6.4. Разные постсинаптические рецепторы: ионотропное и метаботропное управление

Представление о рецепторах сформулировал ещё в конце XIX века знаменитый германский учёный Пауль Эрлих (Erlich P.):« Хи­мические субстанции влияют только на те элементы ткани, с которы­ми они могут связаться. Эта связь должна быть специфичной, т.е. химические группы должны соответствовать друг другу, как ключ и замок». Постсинаптические рецепторы представляют собой транс­мембранные белки, у которых наружная часть узнаёт и связывает молекулы медиатора. Вместе с тем, их можно рассматривать ещё и как эффекторы, управляющие открытием и закрытием хемозависи-мых ионных каналов. Есть два принципиально отличающихся спо­соба управления каналами: ионотропный и метаботропный.

П ри ионотропном управлении рецептор и канал представляют собой единую макромолекулу. Если к рецептору присоединяется ме­диатор, то конформация всей молекулы изменяется так, что в центре канала образуется пора и через неё проходят ионы. При метаботроп-ном управлении рецепторы не связаны с каналом напрямую и поэто­му присоединение медиатора и открытие канала разделены несколь­кими промежуточными этапами, в которых участвуют вторичные посредники. Первичным посредником является сам медиатор, кото­рый при метаботропном управлении присоединяется к рецептору, действующему на несколько молекул G-белка, который представляет собой длинную извитую аминокислотную цепь, пронизывающие кле­точную мембрану семью своими петлями. Известно около дюжины разновидностей G-белков, все они связаны с нуклеотидом гуанозин-трифосфатом (ГТФ). Присоединение нейротрансмиттера к рецептору вызывает сразу в нескольких связанных с ним молекулах G-белка, превращение бедного энергией предшественника - гуанозиндифос-фата(ГДФ)вГТФ.

Такого рода преобразования, обусловленные присоединением остатка фосфорной кислоты, называются фосфорилированием. Вновь образующаяся связь богата энергией, поэтому молекулы G-белка, в которых произошло превращение ГДФ в ГТФ, становятся активиро­ванными (рис. 6.4). Активация белковых молекул может проявляться в изменении их конформации, а у ферментов она обнаруживается в повышении сродства к субстрату, на который действует фермент.

Приобретённая активность у G-белков направлена на стимуля­цию или подавление активности (в зависимости от типа G-белка) некоторых ферментов (аденилатциклазы, гуанилатциклазы, фосфо-липаз А 2 и С), которые в случае активации вызывают образование вторичных посредников. Конкретный ход дальнейших событий за­висит от типа преобразующего сигнал белка. В случае прямого управ­ления ионными каналами активированная молекула G-белка переме­щается по внутренней поверхности мембраны к ближайшему ионно­му каналу и присоединяется к нему, что приводит к открытию этого канала.При непрямом управлении активированный G-белок исполь­зует одну из систем вторичных посредников, которые либо управля­ют ионными каналами, либо изменяют характер метаболизма - об­менных процессов в клетке, либо вызывают экспрессию определён­ных генов, за которой следует синтез новых белков, что, в конечном счёте, тоже приводит к изменению характера обменных процессов. Из вторичных посредников лучше всего изучен циклический адено-зинмонофосфат (цАМФ), образование которого осуществляется в несколько этапов (рис. 6.5). Активированный G-белок действует на интегральный белок клеточной мембраны - аденилатциклазу, кото­рая является ферментом. Активированная аденилатциклаза вызыва­ет превращение молекул аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), причём одна молекула аденилатцик-лазы вызывает образование множества молекул цАМФ. Молекулы цАМФ могут свободно диффундировать в цитоплазме, становясь, таким образом, переносчиками полученного сигнала внутри клетки. Там они находят ферменты - цАМФ-зависимые протеинкиназы и активирует их. Протеинкиназы стимулируют определённые биохи­мические реакции - характер обменных процессов направленно из­меняется.

Следует обратить внимание на усиление слабого синаптического сигнала при такой последовательности событий. Присоединение одной молекулы нейротрансмиттера к рецептору сопровождается активацией нескольких молекул G-белков. Каждая молекула G-белка может активировать несколько молекул аденилатциклазы. Каждая молекула аденилатциклазы вызывает образование множества моле­кул цАМФ. По такому же принципу, но с участием других типов G-белка активируются другие системы известных вторичных посред­ников (рис. 6.6). Некоторые вторичные посредники могут диффун­дировать через мембрану клетки и оказывать действие на соседние нейроны, в том числе и на пресинаптический (рис. 6.7).

Таким, образом, ионотропное управление является непосредст­венным: лишь только медиатор присоединится к рецептору - откры­вается ионный канал, причём всё происходит очень быстро, в тече­ние тысячных долей секунды. При метаботропном управлении ответ на присоединение медиатора непрямой, он требует участия преобра­зующих белков и включает активацию вторичных посредников, а поэтому и появляется значительно позже, чем ионотропный: спустя секунды, а иногда и минуты. Зато при метаботропном управлении обусловленные действием медиатора изменения сохраняются доль­ше, чем при ионотропном управлении. Ионотропным управлением чаще пользуются низкомолекулярные медиаторы, а нейропептиды чаще активируют системы вторичных посредников, однако эти раз­личия не абсолютны. К ионотропным рецепторам относятся Н-холи-норецепторы, один тип рецепторов для ГАМК, два типа рецепторов для глутамата, рецепторы глицина и серотонина. К метаботропным принадлежат рецепторы нейропептидов, М-холинорецепторы, аль­фа- и бета-адренорецепторы, по одному типу рецепторов для ГАМК, глутамата и серотонина, а также обонятельные рецепторы.

Ещё один вид рецепторов находится не на постсинаптической, а на пресинаптической м ембране - это ауторецепторы. Они связаны с G-белком пресинаптической мембраны, их функция состоит в регуля

ц ии количества молекул медиатора в синаптической щели. Одни ауто-рецепторы связываются с медиатором, если его концентрация стано­вится чрезмерной, другие - если недостаточной. После этого меняет­ся интенсивность выделения медиатора из пресинаптического окон­чания: уменьшается в первом случае и увеличивается - во втором. Ауторецепторы являются важным звеном обратной связи, с помощью которой регулируется стабильность синаптической передачи.