Диагностика

Диагностика DHRs требует знания научной литературы с доступом к Medline поиску и докладам Комитета по Безопасности Медицины и Embase чтобы быть в курсе последних представленных препаратов. Отсутствие исследований, показывающих участие отдельных компонентов не означает, что они не могут вызывать DHR, но для более широкого приема лекарственных препаратов, это делает развитие DHRs гораздо менее вероятным. Диагноз, естественно, основывается на анамнезе, клинических проявлениях и, если возможно, на in vivo тестах и в некоторых in vitro биологических тестах. (Рисунок 3). Однако, только несколько клинических испытаний и биологических методов доступны и полностью проверены. Более того, точный диагноз таких реакций необходим для того, чтобы принять надлежащие профилактические меры. (Таблица 5).

Доказанная лекарственная аллергия

Терапевтические подходы

Результаты

Нет

лекарственной гиперчувствительности

Позитивный

Нет

негативный

позитивный

Да

негативный

нет

Да

нет

да

Нет

лекарственной гиперчувствительность

Доказанная

лекарственная гиперчувствительность

Результат

Лекарственные провокационные тесты**

Лекарственные провокационные тесты возможны*?

Кожные тесты возможны*?

Возможная лекарственная гиперчувствительность?

Подозрение лекарственной гиперчувствительности

Оценка клинической истории (ENDA вопросник)

Рисунок 3. Блок-схема для оценки DHRs. *В настоящее время доступные биологические тесты для диагностики лекарственной гиперчувствительности недостаточно чувствительны. **При отсутствии противопоказаний (Таблица 8). ***Если нет доступных альтернатив (например, NMBS, химиотерапевтические средства), повторное назначение препарата разрешается под строгим надзором с возможной премедикаций и/или десенсибилизацию.

Таблица 5: Ключевые моменты, касаемые DHR диагностики

Точный диагноз DHR во многих случаях требуется для назначения необходимых профилактических мероприятий

Неправильная классификация, основанная только на анамнезе DHR может привести к неблагоприятным последствиям в индивидуальном подборе терапии и быть более вредными для пациентов, чем полное клиническое обследование.

Клинические инструменты, позволяющие поставить диагноз включают тщательный сбор анамнеза, стандартизированные кожные тесты, надежные тесты in vitro, и лекарственные провокационные тесты.

При правильном исполнении в специализированных центрах, часто возможна точная диагностика и может быть назначена безопасная альтернативная терапия.

Отбор пациентов без предварительного сбора анамнеза на лекарственную аллергию не рекомендуется

Оценка клинического анамнеза заболевания

История заболевания должна быть тщательно собрана и включать симптоматологию (не важно, являющуюся ли совместимой с DHR), хронологию симптомов (первое появление, отсрочка между последним приемом дозы препарата и манифистации симптомов, эффект от стоп-терапии), прием других лекарственных препаратов (как во время реакции так и другие лекарства, того же класса после), и медицинское образование пациентов (любые предложения по предыдущей аллергии, были ли они ассоциированы с медикацией или нет, или медицинских состояний, таких как хроническая крапивница/хронические риносинуситы, которые могут усиливаться при приеме определенных лекарственных средств, таких как аспирин и не ЦОГ-2 селективные НПВП. Данные должны быть в идеале записаны в едином формате, и для того, чтобы упорядочить процедуру диагностики DHR, участники EAACI-DAIG/ENDA разработали опросник, доступный на многих языках. Диагностика более затруднена, когда пациенты не наблюдаются в симптоматическую фазу, в таких случаях фотографии оказываются очень полезными. Когда пациенты наблюдаются во время реакции, подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен после анализа польза/риск, в особенности при наличии опасных/тяжелых признаков и симптомов. (Рисунок 2).

