и повторных ИМ у больных, ранее перенесших инфаркт. АК и ИАПФ на липидный профиль не влияют, -адреноблокаторы снижают уровень общего холестерина на 10-15 % и умеренно увеличивают холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Исследования со статинами показали, что эти препараты эффективны при первичной и вторичной профилактике ИБС и инсульта.

АГ при заболеваниях почек. АГ может быть как причиной, так и следствием нефропатии. Однако независимо от этиологии АГ обычно приводит к прогрессирующему поражению почек. С другой стороны, риск развития ССО при наличии нефропатии сопоставим с таковым при наличии ССЗ в анамнезе. Гломерулонефрит, диабетическую и гипертоническую нефропатию считают основными причинами почечной недостаточности. Доказано, что нормализация АД приводит к замедлению прогрессирования поражения почек. Для снижения протеинурии препаратами выбора служат ИАПФ или БРА. Для достижения целевого уровня АД (меньше 130/80 мм рт.ст.) при поражении почек часто используется комбинированная терапия с добавлением диуретика (при нарушении азотвыделительной функции почек – петлевой диуретик), а также АК. Больным с поражением почек, особенно при СД, с учетом повышенного риска развития ССО часто показана комплексная терапия – антигипертензивные препараты, статины, антиагреганты и др.

При хронической почечной недостаточности (ХПН) показаны петлевые диуретики, ИАПФ, БРА, АК, лабеталол. При резистентой АГ добавляют миноксидил. При СКФ<30 мл/мин тиазидные диуретики (за исключением метолазона) неэффективны, поэтому применяют петлевые диуретики (фуросемид, торасемид, ксипамид). Снижение АД замедляет прогрессирование почечной недостаточности. Нельзя назначать калийсберегающие диуретики и препараты калия. Из немедикаментозных средств: следует уменьшить потребление натрия так, чтобы его уровень в крови был ниже 100 ммоль/л (т.е. до более низкого уровня, чем при неосложненной АГ). Это помогает контролировать АГ у больных с ХПН. При обычном для таких больных ограничении потребления белка необходимо следить за калорийностью питания, чтобы предупредить появление признаков нарушенного питания. При значениях клиренса ниже 30 мл/мин важно предупредить развитие гиперкалиемии и вторичного гиперпаратиреоидизма. ИАПФ дают дополнительный ренопротективный эффект в большей степени, чем другие антигипертензивные средства, в том числе и при сахарном диабете I типа с диабетической нефропатией. Вместе с тем больным с уровнем креатинина 3 мг % и выше ИАПФ следует применять с осторожностью. Начальное преходящее снижение клубочковой фильтрации может встречаться в первые месяцы снижения АД под влиянием антигипертензивной терапии. Если у больных сохраняется нормальный объем жидкости в организме, но креатинин повышается на 1 мг % выше исходного уровня, необходимо через несколько дней вновь определить уровень креатинина и калия. Если их уровни остаются повышенными, то в случае приема больными ИАПФ или БРА следует заподозрить стеноз почечной артерии и эти препараты отменить, так как они могут значительно снижать почечную перфузию у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или при стенозе почечной артерии в случае наличия единственной почки.

Подагра. Показаны любые гипотензивные средства, кроме диуретиков. У больных с АГ и подагрой гиперурикемия часто обнаруживается при отсутствии лечения антигипертензивными средствами и может указывать на снижение почечного кровотока. Все диуретики способны вызвать повышение уровня мочевой кислоты, но это редко приводит к обострению подагры. Вызываемая диуретиками гиперурикемия не нуждается в лечении при отсутствии подагры или почечных камней из уратов. Однако гиперурикемия, развившаяся вследствие диуретической терапии, становится фактором риска ССО. Например, в исследовании SHEP больные, у которых развилась гиперурикемия на фоне лечения хлорталидоном, имели такую же частоту сердечно-сосудистых событий, что и больные, получавшие плацебо. Комбинация БРА лозартана и диуретика может предотвращать гиперурикемию при лечении АГ. Так, в исследовании LIFE у пациентов с АГ и ГЛЖ через 4 года лечения лозартан снизил риск развития инсульта на 25 % и на 13 % эффективнее снижал риск ССО, чем атенолол, что почти на треть было обусловлено гипоурикемическим эффектом лозартана. Данная взаимосвязь была особенно выражена у женщин.

