Билет 11

1.

Механизмы генных наследственных болезней. Мутагенные факторы. Генетический, ферментный, рецепторный и метаболический блоки как основа наследственных заболеваний. Понятие о генотерапии и «генной инженерии». Принципы профилактики наследственных болезней. . Под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды образуются новые гены, меняется генетический код. Нарушается репликация ДНК, изменяется последовательность нуклеотидов. Мутации влияют на цепочку "ДНК-РНК-белок", что приводит к образованию нового белка с новыми свойствами и изменением его структуры. Таким образом, этот белок имеет качественные и количественные отличия от нормального белка. Вновь образовавшийся белок формирует и новую реактивность организма, изменяется реакция клетки, ткани и органа на действие чрезвычайного раздражителя (мутагена). Происходит полом адаптационных механизмов, изменяется гомеостаз

Механизмы:

По характеру изменений в составе гена различают следующие типы мутаций:

1.Делении — утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена.

2.Дупликации — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от од­ного нуклеотида до целых генов.

3.Инверсии — поворот на 180* сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов.

4.Инсерции — вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.

5.Трансверсии — замена пуринового основания на пиримидиновое или наобо­рот в одном из кодонов.

6.Транзиции — замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.

По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регу-ляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации.

Нейтральная мутации (молчащая мутация) — мутация не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода).

Миссенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приво­дит к замене аминокислоты в полипептиде.

Нонсенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приво­дит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции.

Регуляторная мутация — мутация в 5'- или З'-нетранслируемых областях гена, такая мутация нарушает экспрессию гена.

Динамические мутации — мутации, обусловленные увеличением числа три-нуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, при­обретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм

Мутагены (от мутация и др.-греч. γεννάω — рождаю) — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов, структуре и количестве хромосом. По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

По природе возникновения мутагены классифицируют на физические, химические и биологические: Физические мутагены

• ионизирующее излучение;

• радиоактивный распад;

• ультрафиолетовое излучение;

• модулированное радиоизлучение и электромагнитные поля^[1][2];

• чрезмерно высокая или низкая температура.

• Химические мутагены

• окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

• алкилирующие агенты (например, иодацетамид);

• пестициды (например гербициды, фунгициды);

• некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

• продукты переработки нефти;

• органические растворители;

• лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты).

• К химическим мутагенам условно можно отнести и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК).

Биологические мутагены

• специфические последовательности ДНК  — транспозоны;

• некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа);

• продукты обмена веществ (продукты окисления липидов);

• антигены некоторых микроорганизмов.

Генотерапия — совокупность генноинженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний. Это новая и бурно развивающаяся область, ориентированная на исправление дефектов, вызванных мутациями (изменениями) в структуре ДНК, или придания клеткам новых функций. Концепция генотерапии, по-видимому, появилась сразу после открытия явления трансформации у бактерий и изучения механизмов трансформации клеток животных опухолеобразующими вирусами. Такие вирусы могут осуществлять стабильное внедрение генетического материала в геном клетки хозяина, поэтому было предложено использовать их в качестве векторов для доставки желаемой генетической информации в геном клеток. Предполагалось, что такие векторы могут в случае необходимости поправлять дефекты генома. Были разработаны методы получения изолированных генов, созданы эукариотические экспрессирующие векторы, стали обычными переносы генов у мышей и других животных. В настоящее время генную терапию рассматривают как потенциально универсальный подход к лечению широкого спектра заболеваний, начиная от наследственных, генетических и заканчивая инфекционными. Две большие категории: генная терапия ex vivo и in vivo..Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

• фетальная генотерапия, при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);

• соматическая генотерапия, при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передается половым клеткам.

Генная инженерия - это метод биотехнологии, который занимается исследованиями по перестройке генотипов. Генотип является не просто механической суммой генов, а сложной системой. Генная инженерия позволяет путем операций в пробирке переносить генетическую информацию из одного организма в другой. Перенос генов дает возможность преодолевать межвидовые барьеры и передавать отдельные наследственные признаки одних организмов другим.

Сущность методов генной инженерии заключается в том, что в генотип организма встраиваются или исключаются из него отдельные гены или группы генов. В результате встраивания в генотип ранее отсутствующего гена можно заставить клетку синтезировать белки, которые ранее она не синтезировала.

2.