Большое число реакций предположительно связаны с лекарственными препаратами и являющиеся аллергические по природе при тщательном обследовании, часто выясняется, что не являются таковыми. Анамнез часто не надежен, так как различные лекарственные препараты часто принимаются одновременно и каждое из них может вызывают определенные симптомы, хотя с очень разными a priori вероятностями. История заболевания во многих случаях может также быть и неточной. И наконец, клиническая картина DHRs – очень гетерогенная, отражает множество различных патофизиологических событий. (Таблица 3). Поэтому, для диагностики DHRs, многие профессионалы здравоохранения полагаются на анамнез заболевания и различные справочные материалы. Они даже не делают попытки доказать связь между приемом лекарственного препарата и симптомами, или определить лежащие в основе реакции патологические механизмы. Такая практика приводит к неправильному пониманию эпидемиологии и патофизиологии этой широкой области заболеваний. Участники панели составили список ситуаций, для того, чтобы определить, когда надо обследовать, а когда нет, подозреваемого в DHRs. (Таблица 6 и 7). Точная диагностика DHRs позволяет реализовать лучшие исследования, требуемые для профилактики и терапии. Для универсальных препаратов, таких как β-лактамы, НПВС, местные анестестетики – простое избегание этих препаратов не является достаточным. (Таблица 4). Такая тактика может привести к противопоказаниям препаратов, которые необязательно приводят к реакциям и которые широко применяются. Кроме того, неправильная диагностика может привести к ложному чувству безопасности, даже если другие возможные причины тяжелых реакций не изучены и исключены. Тем не менее, это допустимый вариант, пока не будет назначена встреча с узким специалистом.

Таблица 6. DHR клиническое обследование: когда проводить?

Когда в анамнезе имеется DHR и требуемый лекарственный препарат не эквивалентно эффективен, структурно не связан, и риск/возможная польза положителен: А) для большинства пациентов с β-лактамами, НПВС, местные анестетики DHRs. Б) для других когда лекарственные препараты необходимы (в зависимости от индивидуальных медицинских нужд).

Когда в анамнезе тяжелая DHR на другие препараты (лучший способ защитить пациента – это найти виновный агент)

Таблица 7. DHR клинические обследования: когда не проводить?

В случаях, когда не лекарственная причина: А. несовместимая симптоматика Б. несовместимая хронология В. прием лекарств и отсутствие симптоматики Г. реакции без приема лекарственного препарата Д. альтернативный диагноз (например, герпетическое поражение, хроническая крапивница)

Для лекарственной провокации, когда каждый раз реакция была слишком тяжелой: неконтролируемая реакция и тяжелые жизнеугрожающие состояния (Таблица 8).

Специфическое аллергическое обследование должно быть проведено в течение 4-6 недель после полного разрешения всех клинических симптомов и признаков (R2, Evidence D). На сколько раннее тестирование может быть проведено безрезультатно будучи ложно отрицательным – неизвестно. С другой стороны, после временного интервала более, чем 6-12 месяцев, некоторые лекарственные тесты могут уже стать отрицательными. Они могут быть ложно-отрицательными результатами (или истинного отрицательными) в зависимости от результатов последующего лекарственного провокационного теста. Согласно клиническим представлениям, гипотеза патогенеза (Таблица 3) должна быть сформирована для того, чтобы выбрать подходящие исследования.

Фармакологические алгоритм. (Алгоритмы фармоконадзора)

Алгоритмы фармоконадзора для диагностики основываются принципиально на клиническом анамнезе; они редко специфичны для DHRs. Они редко дают точную диагностику DHRs и аллергические тесты часто необходимы. Конечно, симптомы часто наводят на размышления, но не обязательно окончательны в диагностике DHR. Эффекты от прекращения приема препарата не всегда окончательны (например, рецидивы уртикарных высыпаний после отмены препарата возможны на протяжении нескольких часов) и нет биологического обследования являющегося надежным и специфичным. Очень часто имеется недостаток в точной информации (неточная хронология, правильное название препарата или корректирующая терапия не помнится пациентом), что делает оценку связанных с лекарственными средствами случаи трудными для определения.

Кожные тесты

Кожные тесты – наиболее легко доступные средства для подтверждения или исключения сенсибилизации. Их диагностическое значение не полностью оценено для всех лекарственных препаратов, и за последние десятилетия редкий обмен опытом между различными центрами происходит на постоянном уровне. Эти тесты должны проводится по стандартной процедуре и опытным персоналом. Они должны быть назначены в течение 4-6 недель после реакции (R2, Evidence D). Кожные тесты применяются в зависимости от подозреваемого патогенеза DHR.

