Каллагенозы Патогенез

Стадия	Процессы в организме
1 .Иммунных реакций	Формирование аллергических антител (AT - видоизмененные глобулины)
2. Патологических нарушений	Повторное внедрение в организм аллергенов, формирование АЛ+АГ комплексов, высвобождение из поврежденных тканей биологически активных веществ (гистамин, серотонин)
3. Патофизиологических нарушений	Конечная стадия с язвенными, клиническими проявлениями

Цик крови могут найти точку приложения:

-на суставных поверхностях -ЮРА,

на сердце - ревмокардит,

генерализация в сосудах органов -СКВ,

-в сосудах мышц -дерматомиозит,

-в сосудах кожи - склеродермия,

-в артериальных сосудах -узелковый периартериит,

-на сосудах клубочков почек -гломерулонефрит,

-на эндотелии капилляров -геморрагический васкулит,

крапивница, аллергическая сыпь.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение иммунной регуляции, определяющее образование аутоантител к широкому спектру антигенов клеток и развития иммунного воспаления во многих органах.

Подъем заболеваемости у детей отмечается с возраста 8-9 лет и достигает наиболее высоких показателей к возрасту 13-14 лет.

Заболевание преимущественно поражает девочек, соотношение между девочками и мальчиками среди больных СКВ в возрасте до 15 лет составляет в среднем 4,5:1.

Этиология

Этиология СКВ до настоящего времени остается не ясно, что затрудняет диагностику и ограничивает терапевтические возможности. Различные факторы играют роль в возникновении и развитии СКВ при наличии генетической предрасположенности: нарушение иммунной регуляции, гормональный дисбаланс и различные внешнесредовые факторы, включая инфекцию.

Среди факторов внешней среды первостепенное значение имеет инсоляция, воздействие которой часто провоцирует начало и последующее обострение СКВ. УФО приводит к деградации ДНК в клетках кожи, которая начинает проявлять яркую антигенную детерминированность, стимулирует апоптоз кератиноцитов, в процессе которого некоторые внутриклеточные аутоантигены появляются на мембране клеток, индуцируя аутоиммунные реакции у предрасположенных индивидуумов. Кроме того, УФЩ усиливает продукцию ИЛ-1 и ФНО- а в эпидермисе, способствуя развитию воспаления.

Роль инфекции в развитии СКВ остается дискутабельной. Обсуждается возможная триггерная роль вирусов, в частности, вируса Эпштейна – Барр, вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса, парвовируса В 19 и др. Однако повышенные титры АТ к вирусам, вероятно, являются результатом поликлональной активности В- клеток, а не свидетельством специфической их роли инфекции рассматриваются такие факты, как молекулярная мимикрия вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов ( Sm и др. ), способность бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител и тд.

Патогенез

В основе развития патологических изменений лежит феномен патологической аутоиммунизации – неконтролируемой продукции антител к компонентам клеток, в основе которой лежит нарушение толерантности к собственным антигенам.

Полагают, что в основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежат два взаимосвязанных процесса: поликлонаяльная активация В- лимфоцитов и антигенспецифическая Т- зависимая стимуляция синтеза аутоантител.

Аутоантитела могут реагировать с чрезвычайно широким спектром антигенов – компонентами ядра, цитоплазмы и мембран клеток, белками сыворотки и др. соединяясь с антигенами, они образуют иммунные комплексы (ИК), клиренс которых органами РЭС у больных СКВ нарушен.

Отложение ЦИК на базальной мембране сосудов и локальное формирование ИК в тканях, приводит к развитию воспалительной реакции, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождая кинины, простагландины и др. Системное иммунное воспаление также может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ФНО- сх) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента, что вероятно, имеет большое значение в поражении органов недоступных для иммунных комплементов (например, ЦНС

Патоморфология

СКВ характеризуется генерализованным поражением микроциркуляторного русла с развитием деструктивных и продуктивных васкулитов (преимущественно капилляритов) и прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани с признаками межуточного продуктивного воспаления.

Специфическими для СКВ являются общие морфологические феномены:

- формирование богатого ядерного детритом и нуклепротеидами фибриноида.

- ядерная патология (кариолизис, кариопикноз и кариорексис)

- образование гематоксилиновых телец (НЕ- телец)- полиморфноядерных нейтрафилов (реже- эозинофилов или базофилов) с фагоцитарным ядром клетки или отдельными его фрагментами.

Клиническая картина

Клиника СКВ у детей чрезвычайно многообразна, но, в целом, отличается более острым началом и течением болезни с более ранней и бурной генерали­зацией и менее благоприятным исходом, чем у взрослых.

Общие проявления. Заболевание у детей в большинстве случаев начинает­ся с нарастания слабости, быстрой утомляемости, изменения поведения, сни­жения аппетита, похудания, выпадения волос (алопеции). В активном периоде у больных обычно отмечаются субфебрильная или фебрильная интермиттиру- ющая лихорадка, выявляются признаки поражения различных органов и сис­тем и изменения лабораторных показателей.

Поражение коми и ее придатков. Кожный синдром очень типичен для кли- нической картины СКВ, отмечается у подавляющего большинства больных (97%) и отличается чрезвычайно большим разнообразием.

Волчаночная "бабочка" может быть представлена различными вариантами:

• в виде эритемы, проявляющейся гиперемией кожи с четко очерченными границами, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом с последую­щей рубцовой атрофией;

• в виде яркого рожистого воспаления с инфильтрацией, гиперемией, мел­кими некрозами, покрытыми корочками, и отеком лица;

• в виде центробежной эритемы - стойких эритематозно-отечных пятен с нерезким фолликулярным гиперкератозом, располагающихся в центре лица;

• в виде васкулитной "бабочки" - нестойкого разлитого покраснения с ци- анотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающегося при волнении, воздействии инсоляции и др.