Гипер-, гипо- и авитаминозы. Проявления важнейших форм гипо- и гипервитаминозов. Понятие об антивитаминах

Авитаминозы могут быть первичными (экзогенными) и вторичными (эндогенными). В первом случае авитаминоз развивается в результате либо полного отсутствия тех или иных витаминов в пище, либо вследствие резкого снижения их содержания в потребляемых пищевых продуктах. Вторичные авитаминозы - результат нарушения всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте или же патология их усвоения и использования клетками и тканями.Патологические изменения (чаще функционального характера), возникающие в результате частичной недостаточности витаминов, называются гиповитаминозами.Раннее проявление авитаминоза А - гемералопия (куриная слепота) -нарушение сумеречного зрения (снижение темновой адаптации и уменьшение способности ориентироваться в сумерках и в слабо освещенном помещении). Основное проявление недостаточности витамина D - нарушение процессов кальцификации, что прежде всего сказывается на минерализации костной ткани и вызывает развитие остеомаляции и остеопороза. являющихся основными проявлениями рахита.конъюктивы и роговицы и нарушении нормальной секреции слезных желез. Все это вместе взятое приводит к возникновению ксероза Характерным проявлением авитаминоза А у взрослых является повреждение кожного эпителия в виде фринодермы («жабья кожа») или фолликулярного гиперкератоза. В ряде стран Юго-Восточной Азии, где основным продуктом питания населения является очищенный (шлифованный) рис. практически полностью лишенный витамина В1, распространено заболевание, носящее название бери-бери, для которого характерны расстройства функции периферической нервной системы (полиневриты. параличи), а также атрофия мыши конечностей. Патологические изменения возникают и в деятельности сердечно-сосудистой системы развивается дилятация и недостаточность правого желудочка сердца, тахикардия, возможны отеки.Различия в симптоматике позволяют выделить три основные формы бери-бери: паралитическую с преобладанием неврологических симптомов (парезов, параличей); отечную, при которой ведущую роль играют циркуляторные расстройства и отеки; острую, сердечную, характеризующуюся быстро нарастающей и, как правило, приводящей к смерти острой правожелудочковой недостаточностью. Авитаминоз В2 проявляется прежде всего поражением губ и кожи нижней части лица в виде хейлоза с трещинами и мацерацией губ, себоройных поражений кожи, ангулярного стоматита.

3.

Нарушения лёгочного капиллярного кровотока. Лёгочная гипертензия: пре- и посткапиллярные формы.

Довольно часто нарушения кровообращения в малом круге проявляются в виде повышения давления в легочной артерии - легочной гипертензии. В норме давление в легочной артерии равно 13-15 мм рт.ст. Если давление повышается в 2 раза, то это свидетельствует о гипертензии. В основе развития легочной гипертензии лежат органические и функциональные факторы. Легочная гипертензия может быть первичной и вторичной, прекапиллярной и посткапиллярной. Первичная прекапиллярная гипертензия возникает при воспалении сосудистой стенки, микротромбозе, эмболии, повышении вязкости крови, врожденных структурных изменениях сосудов. Вторичная гипертензия может быть прекапиллярной и посткапиллярной. Вторичная прекапиллярная гипертензия возникает при гипоксемии и гиперкапнии, гиперсекреции норадреналина, воздействии ангиотензина-2, серотонина. При этом происходит спазм легочных сосудов и кровоток уменьшается. Развитие дыхательной недостаточности и гипоксии в этом случае обусловлено нарушением поступления крови в капилляры и открытия артерио-венозных шунтов. По норме по шунтам проходит около 7% крови. При спазме легочной артерии и капилляров открываются артерио-венозные шунты и кровь, обходя обменные капилляры, не насыщается кислородом, нарушается выведение углекислого газа и, как следствие, развивается гипоксемия и гиперкапния, которые усугубляют спазм артериол и усиливают явления легочной гипертензии.Вторичная посткапиллярная легочная гипертензия развивается при клапанных пороках левого сердца, при митральном стенозе, хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, хроническое легочное сердце), сердечно-сосудистой недостаточности левожелудочкового типа, сдавлении легочных вен опухолью, тромбозе вен. В результате этих процессов возникает застой крови в легочных венах. Кровь не поступает в сосуды большого круга кровообращения, развивается гипоксемия, а затем и гипоксия.

Билет 12

1.

Особенности реактивности в детском возрасте и их значение в патологии. Хромосомные болезни. Понятие о диатезах. Патология внутриутробного развития. Специфические фетопатии.

Известна роль возраста в реактивности. Ранний детский возраст характеризуется простыми формами реагирования и, как правило, низкой реактивностью. Это определяется неполным развитием нервной, эндокринной и иммунной систем, несовершенством внешних и внутренних барьеров. Более сложная и в большинстве случаев высокая реактивность наблюдается в зрелом возрасте, постепенно снижаясь к старости. Лица старческого возраста очень восприимчивы к инфекции, у них часто развиваются воспалительные процессы в легких, гнойничковые поражения кожи, слизистых оболочек. Причина этого заключается в ослаблении иммунных реакций и снижении барьерных функций старого организма.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3—5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений. Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом. Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом: синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики; синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года; синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца. Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом: Синдром Шерешевского — Тёрнера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.); полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения; полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы; Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный. Болезни, причиной которых является полиплоидия (триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения). Нарушения структуры хромосом. Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами. Делеции — потери участка хромосомы. Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Дупликации — удвоения участка хромосомы. Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах. Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы. В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % — на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.