Кожные прик-тесты и интрадермальные тесты особенно важны для реактивных гаптенов в демонстрации IgE-зависимых механизмов. Таким образом, для немедленных DHRs рекомендуются для начального скрининга из-за их простоты, скорости, низкой стоимости и высокой специфичности. Внутридермальные тесты проводятся когда кожные прик-тесты – отрицательны. В сравнении с кожными прик-тестами, они обеспечивают большую чувствительность к лекарственно-специфическим IgE. Они должны быть проведены с в/в инъекционными формам препаратов, где это возможно. Их чувствительность и прогностическое значение различаются в зависимости от виновного препарата и клинических проявлений. Они являются «хорошими» для немедленных DHRs к β-лактамным антибиотикам, нейро-мышечным блокатором, солем платины и гепаринов, но «умеренные» и «низкие» для большинства других препаратов (R3 Evidence B).

Для того, чтобы продемонстрировать Т-клеточный зависимый механизм для отсроченных DHRs (манифестирующих кожными симптомами, такими как макулопапулярная экзантема происходящая в течение часов после последнего приема препарата) должны быть проведены аппликационные тесты и/или поздно-читаемые интрадермальные тесты. К сожалению, кроме как аллергических реакций к нескольким антибиотикам и некоторым другим средствам, для большинства лекарственных аллергенов, стандартизированных и подтвержденных тестовых концентраций и растворителей не было исследовано или спорны в литературе. Иногда лекарственный препарат не доступен в адекватно реактивной форме в основном потому, что его метаболические производные иммуногенны, а не родительский препарат. В таких случаях требуются провокационные тесты для подтверждения диагноза.

Обследование пациентов без предварительного сбора анамнеза об аллергических лекарственных реакциях – не поддерживается имеющимися исследованиями и, таким образом, не рекомендуются ни в одном из обществ, особенно в предоперационных исследованиях.

Пока существует общее соглашение среди руководств о важности кожных тестов в особенности при клиническом обследовании на лекарственную аллергию, но появляются и некоторые расхождения во мнении. Авторы US Practice Parameters рассматривают немедленные DHRs к йодированным рентгеноконтрастным средствам (RCM) – не аллергическими (описываются как «неанафилактоидные») по природе и не включают кожные тесты в исследование пациентов в DHR в анамнезе на йодированные RCM. Эта позиция бросает вызов мультицентровому исследдованию EAACI-DAIG/ENDA, и таким образом требует дальнейших исследований (R4, Evidence C).

Провокационные тесты

Лекарственные провокационные тесты (DPT) также известные, как лекарственная провокация, градируются по провокационной, или тестовой дозировке, и являются золотым стандартом для определения лекарственного препарата, вызвавшего DHR (R5, Evidence C). Поскольку все руководства согласны с тем, что DPT - это последний шаг в поэтапном подходе к исследованию лекарственной аллергии (из-за присущих ему рисков), и ему придается разное значение, в зависимости от руководств. Авторы US Practice Parameters полагают, что эта процедура назначается для пациентам только после полного выздоровления и которые маловероятно будут иметь аллергию к даваемому препарату, и DPT проводится, чтобы продемонстрировать толерантность к менее вероятному вызывающему реакцию препарату. BSACI руководство рассматривает, что основной целью DPT является исключить DHR, но они могут также использоваться и для подтверждения диагноза. EAACI-DAIG/ENDA руководстве считают их золотым стандартом для подтверждения или исключения диагноза DHRs, однако соглашаются, что в некоторых клинических ситуациях будет безопаснее использовать более безопасные альтернативные методы, вместо исследований с препаратами, которые вызывали проблемы. В нем также упоминается альтруистическое и научное значение DPT (например, другие пациенты могут выйграть из полученных данных), но в этих случаях (и не в рутинной практике) должно быть обязательно одобрение этической комиссии.

DPT не зависит от патогенеза и следовательно не могут дифференцироваться на аллергические от неаллергических. Следует обратить внимание на индивидуальные факторы, такие как метаболизм и генетическую предрасположенность индивида. DPTs имеют наибольшую чувствительность и должны проводиться под жестким наблюдением. (Таблица 8). Они обычно ограничены специализированными центрами в которых имеется оборудование, принадлежности и персонал, способные справляться серьезными реакциями и этот персонал хорошо тренирован и опытен в проведении этой процедуры у тщательно отобранных пациентов.

Таблица 8. Меры предосторожности и противопоказания для проведения DPTs

1 DPTs – противопоказаны в неконтролируемых и/или тяжелых жизнеугрожающих DHRs: А. Тяжелые кожные реакции, такие как SJS, TEN, DRESS, васкулиты, AGEP; B. Системные реакции, такие как DRESS, любые вовлечения внутренних органов, гематологические реакции; С. Анафилаксия может быть диагностирована после анализа риск/польза.

