Патогенез и патофизиология

Иммунные/аллергические и неиммунные/неаллергические DHRs

Лекарственные аллергии – это побочные эффекты, которые могут вызываться АТ или активированными Т-клетками, и направленные против ЛП или на одного из его метаболитов. Большое число реакций с симптомами предположительно аллергическими часто ошибочно рассматриваются как настоящие лекарственные аллергии. Предположенные патомеханизмы этих реакций включают следующие пункты:

• неспецифическое высвобождение гистамина из тучных клеток или базофилов (например, опиаты, рентгеноконтрастные средства или ванкомицин);

• аккумуляция брадикинина (например, ИАПФ);

• активация комплемента (например, протамин);

• возможные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты (например, аспирин или НПВС), и

• фармакологическое действие определенных субстанций индуцирующих бронхоспазм (например -блокаторы, сульфдикосид (SO2) высвобождаемый из фармакологических субстратов, содержащих сульфиты).

Немедленные аллергические DHRs

Немедленные аллергические реакции ЛГЧ развиваются в результате IgE продукции антиген-специфическими В-лимфоцитами после их сенсибилизации. IgE антитела связываются с высоко-аффинными Fc RI рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, создавая мультивалентные связывающие участки для лекарственных антигенов. После воздействия лекарства, антиген, предположительно гаптен-белковый комплекс, перекрестными связями связывается с IgE, стимулируя высвобождение предварительно сформированных медиаторов (например, гистамин, триптаза, некоторые цитокины, такие как ФНО-α) и продукцию новых медиаторов (например, лейкотриенов, простогландинов, кининов, других цитокинов). Предварительно сформированные медиаторы стимулируют ответ в течение минут, тогда как цитокиновый воспалительный компонент развивается после нескольких часов - время, требуемое для белкового синтеза и рекрутинга иммунных клеток. β-Лактамная анафилаксия – наиболее хорошо определяемая аллергическая реакция ЛГЧ.

Немоментальные/отсроченные DHRs

Большинство немоментальных/отсроченных аллергических DHRs реализуются через действия Т-лимфоцитов. Кожа –это наиболее частый орган-мишень лекарственно-опосредованных действий Т-клеток, но и любой орган может быть вовлечен. Диклофенак, например, также как несколько других карбоновых противовоспалительных лекарственных средств, могут вызывать иммуно-опосредованное поражение печени, которое может объясняться метаболизмом в печени и селективной модификацией печеночных белков. Важно отметить, что некоторые лекарственные препараты могут продуцировать различные клинические симптомы и признаки у разных лиц, несмотря на прием одного и того же лекарства, в той же дозировке и в том же режиме, и способе введения. У нас недостаточно данных относительно специфического процессинга лекарственных средств, но, основываясь на белковом иммунном распознавании, возможен следующий сценарий. Для стимуляции наивных Т-клеток, дендритные клетки вначале перерабатывают лекарственный антиген, который затем усваивается и транспортируется в региональные лимфатические узлы. Для развития эффективного иммунного ответа, система врожденного иммунного ответа должна быть активирована, предоставляя важные сигналы созревания, часто обозначаемые как «сигналы опасности», которые включают любой лекарственный или опосредованный заболеванием стресс. По прибытии в лимфатические узлы, антиген презентируется наивным Т-клеткам. По другой версии, некоторые лекарственные антигены могут напрямую стимулировать патоген-специфические Т-клетки, таким образом избегая требуемого для дендритных клеток примирования Т-клеток. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, эту гипотезу сложно связать со временем между началом лекарственного воздействия и развития клинических симптомов. Антиген-специфические Т-клетки мигрируют к органам-мишеням и подвергаются повторному воздействию антигеном, активируясь секретировать цитокины, которые регулируются в ответ и цитотоксины (например, перфорины, гранзимы и гранулизины), вызывающие повреждение тканей.

Химические основы лекарственных аллергий.

Согласно гаптеновой теории, для того, чтобы стимулировать реакцию, лекарство должно действовать как гаптен и связываться необратимо с протеинами, образуя антигены. Эта теория уместная для химических компонентов, но не для белковых или карбогидратных компонентов лекарств, таких как инсулин, ферменты, моноклональные антитела и рекомбинантные протеины. Это также особенно касается пероральных препаратов, которые преимущественно связываются с такими протеинами, как альбумин в желудочном соке. Тем не менее, в большинстве случаев, функция желудочных белков – сборка и инактивация гаптен-протеиновых комплексов. Возможно несколько лекарственных модификаций одного и того же белка, образующих мультивалентный антиген для индуцирования IgE-опосредованных DHRs. Для активации отсроченных Т-клеточных реакций, роль белка-носителя и/или гаптена не всегда полностью определена. Более того, не известно также существует ли пограничные уровни модификации, которые нужно преодолять, чтобы стимулировать Т-клеточный ответ. Большинство ЛП не напрямую реагируют с белком, и в таких случаях формируется гаптеновый комплекс, который, как полагают, происходит в результате последовательных метаболических активаций (например, сульфаниламиды) (прогаптеновая гипотеза). С образованием активного метаболита возможно также идет активация врожденной иммунной системы, которая служит предпосылкой для классического иммунного ответа.

