Глава 1. Фармакотерапия артериальной гипертонии

Артериальная гипертензия (АГ) в РФ, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. По результатам различных исследований последних лет распространенность АГ составляет от 13,6 % в Китае до 40 % во Франции. В 2004г. распространенность АГ в России составляла 36,9 % у мужчин и 42 % у женщин. Доказано, что антигипертензивная терапия позволяет снизить частоту инсультов, нарушений коронарного кровообращения, сердечной недостаточности, уменьшить скорость прогрессирования нефропатии и общую смертность у пациентов с АГ. Однако в странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30 % населения, а в России лишь у 17,5 % женщин и 5,7 % мужчин, больных АГ.

В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ,1999), АГ следует диагностировать, если систолическое АД и/или диастолическое АД превышает уровень 140/90 мм рт.ст. (среднее значение, полученное в результате двух измерений во время двух последовательных визитов к врачу при условии, что больной не принимает лекарственные средства, повышающие или понижающие АД). Следует иметь в виду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует прямая связь, начиная с величины 115/75 мм рт.ст. В таблице 1 представлена классификация уровней АД у лиц старше 18 лет.

Таблица 1

Классификация уровней АД (мм рт.ст.)

Категории АД	САД	ДАД
Оптимальное АД	< 120	< 80
Нормальное АД	<130	<85
Высокое нормальное АД	130-139	85-89
АГ 1-й степени (мягкая)	140-159	90-99
АГ 2-й степени (умеренная)	160-179	100-109
АГ 3-й степени (тяжелая)	180	110
Изолированная систолическая АГ	140	<90

Примечание. Если систолическое АД и диастолическое АД находятся в разных категориях, присваеваится более высокая категория. Для изолированной систолической АГ выделяется степень в зависимости от уровня САД.

Стратификация риска АГ

Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний. В связи с этим в современные классификации введена стратификация больных в зависимости от степени риска (табл. 2).

Таблица 2

Критерии стратификации риска

Факторы риска (ФР)	Поражение органов-мишеней (ПОМ)	Ассоциированные клинические состояния (АКС)
Основные: Мужчины 55 лет Женщины  65 лет Курение Дислипидемия: ОХС6,5 ммоль/л или ХС ЛНП>4 ммоль/л или ХС ЛВП<1 ммоль/л для мужчин и <1,2 ммоль/л для женщин < 65 лет, у мужчин < 55 лет) Семейный анамнез ранних ССЗ (у женщин Абдоминальное ожирение (ОТ≥102 см для мужчин и ≥ 88 см для женщин) С-реактивный белок ≥1 мг/дл Дополнительные факторы риска, негативно влияющие на прогноз больного с АГ: Нарушение толерантности к глюкозе Низкая физическая активность Повышение уровня фибриногена	Гипертрофия левого желудочка (ЭКГ, ЭхоКГ) УЗ-признаки утолщения стенки артерии (толщина слоя интима-медиа сонной артерии ≥ 0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов Небольшое повышение сывороточного креатинина 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин Микроальбуминурия 30-300 мг/сут; отношение альбумин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г для мужчин и ≥ 31 мг/г для женщин	цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторная ишемическая атака Заболевания сердца: ИБС, ХСН Поражение почек: диабетическая нефропатия почечная недостаточность (креатинин 133 мкмоль/л для мужчин или 124 мкмоль/л для женщин; протеинурия 300 мг/сут) Заболевания периферических артерий: расслаивающая аневризма аорты; симптоматические поражения периферический артерий Гипертоническая ретинопатия; геморрагии или экссудаты; отек соска зрительного нерва
Сахарный диабет: глюкоза крови натощак  7 ммоль/л (126 мг/дл); глюкоза крови после еды или через 2 часа после приема 75 г глюкозы  11 ммоль/л (198 мг/дл)

В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, выделен сахарный диабет (СД). В настоящее время он по степени риска развития ССО приравнивается к ИБС и поэтому по значимости занимает место наряду с ассоциированными клиническими состояниями (АКС).

В зависимости от степени повышения АД, наличия ФР, поражения органов-мишеней и АКС все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий риск. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора тактики ведения больных АГ. Уровень риска оценивается по новой европейской модели – SCORE.

Группы риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений и смертности

Группа низкого риска:

• АГ I (140-159/90-99 мм рт.ст.) при отсутствии ФР, ПОМ и АКС

• Высокое нормальное АД (130-139/85-89 мм рт.ст.) + 1-2 ФР.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет менее 4%. Медикаментозной терапии должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 месяцев. Показанием к медикаментозному лечению служит устойчивый уровень АД в пределах 140-159/90-99 мм рт.ст.

Группа умеренного риска:

• АГ 2 степени (160-179/100-109 мм рт.ст.) без ФР

• АГ 1-2 степени + 1-2 ФР при отсутствии ПОМ и АКС.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 4–5%. До начала медикаментозной терапии допустимо наблюдение за больным в течение 3 месяцев с коррекцией ФР. Лечение назначают при устойчивом повышении АД >140/90 мм рт.ст.