Диатез — это особое состояние детского организма, передающееся по наследству и характеризующееся склонностью к возникновению определённых заболеваний (аллергические реакции, респираторные инфекции, нарушение кислотно-основного баланса, судорожный синдром и т. д.). Диатезы ни в коем случае не должны расцениваться как болезнь. Правильнее трактовать диатезы как аномалии конституции или нарушения адаптации, сопровождающиеся неадекватным ответом на обычные средовые воздействия. Более частое возникновение некоторых заболеваний при диатезе наблюдается лишь при неблагоприятном стечении многих факторов — нерациональном режиме дня ребёнка, погрешностях в питании, дефектах ухода, частых инфекционных заболеваниях. Выделяют следующие виды диатезов: экссудативно-катаральный (аллергический), лимфатико-гипопластический, нервно-артритический. Экссудативно-катаральный диатез. Аномалия конституции, сопровождающаяся частыми аллергическими реакциями и сниженной резистентностью к инфекции. Обычно выявляется в возрасте 3-6 месяцев, держится на протяжении 1-2 лет. У большинства детей в дальнейшем исчезает. Полиморфные кожные высыпания включают «гнейс» (шелушение и себорейные чешуйки на волосистой части головы), опрелости крупных складок, красноту, шелушение и некоторое уплотнение кожи щек («молочный струп»), появление зудящих узелков («строфулюс»). Повышенная ранимость слизистых находит отражение в частом возникновении заболеваний полости рта (гингивиты, глосситы, в том числе «географический язык»), глаза (блефариты иконъюнктивиты) и верхних дыхательных путей ринофарингиты, синуситы, ларингиты, бронхиты с астмоидным компонентом). Часто наблюдается большая масса тела при рождении и, не соответствующий возрасту, избыточный вес, снижение тургора тканей (пастозность). Может наблюдаться детская экзема. Лимфатико-гипопластический диатез. Наследственно обусловленная недостаточность вилочковой железы, характеризуется стойким увеличением лимфатических узлов, дисфункцией надпочечников, склонностью к аллергиии инфекционным заболеваниям. При рождении обращает внимание крупновесность и непропорциональное телосложение. С возрастом дети становятся малоподвижными, типичен поздний речевой старт, очень характерны нарушения циркуляции крови и проницаемости сосудов, жировая ткань склонна к избытку и распределению по «женскому типу» — на бедрах, животе. Наблюдаются увеличенные множественные лимфатические узлы, гиперплазированные миндалины и аденоиды. Дети часто болеют ОРЗ с затяжным течением и с гиперсекреторным компонентом (просторечные «сопли»). Может наблюдаться инфекционный токсикоз (рвота, лихорадка, судороги, электролитный дисбаланс). На рентгеновских снимках всегда определяется та или иная степень увеличения вилочковой железы — тимомегалия. Нервно-артритический диатез. Нарушение обмена веществ, преимущественно генетически обусловленное, связанное с повышенной возбудимостью нервной системы. У детей грудного и раннего возраста диагностика этой аномалии конституции крайне затруднена. Развёрнутая клиническая картина нередко формируется лишь к школьному возрасту и проявляется разнообразными кожными (наблюдаются редко), суставными (боли в коленях, спине) и нервными (энурез, ночные страхи, анорексия, эмоциональная лабильность,заикание, циклически возникающие рвоты) проявлениями. С большой уверенностью можно предположить, что нервно-артритический диатез является лишь собирательным понятием, и в его группу попадают самые разные недиагностированные, возможно «мягкие» наследственные дефекты обмена веществ. Профилактика. Рациональное кормление беременной и кормящей матери, особенно при наличии у неё склонности к аллергии (разнообразное питание с исключением яиц, сахара, шоколада, меда, конфет, орехов, колбас, рыбных консервов). Правильное вскармливание ребёнка в соответствии с возрастом. Соблюдение режима дня ребёнка, прогулки, закаливание, массаж и гимнастика. Патология новорожденного может начинаться