2 DPTs не назначаются когда: А. Когда вызывающий реакцию препарат маловероятно будет нужен и существует несколько структурно не связанных его альтернатив; Б. Тяжелое сопутствующее заболевание или беременность (если препарат не является необходимым для сопутствующего заболевания или требуется его прием во время беременности и родов)

3 DPTs должны проводиться при максимально безопасных для пациента состояниях: А. Обученным персоналом: знающем о тестах, готовых определить ранние признаки или положительную реакцию, и готовых оказать экстренную медицинскую помощь; Б. Доступное реанимационное оборудование.

Эти тесты особенно требуются пациентам для НПВС, местных анестетиков, антибиотиков, кроме β-лактамов, и β-лактамов, когда кожные тесты отрицательны. Они должны проводиться только после определенного промежутка времени (как минимум 1 месяц) с последней DHR (R2, Evidence D), применяя, где это возможно, те же препараты, для провокационной реакции. Иногда, когда клинически анамнез имеет благоприятный положительный прогноз, проведение DPT напрямую с альтернативным препаратом кажется более рациональным (например, антагонисты ЦОГ-2 обычно переносится без осложнений в случае перекрестной реактивности НПВС). Некоторые авторы предлагают вариант пролонгированного DPTs (проводимого дома) у пациентов (детей особенно) с отсроченными и нетяжелыми реакциями, иногда без предварительных кожных тестов. Рекомендации еще не отражают эту стратегию.

Схема назначения зависит от подозреваемого препарата, который должен в принципе даваться таким же путем, каким он был дан при появлении реакции. Тем не менее, все руководства соглашаются, что пероральный прием предпочтительнее, когда это возможно (R6, Evidence D). Точная процедура провокационной пробы сильно отличается от одного состава к другому, и руководства для выполнения DPTs были предложены. Итоговые протоколы DPT были использованы в ретроспективных исследованиях более чем тысяча пациентов.

Существует общее соглашение в отношении противопоказаний к DPT (Таблица 8), c вниманием к тяжелым начальным реакциям и возможности немедленного их лечения, позволяющие полностью и быстро их купировать (R7, Evidence D). US Practice Parameters утверждают, что редкие исключения могут существовать, такие как лечение жизнеугрожающих заболеваний, в котором польза от лечения превышает риск потенциально возможных жизнеугрожающих реакций. Аргументами против DPT могут быть если виновный препарат применяется редко и существует несколько альтернатив ему. BSACI и EAACI-DAIG/ENDA руководства упоминают, что тяжелые сопутствующие заболевания и беременность в целом рассматриваются как абсолютными противопоказаниями к DPT, только если лекарственный препарат не является необходимым для терапии сопутствующего заболевания (например, нейросифилис и пенициллиновая терапия, хотя десенсибилизация может быть рассмотрена в первую очередь) или требуют приема во время беременности и родов (например, местные анестетики, хотя это не классическая DPT, так как подкожная инъекция с последующей полной дозой эпидуральной анестезии.

Несмотря на преимущества DPT над всеми другими процедурами, у него есть ограничения. Во-первых, пациент не хотел бы подвергаться повторному воздействию препарату, на который он считает вредным. Во-вторых, тяжелые реакции не связанные с DPTs (Таблица 8). И наконец, отрицательные тесты не доказывают толерантность к лекарству в будущем, но скорее всего не будет DHR в этот промежуток времени в дозировках провокации. Тем не менее, высокая отрицательная прогностическая ценность (NPV) β-лактам DPT в 94-98% была обнаружена в большом количестве исследований как детей, так и взрослых, и большинство реакций, согласно результатам обследований, были мягкими и отсроченными. Аналогичным образом, NPV DPT с НПВС также оказалось высоким (более 96%) при любом НПВС (один отрицательно тестированный или альтернативный) и ни одно ложно-отрицательного пациента не было описано для жизне-угрожающих реакций. Десенсибилизация тестированием, как причина ложно-отрицательных DPT, упоминаются в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и US Practice Parameters, но никаких существующих ссылок на литературный источник не делается. Ресенсибилизация тестированием упоминается в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и BSACI в отношении β-лактамной аллергии. Несколько исследований изучали ресенсибилизацию (т.е. превращение кожных тестов в положительные) после отрицательной DPT (следующая следом за полным терапевтическим курсом), встречается с частотой от 0,9% до 27,9%. Хотя это точка зрения упоминается не во всех руководствах и не везде широко принята, повторное исследование может быть проведено еще раз (через 2-4 недели) для пациентов, которые страдают от немедленных тяжелых реакций и пациенты, у которых отрицательный результат при первичной оценке, которая включала DPT (R8, Evidence D).