Таким образом, результаты исследования LIFE отчасти могли быть получены благодаря способности лозартана снижать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови.

АГ во время беременности может быть продолжением хронического заболевания (эссенциальной или вторичной АГ) или вновь возникшей. Единого определения АГ при беременности не существует. При гестационной АГ (появившейся во время беременности) медикаментозное лечение показано при ДАД>100 мм рт. ст. Уровень АД более 170/110 мм рт.ст. у беременной женщины расценивается как криз и является показанием к госпитализации. При беременности в первые два триместра противопоказаны все антигипертензивные препараты, кроме метилдопы. В III триместре беременности возможно применение кардиоселективных ББ. Для купирования гипертонических кризов целесообразно применение сульфата магния, гидралазина или лабеталола внутривенно и нифедипина перорально. Диуретики используют с осторожностью из-за возможного снижения объёма циркулирующей крови (ОЦК). Противопоказаны ИАПФ и БРА (тератогенное действие).

АГ в сочетании с бронхиальной астмой и ХОБЛ. Показаны АК и БРА. При ХОБЛ возможно назначение небольших доз высокоселективных пролонгированных ББ, ИАПФ и диуретиков. Больным с АГ и бронхиальной астмой, а также с ХОБЛ свойственно относительно частое повышение АД в случаях обострения астмы либо в связи с приемом назначаемых этим больным кортикостероидов и -агонистов. Такие гипотензивные средства, как ББ и --блокаторы, могут вызвать обострение астмы, поэтому их не следует применять в таких случаях, за исключением специальных показаний. Реактивность бронхов к гистамину и кинину не изменяется при применении ИАПФ, которые безопасны для большинства больных астмой. Если же возникает кашель, связанный с приемом ИАПФ, то можно заменить их на прием БРА. При заложенности носа многие препараты, устраняющие застойные явления в слизистой носа и носоглотки и являющиеся симпатомиметиками, могут вызвать повышение уровня АД. Тем не менее такие лекарственные средства в малых дозировках могут быть безопасными для больных с АГ при условии проведения адекватной антигипертензивной терапии. При лечении больных с АГ и с застойными явлениями в слизистой носа можно безопасно применять натрия хромолин, ипратропиума бромид или кортикостероиды в виде ингаляций.

АГ и заболевания печени. Показаны все препараты, кроме метилдофы и лабеталола. При необходимости назначения ИАПФ, предпочтительнее лизиноприл (не метаболизируется в печени) и фозиноприл (имеет два пути выведения – почки и печень).

АГ и гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Показаны ИАПФ, АК, ББ, -блокаторы. При ГЛЖ с выраженной диастолической дисфункцией показаны АК и ББ. Не следует назначать нитраты и диуретики (снижают преднагрузку и могут вызвать артериальную гипотонию). Все гипотензивные препараты, за исключением прямых вазодилятаторов, приводят к снижению массы ЛЖ, а более всего ИАПФ. ГЛЖ - важнейший фактор риска ИМ и внезапной смерти при ИБС. Однако неизвестно, влияет ли на прогноз обратное развитие ГЛЖ.

АГ и остеопороз. Показаны тиазидные диуретики (обладают кальцийсберегающим действием).

АГ и заболевания периферических артерий. Показаны ИАПФ, АК, -блокаторы.