до наступления родов (внутриутробная патология), во время родов (интранатальная патология) и после родов (постнатальная патология). Кроме того, выделяется перинатальная (перинатальный период продолжается с 28 недели беременности до конца 1-й недели жизни (6 дн. 23 ч 59 мин)). Состояние здоровья матери, перенесенные заразные и незаразные заболевания, применение лекарственных или токсических средств (курение, употребление наркотиков, алкоголя и пр.), акушерские заболевания, облучение в большей или в меньшей степени оказывают свое влияние на плод и новорожденного ребенка. Результатом этого могут стать очевидные при рождении врожденные аномалии развития: и не столько унаследованные, сколько являющиеся результатом неправильного развития и/или повреждения плода, в т.ч. заразными агентами, перешедшими через плаценту от матери к плоду /возбудители сифилиса, туберкулеза, токсоплазмоза, ВИЧ-инфекции, вирусами краснухи, цитомегалии, простого герпеса, лимфоцитарного хориоменингита, ветряной оспы, гриппа, гепатита В и С, адено-, парво энтеровирусы, и некоторые другие/, противоорганными или противотканевыми антителами, физическими и иными факторами. Это - вывих бедра, косолапость, кривошея, врожденные пороки сердца и др., В эту же группу (аномалий) должны войти и дети с наследственными нарушениями обмена веществ, эндокринопатиями. Проявления неблагополучия могут иметь и иммунологический характер, вызывая у новорожденного гемолитическую болезнь, тромбоцитопению. Наиболее частой и значимой является гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - заболевание, в основе которого лежит гемолиз эритроцитов плода и новорожденного, вызванный несовместимостью крови матери и плода по эритроцитарным антигенам. Последствия внутриутробного неблагополучия могут иметь также "отсроченный" характер. Так, внутриутробное инфицирование может иметь следствием развитие туберкулеза, сифилиса, краснухи, цитомегалии и пр., спустя месяцы после рождения. То же и в отношении ферменто- и эндокринопатий. Исходя из того, что "дети первого года чаще погибают в первый месяц, дети первого месяца - в первую неделю, а дети первой недели - в течение первых суток" выходит, что ряд детей нуждаются в помощи уже в родильном зале. Чтобы эта помощь была своевременной и эффективной, к ней надо готовиться до наступления родов. Первичная и реанимационная помощь может быть спрогнозирована заранее на основе анализа антенатального и интранатального анамнеза. В большинстве случаев рождение ребенка в асфиксии или немедикаментозной депрессии ожидается при наличии мертворождений в анамнезе, регистрации у беременной позднего гестоза, сахарного диабета, гипертензивных синдромов, резус-сенсибилизации, материнской инфекции, кровотечений во 2 или 3 триместрах беременности, много- или маловодий, перенашивании, многоплодной беременности, задержки внутриутробного развития плода, употребления матерью наркотиков и алкоголя, применения матерью некоторых лекарств (магния сульфата, адреноблокаторов, резерпина) и др. Интранатальные факторы риска развития у ребенка при рождении асфиксии и немедикаментозной депрессии включают: преждевременные и запоздалые роды, кесарево сечение, патологические предлежание и положение плода, отслойка и предлежание плаценты, выпадение петель пуповины, нарушение сердечного ритма у плода, применение общего обезболивания, аномалии родовой деятельности (дискоординация, затянувшиеся, быстрые и стремительные роды), наличие мекония в околоплодных водах, инфекция в родах и др. При рождении показание для оказания реанимационной помощи новорожденному определяется по выраженности признаков живорожденности (напомню, что при самостоятельном регулярном дыхании, при ЧСС более 100 ударов в минуту, при полностью розовых кожных покровах ребенок прикладывается к груди матери). Если у ребенка отмечается только один-два-три признака живорождения, ребенку необходимо оказать первичную и реанимационную помощь.