Биологические тесты

Было бы очень выгодно иметь различные тесты для оценки природы провоцирующего реакцию вещества. Это важно, как пациента, получающего несколько лекарственных препаратов одновременно так и при тяжелых жизнеугрожающих DHRs когда кожные тесты отрицательны или их невозможно провести, а DPT противопоказаны (Таблица 8). Тем не менее, за некоторым исключением (например, главные и минорные (второстепенные) детерминанты пенициллина G) имеющиеся в настоящее время биологические методы диагностики лекарственной аллергии недостаточно чувствительны, хотя они обычно рассматриваются достаточно специфичными (>90%). Не созданы методики для прогнозирования потенциальной иммуногенности лекарственного препарата. Так же стоит помнить, что результаты должны быть интерпретированы с особой осторожностью. Отрицательные тесты не исключают невовлеченность препарата, тогда как положительные тесты отражают сенсибилизацию к препарату, но не надежно подтверждает его виновность (R9, Evidence C).

In vitro -исследования лекарственно-специфических IgE недоступны для многих аллергогенных лекарственных препаратов, и, наоборот, предлагаются для многих лекарств исследования, не имеющие доказательной базы. Определение изолированных лекарственно-специфических IgE (к пенициллинам, нейромышечным блокаторам (NMBA), химопапаину и столбнячному токсину, например) не устанавливает диагноз лекарственной аллергии. Тем не менее, при сопутствующих клинических признаках (например, типичные быстро развивающиеся симптомы), IgE-зависимый механизм можно предположить (особенно, если кожные тесты к этому препарату также положительны). Таким образом, EAACI-DAIG/ENDA советуют кожные тесты к антибиотикам проводить после IgE тестирования в случае тяжелых немедленных реакций. In vitro также могут быть изучены перекрестные реактивности между несколькими лекарственными препаратами с применением количественного ингибирования, но зная, что его прогнозируемые клинические исходы не проверены. Отсутствие лекарственно-специфических циркулирующих IgE не исключает диагноза немедленной лекарственной аллергии (R9, Evidence C). Измерение лекарственно-специфических IgM или IgG - представляет интерес только в случаях лекарством-индуцированной цитопении, тип III DHRs к вакцинам или аллергии к декстранам. Тем не менее, чувствительность этих тестов не известна и они не широко доступны. In vitro высвобождение гистамина цельной крови в присутствии лекарственного препарата хорошо коррелирует с кожными тестами и специфическими IgE для NMBA, но не надежно для других препаратов. Более того, это дорого и требует высокий уровень технического оснащения. Польза от оценки сульфидопептидных лейкотриенов продуцируемых in vitro изолированными периферическими лейкоцитами после стимуляции аллергенным препаратом все еще требует дополнительной проверки, как для IgE-зависимых, так и для IgE-независимых DHRs. В случаях острых клиническийх реакций, измерение гистамина в крови может подтвердить вовлеченность базофилов и тучных клеток, вне зависимости от причины дегрануляции. Хотя тесты для гистамина коммерчески не широко доступны, тестом для триптазы является CAP FEIA. Тесты активации базофилов в проточной цитометрии считаются перспективными, и, в настоящее время, проверяются для определенных препаратов.

Для лекарственно-индуцированных II и III типов аллергических реакций, следующие тесты могут проводиться в некоторых центрах: реакция Кумбса, in vitro гемолитический тест, определение факторов (компонентов) комплемента и циркулирующих иммунных комплексов. Исследования вовлеченности Т-клеток (лимфоцитарной трансформации/активационные тесты) остаются областью исследований только нескольких лабораторий с опытом DHRs, тогда как результаты коммерческих лабораторий в целом не надежны. Поиски генетических маркеров могут оказаться полезными, так недавно были открыты несколько сильных генетических связей между экспрессией определенных HLA аллелей и склонностью к специфическим формам DHRs. (Таблица 4). Для препарата абакавир (abacavir) ассоциация между экспрессией B*5701 и DRESS подсказало развитие предиктивной диагностической стратегии и изменения маркировки в инструкции к препарату. То же самое сейчас действительно и для карбамазепина у Ханских Китайцев и аллели В*1502. Положительное предиктивное значение полиморфизма обнаруживают колебание в широких пределах. (Таблица 4) и может не всегда приводить к простой и очень успешной прогнозируемой тактики для абакавира и B*5701 (R10, Evidence A).