Группа высокого риска:

• АГ 3 степени (>180/110 мм рт.ст.) без ФР

• Высокое нормальное АД, АГ 1 или 2 степени + 3 и более ФР или ПОМ.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 5–8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.

Группа очень высокого риска:

• АГ 3 степени + 1 и более ФР или ПОМ

• АКС или сахарный диабет при высоком нормальном АД, 1, 2 и 3 степени АГ.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет > 8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.

Лечение АГ

Основная цель лечения больных АГ - максимальное снижение риска развития ССО и смерти от них. Вторая немаловажная цель – уменьшение симптомов заболевания, т.е. улучшение качества жизни. Для достижения этих целей требуется снижение АД и поддержание его на целевом уровне. Множество многоцентровых контролируемых исследований показали, что только «жесткий» контроль АД позволяет достоверно снизить частоту ССО. Так, снижение АД на 13/6 мм рт. ст. в течение длительного времени приводит к снижению риска острого нарушения мозгового кровообращения на 40 % и ИМ на 16 %. Очередной анализ Фрамингемского исследования показал значительное нарастание риска при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД. Достижение этой цели зависит от ряда аспектов, в том числе от объективного выявления ФР у каждого пациента. Следует попытаться устранить все относительно обратимые ФР, такие как курение, повышенные уровни холестерина и/или глюкозы.

Целевое АД. Согласно 2-й редакции российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ, у пациентов с сочетанием АГ и СД и/или хронической почечной недостаточностью (ХПН) АД должно быть ниже 130/80 мм рт.ст., а для всех остальных пациентов, независимо от возраста, целевое АД составляет менее 140/90 мм рт.ст. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД до оптимального нормального АД (120/80 мм рт.ст.), так как даже в границах нормального АД риск осложнений различается. Нижняя граница снижения АД 110/70 мм рт.ст.

Немедикаментозные мероприятия с доказанной эффективностью

В отношении снижения АД и сердечно-сосудистого риска доказана эффективность: нормализация массы тела, ограничение приёма алкогольных напитков, повышение физической активности, ограничение потребления соли, адекватное потребление калия, магния, кальция, отказ от курения и ограничение потребления жиров животного происхождения. Немедикаментозную программу снижения АД следует рекомендовать всем пациентам независимо от тяжести АГ. При высоком и очень высоком риске медикаментозная терапия показана безотлагательно. При низком и умеренном уровне риска ей должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 месяцев.

Медикаментозная терапия АГ

Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность к определённой группе риска, а не собственно степень повышения АД. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1 степени и отсутствии ССО достижение целевого АД возможно примерно у 50 % больных при монотерапии. При АГ 2 и 3 степени и наличии осложнений, например СД и диабетической нефропатии, в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов.

В настоящее время возможно использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии (см. алгоритм лечения АГ). Каждая из этих стратегий имеет свои достоинства и недостатки.

Преимущества монотерапии:

• В случае удачного подбора лекарства соблюдается принцип минимизации терапии и больной не принимает лишний препарат.

• При развитии побочных эффектов легче установить их связь с определенным препаратом для последующей коррекции дозы или замены лекарства.

Недостатки монотерапии:

• Требуется больше времени для достижения целевого АД.

• Нормализация АД в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов.

• Частая смена лекарств и их дозировок снижает приверженность больного к лечению.

• С увеличением дозы антигипертензивного препарата в организме больного включаются контррегуляторные механизмы повышения АД и эффективность лекарства со временем снижается (эффект «привыкания»).

• С увеличением дозы препарата растет частота и выраженность побочных эффектов.

Эти недостатки монотерапии важно учитывать при выборе стратегии лечения больных с АГ 1 и 2 степени, которые зачастую не мотивированы к лечению, так как не испытывают дискомфорта от повышенного АД, несмотря на значительный риск ССО.

Преимущества комбинированной терапии:

• Комбинация гипотензивных препаратов позволяет быстрее достигать целевого АД и лучше защищать органы-мишени за счет синергизма и подавления контррегуляторных механизмов повышения АД.

• Использование комбинированных препаратов в малых дозах позволяет снизить частоту и выраженность побочных эффектов по сравнению с монотерапией высокими дозами.

• Специфические для одного из лекарств побочные эффекты можно уменьшить за счет действия другого компонента комбинированного препарата.

• Использование фиксированных комбинаций лекарств удобно для применения и повышает приверженность больного к лечению.

• Стоимость комбинированных препаратов с фиксированными дозами может быть ниже стоимости компонентов, входящих в их состав.

Недостатки низкодозовой комбинированной терапии:

• Иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости.

• При развитии побочных эффектов труднее установить связь с определенным препаратом.

Данные доказательной медицины в пользу комбинированной терапии. Пациенты с I и II степенью АГ составляют до 80 % от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами применяется монотерапия, которая даже при АГ I степени эффективна примерно лишь у 50 % больных. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOMHS, где сравнивались с плацебо ацебуталол, доксазозин, амлодипин, эналаприл и хлорталидон) показали, что все рекомендованные гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД, и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт.ст. Согласно ряду российских исследований по лечению АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178 мм рт.ст., т.е. существенно повышен. Таким образом, у пациентов с систолическим АД, превышающим 150 мм рт.ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов.