Фетопатии - заболевания и функциональные расстройства, возникающие у плода под влиянием экзогенных воздействий в период с 11-й недели беременности до рождения. В зависимости от патогенеза и этиологического фактора различают инфекционные и неинфекционные фетопатии. Проявления ранних фетопатии обусловлены тем, что в этот период гестации происходит активное развитие органов плода и в основном завершается тканевая дифференцировка. Пороки развития (псевдотератогенный эффект) возникают в тех случаях, если образование той или иной системы либо органа не закончилось к концу I триместра беременности (микроцефалия, гидроцефалия и др.), или возникают под воздействием механических внутренних факторов (сдавление, перетяжка конечностей амниотическими тяжами). Наиболее характерны замедленное развитие (синдром задержки роста плода, гипоплазия органов), функциональные нарушения (углеводного обмена, ферментная недостаточность). С 20-24-й недели гестации плод приобретает способность отвечать воспалительной реакцией организма на возможные воздействия. В позднем фетальном периоде по мере созревания плода его реакция на действие вредных факторов близка к таковой в постнатальном периоде. Инфекционные фетопатии возникают под влиянием любого инфекционного агента (от вирусов до простейших и грибов) и имеют тенденцию к генерализации процесса, приводя к специфическим изменениям в организме плода (врожденный сифилис, туберкулез, герпетические инфекции). Неинфекционные фетопатии (гипотрофия и гипоксия) развиваются в результате плацентарной недостаточности и обменных нарушений у плода при патологии беременности и экстрагенитальных заболеваниях (особенно при их обострениях во время беременности). К неинфекционным фетопатиям относятся гемолитическая болезнь плода; врожденный генерализованный кальциноз артерий, фибробластоз миокарда, диабетическая, тиреотоксическая, алкогольная фетопатии. Фетопатии любой этиологии имеют ряд общих клинико-морфологических особенностей: изменение параметров длины и массы тела (увеличиваются или, чаще, уменьшаются);отставание морфологического и функционального созревания органов (ЦНС, легких, почек, кроветворных органов, вилочковой железы, печени); преобладание в процессах регенерации гипертрофии и гиперплазии элементов мезенхимы, что приводит к избыточному развитию соединительной ткани; инфекционные и токсические фетопатии сопровождаются выраженными геморрагическим диатезом и гепатоспленомегалией. Помимо общих черт, характерных для фетопатии, следует выделить некоторые специфические особенности поражения плода при часто встречающихся заболеваниях. Для тиреотоксической фетопатии, которая развивается при тяжелой форме диффузного токсического зоба, характерны крупные размеры плода (макросомия). У 60 % плодов наблюдаются органические и функциональные нарушения: пороки развития (у 19 %), стойкие нарушения деятельности нервной системы и щитовидной железы. Развитие врожденного зоба обусловлено как заболеванием матери, так и приемом в период гестации тирео-статических препаратов типа тиоурацила. Лечение фетопатий. При отклонениях от нормального развития зародыша и плода лечение должно быть направлено на устранение причины, вызвавшей эмбрио- или фетопатию. Профилактика фетопатий. Профилактика фетопатий связана с пре- и антенатальной охраной плода и новорожденного и должна быть направлена на выявление и лечение заболеваний у матери до и во время беременности (предгравидарная подготовка, профилактика обострений заболевания во время беременности, квалифицированное применение медикаментов), профилактику патологии беременности и родов.