Принципы лечения лекарственной аллергии

Острые аллергические реакции.

Анафилаксия должна лечиться быстро и надлежащим образом, а все подозреваемые препараты должны быть отменены.

Когда пациенты имеют неанафилактические состояния и осматривается во время реакции, то подозреваемые препараты должны быть отменены, если риск продолжения приема препарата перевешивает его пользу, и всегда, если присутствуют опасные/тяжелые симптомы. (Рисунок 2). Естественно, во время острой фазы тяжелой отсроченной DHR, предполагаемый препарат, так же как все "менее необходимые" препараты должны быть отменены незамедлительно для того, чтобы улучшить прогноз.

Поддерживающая терапия для отсроченной DHRs не описывается в имеющихся руководствах по лекарственной аллергии, но может быть найдена в общих обзорах.

Индивидуальные профилактические исследования.

Точный диагноз DHRs обеспечивает более целенаправленные профилактические меры. Вне зависимости от интенсивности клинических реакций, состояние гиперчувствительности демонстрируемое к определенному препарату связано с возможностью более тяжелых реакций в будущем. Индивидуальные исследования включают вопросы (проблемы) записи в истории болезни с указанием виновного агента, вставка аллергии во вкладку электронной истории болезни, составление списка препаратов, которые следует избегать, а также список возможных альтернатив. Эти списки являются лишь ориентировочными, и должны быстро обновляться (R11, Evidence D). Исследование альтернатив путем DPTs может потребовать стационарного наблюдения, когда они принадлежат тому же классу препарата (R12, Evidence C). Опрос пациента (для выявления были ли в анамнезе лекарственные аллергии) должен проводиться у каждого пациента каждым клиницистом до назначения препарата, и важны как с точки медицины, так и закона. Пациента также просят сообщать о всех аллергиях до всех назначений и хирургических операций.

Профилактические меры в форме премедикации (например, медленная инъекция и предварительная терапия глюкортикостероидов и Н1-антигистаминов) – полезны в основном для неаллергических DHRs (например, для ванкомицина, некоторых NMBA, йодированных рентгеноконтрастных сред и химиотерапевтических средств) (R12, Evidence C). Кортикостероиды и Н1-антигистамины не надежно предотвращают IgE-зависимую анафилаксию.

Десенсибилизация.

Лекарственная десенсибилизация определяется, как индукция временного состояния клинической безответности/толерантности к соединению, ответственному за DHR. Несколько других терминов использовались в прошлом. Для охвата классических IgE- и не-IgE-опосредованных лекарственных десенсибилизаций, Practice Parameters ввели термин "индукция лекарственной толерантности". Кроме аспирина, DSACI руководства предлагают десенсибилизацию только в отношении IgE-обусловленного механизма.

Возможность десенсибилизации должна всегда рассматриваться, когда виновный препарат важен и когда не существует альтернатив или они не удовлетворительны, как в следующих случаях: сульфанидамиды для ВИЧ-инфицированных пациентов, хинолоновые аллергии при кистозном фиброзе, серьезные инфекции при аллергии на бета-лактамы, антитуберкулезные лекарства, аллергия к противостолбнячной вакцине, гемохроматоз с аллергией к дефероксамину, таксаны, и соли платины в химиотерапии рака, моноклональные антитела используемые при тяжелых типах гематологических и негематологических новообразований, аспириновая и НПВС гиперчувствительность у пациентов, которым необходимы эти препараты для терапии как кардиологических и ревматических заболеваний – что является очевидным.