АГ и сахарный диабет (СД) II типа. Препараты первого выбора ИАПФ, БРА, ББ и диуретики (индапамид). Наиболее часто с АГ ассоциируется СД II типа. По данным последних исследований было установлено, что эффективное снижение повышенного АД оказывает более выраженное влияние на уменьшение макрососудистых осложнений СД по сравнению с жёстким контролем гипергликемии. Желательно более активное лечение АГ (снижать АД ниже 130/80 мм рт. ст.). При выборе лекарственных средств пристальное внимание необходимо уделять их метаболическим эффектам. ИАПФ и БРА уменьшают резистентность к инсулину, но могут вызвать гиперкалиемию. АК не влияют на чувствительность к инсулину, а ББ (особенно некардиоселективные) могут увеличить резистентность к нему и повышать риск развития СД. Кроме того, ББ могут потенциально маскировать такой симптом гипогликемии, как тахикардия. Диуретики в высоких дозах могут приводить к развитию дислипидемии и усугублению инсулинорезистентности. Вместе с тем, применение диуретиков пациентами с СД приводит к снижению ССЗ, а ББ эффективны при вторичной профилактике осложнений у пациентов, перенёсших инфаркт. Если ИАПФ противопоказаны или плохо переносятся, то можно применить БРА. Ренопротективный эффект дают также АК (особенно верапамил и амлодипин). При таких метаболических нарушениях, как резистентность к инсулину, также как и при гипертонии, благоприятно действуют снижение массы тела, физические нагрузки, повышающие чувствительность к инсулину средства, антигипертензивные средства с вазодилатирующими свойствами и ряд гиполипидемических средств.

АГ и сексуальная функция. ИАПФ, БРА и -адреноблокаторы в наименьшей степени нарушают сексуальную функцию. Диуретики, неселективные ББ и препараты центрального действия могут нарушать половую функцию у мужчин. ИАПФ, БРА, АК и -блокаторы не влияют на переносимость физической нагрузки.

АГ и курение. У курильщиков часто снижена эффективность ББ (особенно липофильных), подвергающихся печеночному метаболизму (пропранолол, тимолол, лабеталол).

АГ у больных, которым предстоит хирургическое вмешательство (некардиологическая операция). Повышение уровня АД до 180/100 мм рт. ст. и выше ассоциируется с большим риском ишемических осложнений в связи с операцией; частично из-за адренергической активации перед, во время и после операции. Таким больным, если возможно, следует отложить операцию до тех пор, пока уровень АД не станет более низким. Если такие больные ранее не получали антигипертензивной терапии, то им лучше всего назначить кардиоселективные ББ до и после операции. Адекватное применение калия необходимо для полной коррекции гипокалиемии непосредственно перед операцией. Больные с АГ, которым предстоит хирургическая операция, если у них адекватно контролируется уровень АД с помощью гипотензивных средств, должны поддерживать свой лекарственный режим лечения до операции и затем возобновить его как можно быстрее после операции. При необходимости отмены препаратов внутрь, следует вводить антигипертензивные средства парентерально для предупреждения подъема уровня АД вследствие внезапного прекращения приема некоторых средств с адреноблокирующим действием.

АГ у лиц операторских профессий. Не показаны препараты центрального действия первого поколения (клофелин, метилдопа, гуанфацин, резерпин).

АГ у лиц с метаболическим синдромом. Показаны ИАПФ, ББ, пролонгированные АК, индапамид, БРА, АИР.

Гипертонический криз

Гипертоническим кризом называют выраженное внезапное повышение АД (диастолическое АД не ниже 120 мм рт.ст.). Гипертонический криз как критическое состояние (осложнённый криз), требующее обязательной госпитализации и немедленного снижения АД (не обязательно до нормальных значений), диагностируют в следующих случаях: при геморрагическом или ишемическом инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии, гипертонической энцефалопатии, отёке мозга, расслаивающей аневризме аорты, левожелудочковой недостаточности, отёке лёгких, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, эклампсии, острой почечной недостаточности, гематурии, тяжёлой ретинопатии.

Гипертонический криз как неотложное состояние (неосложнённый криз), не требующее обязательной госпитализации, диагностируют при отсутствии существенных повреждений органов-мишеней. Наиболее часто он возникает при пред- и постоперационной АГ, гипертензии, вызванной стрессом или болевым раздражителем, при отёке соска зрительного нерва.

Лечение. Следует отметить, что повышение АД без клинических проявлений или прогрессирования повреждения органов-мишеней обычно не нуждается в неотложной интенсивной терапии. При угрожающих жизни состояниях препараты вводят парентерально (табл.5). При некритических состояниях терапию можно начать с перорального применения препаратов с быстрым началом действия (петлевые диуретики, пропранолол, каптоприл, нифедипин или клонидин).

Таблица 5