6.2. Синтез нейромедиаторов

Для каждого нейротрансмиттера существуют свои механи з-мы синтеза. Ацетилхолин. например, образуется с помощью фер­мента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А. встречающегося только в нервных клетках, и холина, захваченного нейроном из крови. Биогенные амины синтезируются из аминокислоты тиро­зина в следующем порядке' тирозин => L-ДОФА (диоксифенила-ланин) => дофамин => норадрсналин => адреналин, причем каж­дое преобразование обеспечивается специфическим ферментом

Серотонин получается при ферментативном окислении и декар-боксилировании аминокислоты триптофана

ГАМК появляется при декарбоксилировании глутаминовой кисло­ты, а глицин и глутамат представляют собой две из двадцати имею­щихся в организме аминокислот, однако, несмотря на их существова­ние почти во всех клетках, в качестве медиаторов эти аминокислоты используются отнюдь не всеми нейронами Следует различать встре­чающиеся в самых разных клетках чисто метаболические глицин или глутамат от сберегаемых в синаптических пузырьках -лишь в последнем случае аминокислоты применяются в качестве медиаторов

Ферменты для синтеза низкомолекулярных нейротрансмиттеров находятся, как правило, в цитоплазме, а синтез происходит на сво­бодных полисомах Образовавшиеся молекулы медиатора упаковы­ваются в синаптические пузырьки и медленным аксоплазматическим транспортом доставляются в окончание аксона. Но и в самом оконча­нии может происходить синтез низкомолекулярных медиаторов

Пептидные нейротрансмиттеры образуются только в клеточном теле из молекул белка-предшественника Их синтез происходит в эн-доплазматическом ретикулуме, дальнейшие преобразования - в ап­парате Гольджи. Оттуда молекулы медиатора в секреторных пузырь­ках попадают в нервное окончание с помощью быстрого аксональ-ного транспорта В синтезе пептидных медиаторов участвуют фер­менты - серинпротеазы Пептиды могут выполнять роль как возбуж­дающих, так и тормозных медиаторов Некоторые из них, как, напри­мер, гастрин, секретин, ангиотензин, вазопрессин и т п раньше были известны как гормоны, действующие вне мозга (в желудочно-кишеч­ном тракте, почках) Однако, если они действуют непосредственно в месте своего выделения, их тоже рассматривают в качестве ней­ротрансмиттеров

6.3. Выделение медиаторов

Для того, чтобы молекулы медиатора попали в синаптическую щель, синаптический пузырек должен сначала слиться с пресинап-тической мембраной в ее активной зоне После этого в пресинапти-ческой мембране образуется увеличивающееся примерно до 50 нм в диаметре отверстие, через которое все содержимое пузырька опорож­няется в щель (рис 6 2) Этот процесс называется экзоцитозом Когда необходимости в выделении медиатора нет, большая часть си-наптических пузырьков бывает прикреплена к цитоскелету специ­альным белком (он называется синапсин), который по своим свойст­вам напоминает сократительный мышечный белок актин

К огда нейрон возбуждается и потенциал действия достигает пресинаптического окончания, в нем открываются потенциалзависимые каналы для ионов кальция Их плотность особенно высока в области активных зон - около 1500/ мкм^: В большинстве нейронов ток ио­нов кальция в нервное окончание наблюдается и при мембранном потенциале покоя, что обусловлено электрохимическим градиентом Но во время деполяризации мембраны ток кальция увеличивается, а на вершине пика потенциала действия он становится максимальным и приблизительно через 0,2 мс после этого происходит выделение медиатора

Р оль ионов кальция состоит в том, чтобы преобразовать вызван­ную возбуждением нейрона деполяризацию в неэлектрическую ак­тивность - выделение медиатора. Без входящего тока ионов кальция нейрон фактически лишается своей выходной активности. Кальций нужен для взаимодействия белков мембраны синаптических пузырь­ков - синаптотагмина и синаптобревина с белками плазматической мембраны аксона - синтаксином и неурексином. В результате взаи­модействия этих белков синаптические пузырьки перемещаются к активным зонам и прикрепляются к плазматической мембране. Толь­ко после этого начинается экзоцитоз (рис. 6.3).

Некоторые нейротоксины, например ботулинический, повреждают синаптобревин, что препятствует выделению медиатора - о тяже­лых последствиях ботулизма уже говорилось в предыдущей главе. Ещё один нейротоксин - яд пауков рода Latrodectus связывает другой белок -неурексин, что приводит к быстрому опустошению пузырь­ков с медиатором. После укуса каракурта, одного из представителей этого рода пауков, у человека немеют ноги, его мучает удушье, мыш­цы живота становятся твёрдыми, как доска, возникает нестерпимая боль в животе и груди, наступает сильное психическое возбуждение, страх смерти, а иногда и сама смерть. Американский родственник каракурта - чёрная вдова (black widow) пользуется тем же ядом, что и каракурт, уступая, впрочем, каракурту в убойной силе.

Небольшое количество медиатора выделяется и без возбуждения нейрона, происходит это малыми порциями - квантами, что было впер­вые обнаружено в нервно-мышечном синапсе. В результате выделе­ния одного кванта на мембране концевой пластинки возникает миниа­тюрный подпороговый потенциал величиной около 0,5 -1 мВ. Выяс­нено, что для такой деполяризации концевой пластинки в ней надо открыть минимум 2000 каналов, а чтобы открыть столько каналов, необходимо приблизительно 5000 молекул ацетилхолина, следовательно, квант представляет собой порцию медиатора, содержащуюся всего лишь в одном синаптическом пузырьке. Для возникновения нормаль­ного потенциала концевой пластинки требуется освободить около 150 квантов медиатора, но за очень короткое время - не более 2 мс.

В большинстве синапсов центральной нервной системы после вхождения ионов кальция в пресинаптическое окончание выделяет­ся от 1 до 10 квантов медиатора, поэтому одиночные потенциалы дей­ствия практически всегда оказываются подпороговыми. Количество выделяемого медиатора увеличивается, когда к пресинаптическому окончанию поступает серия высокочастотных потенциалов действия. В этом случае растёт и амплитуда постсинаптического потенциала, т.е. происходит временная суммация.

После высокочастотной стимуляции пресинаптического оконча­ния наблюдается повышение эффективности синаптической переда­чи в течение нескольких минут, а у отдельных нейронов ещё дольше - до часа, когда в ответ на одиночный потенциал действия медитора выделяется больше, чем обычно. Это явление получило название по-сттетанической потенциации. Объясняется оно тем, что при высоко­частотной или тетанической стимуляции растёт концентрация сво­бодного кальция в нервном окончании и им насыщаются буферные системы, прежде всего эндоплазматический ретикулум и митохонд­рии. В связи с этим активируется специализированный фермент: каль-ций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа. Этот фермент вызывает повышенное отхождение синаптических пузырьков от цитоскеле-та. Освободившиеся синаптические пузырьки направляются к пре-синаптической мембране и сливаются с ней, после этого происходит экзоцитоз.

Повышение эффективности синаптической передачи является одним из механизмов образования памяти, а накопление ионов каль­ция в пресинаптическом окончании можно рассматривать как один из способов хранения информации о предшествующей высокой ак­тивности нейрона.