Не существует общепринятых протоколов для лекарственной десенсибилизации немедленной DHRs, а рекомендации руководств ссылаются на успешно применяемые существующие протоколы (R15, Evidence C). Для отсроченных DHRs литературные источники менее обширны и более противоречивы. По EAACI-DAIG/ENDA десенсибилизация в отсроченных DHRs ограничена неосложненными экзантемамы или фиксированными лекарственными сыпями, из-за непредсказуемости и ограниченных лекарственных возможностей в тяжелых DHRs. Десенсибилизация к аспирину, как терапевтическое вмешательство аспирин-обусловленного респираторного заболевания или назальных полипов, тогда как US Practice Parameter рекомендует ее только для тщательно отобранных астматических пациентов, основываясь на определенных опубликованных данных (R16, Evidence D).

Общие превентивные меры

Общие профилактические меры включают заявление в Комитет по Безопасной Медицине. Заявление DHRs ведет к публичным расследованиям и решениям. Некоторые успешные примеры правильных докладов: правила, касающиеся приема пенициллинов во время кормления животных, отзыв с рынка глафелина (glafeline), переформирование пропофола (propofol), чтобы устранить необходимое для Cremophor EL (касторовое масло) и его замена другими липидами, и предупреждения, касающиеся абакавира, карбамазепина и невирапина.

Неудовлетворенные потребности

Неудовлетворенные клинические потребности.

Реакции лекарственной гиперчувствительности имеют существенное влияние на клиническую практику, разработку препаратов и затраты здравоохранения. Тем не менее, эпидемиологических исследований для повышения понимания и развития диагностических прогностических тестов, все еще имеется в ограниченном числе. Эпидемиологические факторы риска для DHRs еще не достаточно хорошо охарактеризованы, и могут подвергаться влиянию региональным/национальным различиям в назначении препаратов и генетических маркерах. Все лекарственные препараты могут вызывать DHRs, но частота и факторы риска для отдельных препаратов остаются главной неудовлетворенной потребностью. Например, одновременное назначение диклофенака и противоязвенных препаратов может создать новый потенцирующий фактор, так же как прием продаваемого без рецепта фолкодин (pholcodine) привести NMBA нидуцированной анафилаксии. Для большинства препаратов аллергогенная детерминанта не известна. Недостаток полного понимания механизмов DHR , вероятно объясняет низкую чувствительность многих кожных тестов и in vitro исследований. Существует множество примеров, когда существующие тесты были отрицательны, и это было связано назначением ненадлежащего антигена. Точное определение аллергенной детерминанты критически важно, это позволяет лучше предвидеть кросс-реактивность и обеспечивает практикующих врачей инструментами для кожного тестирования, биомаркерами и биологической диагностикой. Лучшее понимание вирус-лекарственного взаимодействия также критично важно. Наличие и применения соответствующих вирусных тестов является предпосылкой для лучшей оценки роли вирусной инфекции в DHRs.

Генетические различия будут влиять на индивидуальные ответы к препаратам и на пути, которыми они обрабатываются или действуют в организме. Эти различия могут также объяснить, почему некоторые препараты влияют на иммунные реакции только у меньшинства лиц. Генетические различия активности ферментов и транспортных структур могут быть ответственными за изменения в адсорбции, транспортировке, метаболизме и экскреции препаратов. Некоторые генетические варианты

• ферментов, метаболизирующих препараты (фармакогенетика) связанных с окислением, конъюгацией и гидролизом (цитохром Р450, глюкуронилтрансфераза, глутадион S трансфераза), ацетилированием;

• лекарственных рецепторов и эффекторных белков;

• генов, контролирующих иммунный ответ, особенно для MCH молекул (иммуногенетика)

были ассоциированы с некоторыми DHR (Таблица 4)

Заключение

Диагноз DHRs часто сложный и требует тщательного подхода, вне зависимости от того, какой препарат вовлечен. Он остается в значительной мере клиническим, не без помощи определенных аллергологических тестов, которые доступны для некоторых классов препаратов. Провокационные тесты – золотой стандарт для определения текущей толерантности, но требуют опыта, тщательной оценки риска и доступны в ограниченных, высоко специализированных центрах, и применяются для подтверждения или исключения диагноза. Они не могут проводиться при тяжелых кожных реакциях. Новые и достоверные биологические тесты для диагностики доступны всем клиницистам, и они необходимы для лучшего ведения этих пациентов. Недавно HLA типирование было представлено, как важный инструмент для определения в популяции склонных к реакциям пациентов. В виду диагностической неопределенности для большинства исследований побочных лекарственных реакций, эпидемиология DHRs не была полностью изучена.