2.

Особенности этиологии и патогенеза рахита и гипервитаминоза D у детей. D-резистентные формы рахита. Принципы профилактики и терапии рахита.

Рахит – это заболевание детей грудного и раннего возраста с расстройством костеобразования и недостаточностью минерализации костей, ведущим звеном является дефицит витамина D и его активных метаболитов в период наиболее интенсивного роста организма. Этиология. Основным фактором является гиповитаминоз D, дефицит витамина D экзогенного или эндогенного происхождения. Дефицит солнечного облучения и пребывания на свежем воздухе, особенно зимой и оенью в городах, так как эндогенно витамин Д образуется в коже под влиянием солнечного облучения. Пищевые факторы: неправильное вскармливание и алиментарная недостаточность витамина D, длительное искусственное вскармливание неадаптированными молочными смесями. Перинатальные признаки рахита у детей: недоношенность (незрелость ферментных систем). Бурный рост ребенка, заболевания, сопровождающиеся ацидозом, недостаточное поступление солей кальция и фосфора. Патогенез. Витамин D представляет собой стероидное соединение и известен в виде витамина D2 (эргокальциферола) и витамина D3 (холекальциферола), которые близки по строению, физическим, химическим свойствам и влиянию на организм человека. Поступающий с пищей витамин D подвергается преобразованию в печени и почках, в результате образуется 1,25-дигидрокси-витамин D, обладающий гормоноподобным действием, это соединение влияет на генетический аппарат клеток кишечника, повышается синтез белка, связывающего кальций и обеспечивающего его транспорт в организме. При недостатке витамина D нарушается всасывание и обмен кальция, его концентрация в крови падает, что вызывает реакцию паращитовидных желез и повышение секреции паратгормона, регулирующего обмен кальция и фосфора. Повышенная секреция паратгормона приводит к мобилизации кальция из костной ткани, подавлению реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, в связи с чем содержание неорганических фосфатов в крови падает и резко увеличивается активность щелочной фосфатазы. Нарушения фосфатно-кальциевого обмена приводят к развитию ацидоза, что сопровождается нарушением возбудимости нервной системы. Клиника. По тяжести признаков рахита у детей выделяются следующие степени рахита: 1) легкая – небольшие изменения со стороны нервной и мышечной систем; остаточных явлений не дает (I cтепень); 2) средней тяжести – выраженные изменения в костной, мышечной, нервной и кроветворной системах, умеренное нарушение функции внутренних органов, небольшое увеличение размеров печени и селезенки, анемия (II cтепень); 3) тяжелая – резко выраженные изменения со стороны центральной нервной, костной и мышечной систем, внутренних органов (III cтепень). Начальный период чаще отмечается на втором-третьем месяце, или проявляется на протяжении всего первого года жизни. Со стороны вегетативной нервной системы: потливость, облысение затылка. Со стороны нервной системы: беспокойство, раздражительность, плаксивость, тревожный сон, мышечная дистония. Нерезкое размягчение краев большого родничка и костей по ходу стреловидного и лямбдовидного швов. Лабораторные данные. Биохимические исследования: нерезкое снижение количества фосфора, нормальное содержание кальция, увеличение активности фосфатазы. Увеличение фосфора в суточной моче. Рентгенологических изменений нет. В периоде разгара болезни наряду с явлениями торможения нервной системы появляются признаки рахита у детей: изменения в костях (размягчение костей черепа, грудной клетки, конечностей, костей таза, нижней челюсти) и проявляется краниотабесом, дугообразным искривлением предплечий, деформациями грудной клетки. Появляются лобные и теменные бугры, четки на ребрах, утолщения эпифизов трубчатых костей в виде нитей жемчуга, выраженная мышечная гипотония мышц передней брюшной стенки с формированием лягушачьего живота, гипотония сердечной мышцы (глухость тонов, тахикардия, нежный систолический шум), слабость связочного аппарата, ведущая к деформациям позвоночника. Костные изменения, малозаметные при рахите I степени и отчетливые при II степени, переходят в деформацию при рахите III степени. При рахите II и III степени селезенка и печень увеличены. Биохимические исследования: гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы. На рентгенограммах контуры костей смазаны, видны полосы, которые соответствуют зонам обызвествления в метафизах в период репарации. Эпифизы трубчатых костей бокаловидные, края метафизов бахромчатые. К позднему рахиту относят редкие случаи заболевания, когда активные проявления его отмечаются в возрасте старше 4 лет. Поздний рахит, наблюдавшийся в военные и первые послевоенные годы, характеризовался наличием общих симптомов заболевания: анорексии, потливости, болей в ногах, утомляемости. Костные деформации отмечены только в некоторых