В крупных зарубежных исследованиях добиться целевого АД у больных АГ удавалось лишь при использовании у части больных комбинации двух и более препаратов. В крупнейшем исследовании ALLHAT число таких пациентов составило 62 %, INVEST – 80 %, LIFE – 92 %, STOP – 66 %, COOPE – 93 %. Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90 % гипертоников.

Комбинированная лекарственная терапия в большей степени, нежели монотерапия, снижает риск ССО. Так, в исследовании PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study) 6105 больных АГ были рандомизированы в группы получавших периндоприл или плацебо. По решению врача у получавших периндоприл допускалось назначение индапамида. Спустя 4 года было обнаружено, что в группе получавших только периндоприл (1281 пациент) АД снизилось на 5/3 мм рт.ст., при этом достоверного снижения относительного риска развития инсульта не произошло. В группе комбинированного лечения (1770 пациентов) АД снизилось на 12/5 мм рт.ст., а относительный риск развития мозгового инсульта - на 46 %. В исследовании INVEST комбинация ИАПФ трандолаприла с АК верапамилом уменьшала выраженность протеинурии в большей степени, чем монотерапия верапамилом.

Адекватная комбинированная терапия нивелирует побочные эффекты отдельных компонентов этой терапии. Гипокалиемия, возникающая при применении высоких доз тиазидных диуретиков, как показано в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), может приводить к повышению риска внезапной сердечной смерти (вследствие аритмии). Использование же комбинированной терапии существенно снижает этот риск. Например, комбинации ИАПФ+диуретик и ИАПФ+БРА сопровождаются не только потенцированием гипотензивного эффекта, но позволяют избежать таких побочных эффектов, как гипокалиемия и гиперурикемия. Калийсберегающие диуретики амилорид и триамтерен обладают слабым гипотензивным действием, однако их комбинирование с тиазидами позволяет достичь необходимого снижения АД и избежать гипокалиемии.

Комбинация АК и ИАПФ в меньшей степени вызывает пастозность ног, чем один АК. Комбинация ББ+дигидропиридиновый АК реже сопроваждается брадикардией и тахикардией, нежели монотерапия препаратами из этих групп. В ряде случаев лекарства со схожим механизмом действия могут обеспечивать аддитивный эффект, как, например, тиазидоподобный диуретик метолазон и петлевой диуретик при почечной недостаточности.

Эффективные комбинации антигипертензивных средств:

• Диуретик + -адреноблокатор

• Диуретик + ИАПФ (или БРА)

• АК (дигидропиридины) + -адреноблокатор

• АК + ИАПФ

• -Адреноблокатор + -адреноблокатор

Менее эффективные комбинации:

• АК + диуретик

• -Адреноблокатор + ИАПФ

Нерационально комбинирование препаратов с одинаковым механизмом действия (усиление компенсаторных механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явлений:

• -Адреноблокатор + АК типа верапамила или дилтиазема

•АК + 1-адреноблокатор

Алгоритм лечения артериальной гипертонии

Немедикаментозные методы 3-12 мес (изменение образа жизни)



АД остается выше 140/90 мм рт. ст.



Стартовая медикаментозная терапия (2 стратегии) Монотерапия одним из семи классов препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), альфа-адреноблокаторы. Низкодозовая комбинированная терапия. Пациентам с АД >160/100 мм рт.ст. при ассоциации с СД, протеинурией, ХПН полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения.



АД остается выше 140/90 мм рт. ст.

 

Отсутствие эффекта или выраженные нежелательные реакции

Неадекватный эффект при хорошей переносимости

 

Заменить на препарат другого класса

Увеличить дозу или добавить препарат другого класса

 

АД остается выше 140/90 мм рт. ст.



Продолжать увеличивать дозу или добавлять препараты других классов

Выбор антигипертензивного препарата

Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, можно полагать, что ни один из первых пяти классов антигипертензивных препаратов (диуретики, ББ, ИАПФ, БРА и АК) не имеет значимого преимущества относительно снижения АД и предупреждения развития ССО. Поэтому деление классов препаратов на «основные» и «неосновные» неактуально в свете необходимости в большинстве случаев применения комбинированной терапии для достижения целевого АД.

Вместе с тем, согласно Формулярной системе РФ (2006), больным в случаях неосложненной АГ, при отсутствии установленных показаний для назначения других гипотензивных препаратов (табл. 3) предпочтение следует отдавать тиазидным и тиазидоподобным диуретикам. Это положение базируется на результатах ряда крупных исследований. В исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) у больных мягкой АГ (ДАД 90-99 мм рт.ст.) в течение 4,4 лет оценивалась гипотензивная эффективность, частота побочных эффектов и влияние на ГЛЖ ацебуталола, доксазозина, амлодипина, эналаприла и хлорталидона в сравнении с плацебо. Все 5 препаратов обладали одинаковой гипотензивной активностью, однако хлорталидон более выраженно уменьшал ГЛЖ и наряду с ацебуталолом более, чем другие препараты, улучшал качество жизни больных АГ.

Таблица 3