Альтернативная гипотеза (концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i)) возникла из анализа ответа Т-клеточных клонов на лекарственную стимуляцию, предполагая, что эти препараты, однако меньшие по размеру, чем традиционные антигены, могут также взаимодействовать непосредственно с иммунологическими рецепторами через обратимые связи с иммунными рецепторами. Согласно этой гипотезе, лекарственные препараты могут напрямую связывать и активировать Т-клетки (обеспечивая также хорошо и МНС-связь) или связываться с HLA-молекулами, которые затем активируют Т-клетки не напрямую, а путем изменения антиген-связывающей щели MHC-пептида. Последняя концепция недавно расширена, и было показано, что некоторые препараты, когда они связываются с HLA-молекулами, обеспечивают изменения встроенных пептидов. Однако, функциональные последствия для этого пептидного обмена не совсем понятны. Абакавир связывается в F-кармане антиген-связывающего центра HLA-B*5701, отбирая множество отдельных пептидов, которые индуцируют активацию CD8+-положительных Т-клеток, индуцируя тяжелые DHR – подобные реакции наподобие трансплантат-против-хозяина заболевание без эозинофилии. Этот недавно обнаруженный механизм DHR может быть приемлем и для других небольших молекул с предпочтением HLA аллотипа.

Фармако- и иммунологические основы лекарственных аллергий.

Реакции лекарственной гиперчувствительности включают оба, как иммунный, и неиммунный механизмы, с сильным генетическим взаимодействием в некоторых тяжелых, отсроченных аллергических DHRs. Более того, сильная связь между карбамазепин-индуцированным синдромом Стивенсон-Джонсона/токсическим эпидермальным некролизом (SJS/TEN) была описана для HLA-B*1502 в китайской популяции, а в последствии в Индии и Тай, но не для европейцев и японцев. Ассоциация похоже является фенотип-специфической (SJS, но не гиперчувствительный синдром/лекарственные реакции с эозинофилией и системные синдромы/синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (HSS/DRESS/DiHS)). В противоположность этому HLA-A*3101 продемонстрировала связь с северными европейцами в спектре карбамазепин-индуцированных реакций, включая макулопапулярные экзантемы, DRESS/DIHS и SJS/TEN. Для лекарственного средства абакавир (abacavir) - ассоциация между экспрессией HLA-B*5701 и тяжелыми DHRs в европеоидной расе. Частота этой аллели при абакавирной гиперчувствительности высокая и достигает 94,4% в австралийской когорте, но ниже 22,2% в других исследованиях, хотя все равно остается существенно выше средней в общей популяции. Другие генетические варианты, ассоциированные с DHRs указаны в таблица 4. При немедленных DHRs некоторые полиморфизмы генов цитокинов были слабо ассоциированы с β-лактам-индуцированной анафилаксией.

Таблица 4. Фарамакогенетические маркеры, как предикторы тяжелых DHR

Аллель или ген	HLA частота встречаемости	Соответ ЛП	% пациентов с ADR	% ассоц. пациентами и контролем	Соотв. ADR и этнос	Отношение шансов	Отриц. прогностическое значение %	Полож. Прогностическое значение %
HLA-B*5701	6-8% европеоидов <1% афро-азиатская 2,5% афро-американская	Абакавир	5-8	100	SCAR	960	100, если аппликационный тест отрицательный	55
HLA-B*1502	10-15% ханьские китайцы <0,1% европеоды и японцы	Карбамазепим		100-8,6	SJS- ханьские китайцы	2504	100 у ханьских китайцев	3
HLA-B*5801	9-11% ханьские китайцы 1-6% европеоиды	Аллопуринол		100-15 55	SCAR-ханьские китайцы SJS-европеоиды	580 50	100 у ханьский китайцев	3
HLA-A*3101	2-5% северные европейцы	Карбамазепин	1-6/10000	60,7-12,5 37/41,7-2 до 5	SCAR-японцы DRESS/SJS-европеоиды	10.8 12.4/25.9

Роль вирусов в патогенезе DHRs

Вирусная инфекция может приводить к повреждению кожи и мимикрирововать DHRs, если лекарство (чаще антибиотик) принимается в это же время. Хотя в большинстве случаев основная причина повреждения кожи вирусная инфекция, но она также может взаимодействовать с лекарственными средствами, приводя к умеренным повреждениям, как в случае «ампициллиновой сыпи» связанной с инфекцией ВЭБ и тяжелым реакциям во время DRESS. Первый вирус, который реактивировался у DRESS пациентов был вирус герпеса человека HHV-6, но могут быть вовлечены все вирусы. Поразительно, было показано, что репликация вируса HHV-6 может быть индуцирована in vitro амоксициллином.