случаях. Период реконвалестенции: исчезают неврологические и вегетативные симптомы, улучшается состояние, повышается мышечный тонус, восстанавливаются моторные и статические функции, исчезают запоры. Восстанавливается уровень фосфора, кальция, снижается, и приближается к норме уровень щелочной фосфатазы. Период остаточных явлений: исчезают рахитические изменения со стороны внутренних органов, восстанавливается тонус мышц и связочного аппарата. Нормализуются все биохимические показатели. Лечение. В рацион ребенка следует своевременно вводить овощи, фрукты. Прикорм должен содержать достаточное количество витаминов, солей, продукты, содержащие естественный витамин D3 (яичный желток, рыбий жир). Нормализация режима с достаточным пребыванием на свежем воздухе, массаж, гимнастика. При начальных проявлениях доношенным детям назначают препараты витамина D2 по 300 – 800 МЕ в сутки, на курс 400 000 – 600 000 ME; впериод разгара при среднетяжелом и тяжелом рахите назначают 10 000 – 16 000 МЕ в сутки в 2 – 3 приема, на курс 600 000 – 800 000 ME. Во время лечения осуществить контроль чувствительности детского организма к витамину D с помощью пробы Сулковича для профилактики гипервитаминоза. Ультрафиолетовая терапия оказывает благотворное влияние в начальном периоде и при подостром течении рахита у детей раннего возраста. Массаж и гимнастику применяют в любой период, но не при остром течении. Профилактика. Рациональное питание, лучше естественное вскармливание, овощные и фруктовые соки, дополнительное назначение витаминов, достаточная инсоляция, санитарно-гигиенический режим, закаливание, лечебное питание, массаж, правильное воспитание. Целесообразна антенатальная профилактика у беременных в последние 2 – 3 месяца беременности витамином D2 по 500 – 1000 МЕ в сутки. Необходимо длительное пребывание на открытом воздухе, рациональное питание. В осенне-зимний период ультрафиолетовое облучение детей с профилактической целью необходимо начинать с 1 – 1,5 месяцев жизни. Следует провести два курса с интервалом в 2 месяца. Физиологическая потребность в витамине D здорового доношенного ребенка на первом году жизни колеблется в пределах 400 – 500 МЕ в сутки. В тех случаях, когда ребенок по каким-либо причинам не получает с профилактической целью ультрафиолетовое облучение, следует назначать искусственный препарат витамина D2 или D3. С целью антенатальной профилактики в последние 3 – 4 месяца беременности рекомендуют гендевит по 1 – 2 драже в день (250 – 500 ME витамина D2), при неблагоприятных условиях – по 4 драже в сутки. Противопоказания – возраст матери более 30 лет, заболевания матери. Постнатальная профилактика проводится с 2 – 3-недельного возраста по 500 ME в день (1 капля видехола), на курс 150 000 – 200 000 ME. ГИПЕРВИТАМИНОЗ D — состояние, возникающее при передозировке витамина D или повышенной индивидуальной чувствительности к нему с развитием симптомокомплек-са D-витаминной интоксикации. Этиология. Применение больших доз витамина D для лечения или профилактики; обычно суммарная доза выше 1 млн ME. Иногда гипервитаминоз вызывают и небольшие дозы (А—8 тыс. ME), что объясняют повышенной чувствительностью к витамину D. Патогенез. Основным является токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, нарушение обмена веществ с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии, ги-перфосфатурии, ацидоза, кальциноза тканей и внутренних органов. Клиническая картина. Отсутствие аппетита, рвота, сочетающаяся с запорами, задержка физического развития, жажда, полиурия. Ребенок возбужден, затем становится вялым, могут наблюдаться судороги, повышение артериального давления, замедление пульса. Ведущими биохимическими признаками являются гиперкальциемия, гиперкальци-урия. Моча содержит белок, цилиндры. Диагноз основывается на данных анамнеза, клинических симптомах, положительной пробе Сулковича, выявлении гиперкальциемии и гиперкальциурии, снижении активности щелочной фосфатазы. Дифференциальный диагноз необходимо провсдить с гиперпаратиреозом, идиопатическим кальцинозом. Лечение. Прекращение приема витамина D приводит к улучшению состояния. В тяжелых случаях, особенно у детей первых месяцев жизни, показано парентеральное введение изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, сердечные средства, аскорбиновая кислота, витамины А, В, пред-низолон 1 мг/кг5—7 дней. Прогноз зависит от степени поражения внутренних органов. Профилактика. В каждом случае лечения рахита витамином D целесообразно контролировать выведение кальция с мочой с помощью пробы Сулковича (реактив Сулковича — 2,5 г щавелевой кислоты, 2,5 г сульфата аммония и 5 мл ледяной уксусной кислоты растворяют в дистиллированной воде и объем доводят до 150 мл. К10 каплям мочи прибавляют 10 капель реактива Сулковича. При гиперкальциурии появляется значительное помутнение). Избегать назначения витамина В ударными дозами.

3.

Синдром дыхательных расстройств у новорожденных: асфиксия внутриутробная и новорождённых, болезни гиалиновых мембран: эмфизема лёгких и пневмоторакс у детей.

Синдром дыхательных расстройств новорожденного проявляется в первую очередь дыхательной недостаточностью. Наиболее часто синдром дыхательных расстройств наблюдается у недоношенных детей, что связано с незрелостью системы сурфактанта (созревание системы сурфактанта завершается к 35—36 нед) и его дефицитом к моменту рождения. Недостаток сурфактанта — поверхностно активного вещества, синтезируемого альвеолоцитами 2-го типа, — приводит к спадению альвеол на выдохе и в результате, к снижению площади газообмена в легких, гипоксемии и гиперкапнии. Незрелость системы сурфактанта приводит к развитию гиалиновых мембран, отечно-геморрагического синдрома и др. Гипоксия плода как патогенетический фактор синдрома дыхательных расстройств имеет не меньшее значение, чем гестационный возраст к моменту рождения. Гипоксия может приводить к вазоконстрикции и гипоперфузии легких, инактивации альвеолярного сурфактанта. Одной из причин синдрома дыхательных расстройств является аспирация околоплодных вод, мекония и крови, которые вызывают обструкцию дыхательных путей и повреждают сурфактантную систему легких, в результате чего у новорожденных развивается дыхательная недостаточность. Развитию синдрома дыхательных расстройств способствуют задержка резорбции фетальной жидкости из дыхательных путей новорожденных, персистирующие фетальные коммуникации, а также пневмония. Острое развитие дыхательной недостаточности в первые часы и дни после рождения может быть обусловлено пороками развития верхних дыха¬тельных путей и легких (атрезия хоан, пищеводно-трахеальные свищи, долевая эмфизема, агенезия и гипоплазия легких, поликистоз, диафрагмальная грыжа). Наиболее частые проявления синдрома дыхательных расстройств — пневмопатии (ателектазы легких, болезнь гиалиновых мембран, отечно-геморрагический синдром, аспирационный синдром) и пневмонии. Ателектаз легких — сохранение в течение 48 ч после рождения участков нерасправившейся или вторично спавшейся после первого вдоха легочной ткани. Основными причинами ателектазов являются недоразвитие дыхательного центра, снижение его возбудимости, незрелость легочной ткани, нарушение образования сурфактанта, в связи с чем наиболее часто эта патология отмечается у недоношенных детей. Различают рассеянные (мелкие) и обширные (сегментарные и полисегментарные) ателектазы. Сегментарные ателектазы наблюдаются у более зрелых детей. Болезнь гиалиновых мембран — представляет собой отложение однородного или глыбчатого гиалиноподобного вещества на внутренней поверхности альвеол, альвеолярных ходов и респираторных бронхиол; чаще наблюдается у недоношенных и незрелых детей. Важными патогенетическими факторами являются незрелость легких, гипоксия, гиперкапния, повышенная проницаемость капилляров, нарушение свертывания крови. Патогенез гиалиновых мембран связан также с нарушением синтеза сурфактанта. Заболевание проявляется через 1—2 ч после рождения постепенно усиливающимися нарушениями дыхания. Типичным рентгенологическим признаком заболевания является «нодозно-ретикулярная сетка»; в наиболее тяжелых случаях на рентгенограмме наблюдаются гомогенные затемнения легочных полей различной интенсивности, делающие неразличимыми контуры сердца, больших сосудов и диафрагмы. Отечно-геморрагический синдром остается одной из самых тяжелых пневмопатий новорожденных. Избыточное накопление жидкости в тканях легких связано с повышенной проницаемостью капилляров вследствие гипоксемии, ацидоза, гипопротеинемии, гиперпрогестеронемии, застойного полнокровия вследствие сердечной недостаточности. При этой форме пневмопатий наблюдается выраженный синдром дыхательных расстройств: одышка с втяжением податливых мест грудной клет¬ки, апноэ; нарушения функций сердечно-сосудистой системы: аритмия, цианоз, бледность кожных покровов; возникают или усиливаются судороги, нарушаются сосание и глотание. Рентгенологические детали легочных структур выглядят расплывчатыми, воздухоносность легочной ткани снижается, особенно в прикорневых и корневых отделах. При значительной отечности все легкое становится гомогенно затемненным. Аспирационный синдром чаще развивается у более зрелых и достаточно крупных новорожденных. Массивная аспирация с обтурацией просвета бронхов может быть причиной тяжелой асфиксии в первые часы после рождения. При менее интенсивной аспирации развиваются макрофагальная реакция эпителия бронхов и асептический лейкоцитарный альвеолит. Инфицирование аспирационных масс нередко сопровождается развитием бактериальной пневмонии. На рентгенограмме видны сливные очаги уплотненной легочной ткани, напоминающие воспалительную инфильтрацию легких; возможно образование обтурационных ателектазов легких. Пневмонии новорожденных. По времени возникновения выделяют внутриутробные и постнатальные пневмонии. Истинные внутриутробные пневмонии встречаются редко, преимущественно при специфических внутриутробных инфекциях (листериоз, цитомегалия); чаще пневмонии (в том числе проявившиеся в первые 2 сут после рождения) развиваются после рождения. У детей с пневмопатиями вероятность развития пневмонии повышена. В этиологии пневмонии имеют значение различные микроорганизмы, вирусы, пневмоцисты, грибы и микоплазмы; в большинстве случаев пневмония имеет смешанную этиологию. В последние годы в этиологии пневмонии возросла доля клебсиелл, кишечной палочки, протея и других грамотрицательных микроорганизмов. Инфекционный агент может попадать в организм новорожденного трансплацентарно, при аспирации околоплодных вод, воздушно-капельным путем. При пневмонии у новорожденных формируется порочный круг: дыхательная недостаточность вызывает нарушения гомеостаза, которые в свою очередь отрицательно влияют на функцию внешнего дыхания. Пневмония у новорожденных сопровождаются физикальными изменениями в легких, гипертермией, лейкоцитозом, а также гипоксией, гиперкапнией, дыхательным или смешанным ацидозом. Выраженность дыхательной недостаточности при различных формах пневмопатий и пневмонии оценивают по шкале Сильвермана, на основании которой делают вывод о наличии и динамике синдрома дыхательных расстройств и объеме респираторной помощи. Оценка 1—3 балла указывает на легкую дыхательную недостаточность, 4—5 баллов — на среднетяжелую, 6 баллов и более — на тяжелую. С момента появления первых симптомов дыхательных расстройств новорожденному под контролем газового состава крови начинают проводить оксигенотерапию для обеспечения адекватного снабжения тканей кислородом (в кювезе, с помощью маски, носового катетера). При неэффективности оксигенотерапии и при тяжелом синдроме дыхательных расстройств показаны интубация трахеи и проведение аппаратной ИВЛ. В комплексе терапевтических мероприятий, помимо инфузионной терапии, по показаниям используют препараты сурфактанта (экзосурф, куросурф). Профилактика синдрома дыхательных расстройств новорожденных путем назначения глюкокортикоидных препаратов беременным с угрозой преждевременных родов.

Билет 13