Кроме того, эритематозные высыпания могут отмечаться на коже верхней трети груди и спины (область "декольте"), над локтевыми и коленными суста­вами (рис. 132).

При хроническом течении СКВ у больных могут наблюдаться дискоидные очаги с гиперемированными краями и депигментацией в центре, инфильтраци­ей, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией.

Больным СКВ свойственна фотосенсибилизация - повышение чувствитель­ности кожи к воздействию солнечного излучения.

Наряду со специфическими эритематозными у больных СКВ наблюдаются различные сосудистые изменения:

• телеангиэктазии;

• капиллярит, представляющий собой отечную эритему с телеангиэктазия- ми и атрофией на подушечках пальцев, ладонях и подошвенной поверх­ности стоп;

• сетчатое ливедо (livedo reticularis), представляющее собой образующие сетку синевато-фиолетовые пятна на коже нижних, реже верхних конеч­ностей и туловища;

- синдром Рейно (периодически развивающаяся ишемия пальцев, обуслов- ленная вазоспазмом и структурными поражениями сосудов).

Поражение слизистых оболочек.

Поражение слизистых оболочек полости рта отмечается в виде волчаночной энантемы или афтозного стоматита.

В остром периоде болезни у детей нередко наблюдается поражение крас­ной каймы губ (чащей нижней) - люпус- хейлит.

Поражение суставов.

Суставной синдром у 80% детей является одним из первых клинических признаков СКВ, а на разных этапах болезни наблюдается практически у всех больных. Наиболее часто он представлен артралгиями в крупных и мелких суставах конечностей: чаще всего в коленных, голеностопных, локтевых и проксимальных межфаланговых пальцев кистей, реже в плечевых, локтевых, лучезапястных, иногда в тазобедренных, а также шейном от­деле позвоночника.

В целом, суставной синдром при СКВ отличает мигрирующий характер пора­жения, отсутствие склонности к формированию стойких деформаций за исклю­чением симметричных веретенообразных деформаций проксимальных межфа­ланговых суставов 2-4 пальцев кистей без нарушения их функции.

Костные изменения.

При высокой активности заболевания у ряда больных наблюдаются оссалгии в длинных костях конечностей, ребрах, лопатках и гру­дине, что связывают с активным васкулитом.

Поражение мыщц проявляется миалгиями или полимиозитом с вовлечением симметрично расположенных, чаще проксимальных мышц конечностей.

При полимиозите отмечаются боли в мышцах, болезненность их при пальпации и некоторое снижение мышечной силы.

Поражение серозных оболочек - плеврит, перикардит, реже - асептический перитонит, перигедатити периспленит.

Поражение сердца отмечается вовлечение всех его слоев. Выраженный миокардит характеризуется расширением границ сердца, из­менениями звучности тонов, нарушениями сердечного ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда, появлением признаков сер­дечной недостаточности.

Нередко при высокой активности СКВ у детей отмечаются признаки коронарита.

При СКВ поражается как клапанный, так и пристеночный эндокард. В большинстве случаев наблюдается вальвулит преимущественно митраль­ного, значительно реже аортального или трехстворчатого клапанов, или его последствия в виде уплотнения створок, которые не вызывают нарушений ге­модинамики и не создают условий для возникновения органических шумов.

Поражение легких при СКВ у детей характеризуется полиморфизмом клинических проявлении. У всех больных в период обострения заболевания отмечается усиление со­судистого рисунка легких, сочность корней. При высокой активности СКВ пнев- монит иногда проявляется симптомокомплексом, характерным для пневмонии, при этом рентгенологически выявляются яркие сосудистые реакции в виде "мо­лочного" фона, инфильтративные тени, иногда ателектазы.

Для СКВ характерно высокое стояние диафрагмы вследствие диафрагма- тита, плевродиафрагмальных спаек и сращений, снижения тонуса мышц ди­афрагмы.

Согласно Классификации ВОЗ, выделяют 6 типов поражения почек при СКВ:

l тип - отсутствие изменений по данным световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии.

ll тип А - мезангиальный с минимальными изменениями (отсутствие свето- оптических изменений в биоптате при наличии отложений иммунных комплек­сов в мезангиуме по данным иммунофлюоресцентной и электронной микро­скопии).

ll тип В - мезангиальный ГН.

lll тип - очаговый пролиферативный ГН.

lV тип - диффузный пролиферативный ГН.

V тип - мембранозный ГН.

Vl тип - хронический гломерулосклероз.

Клинически выделяют следующие формы волчаночного нефрита у детей (В.И.Карташева, 1982):

Нефрит выраженной формы с нефротический синдромом (НС), харак­теризующийся диффузными отеками, массивной протеинурией, гипопротеинемией, нерезкой гиперхолестеринемией, выраженной гематури­ей в большинстве случаев со стойкой артериальной гипертензией и гиперазотемией;

• нефрит выраженной формы без НС, характеризующийся менее выра­женной протеинурией (1,5-3 г/сут), значительной эритроцитурией, почти у половины больных умеренной артериальной гипертензией и азотемией;

• нефрит латентной формы, характеризующийся умеренно выраженным мочевым синдромом (протеинурия < 1,3 г/сут; гематурия < 20 эритроцитов в п/зр.).

Поражение желудочно-кишечного тракта

В остром периоде у больных обычно отмечается снижение аппетита, диспептические расстройства. При эндоскопическом ис­следовании выявляют воспалительное поражение слизистой оболочки пище­вода, желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда с образованием эрозий и даже язв.

Гепатомегалия разной степени отмечается почти у всех больных СКВ и обычно имеет реактивный характер.

У детей наиболее распространены нейропсихические нарушения в виде ухудшения когнитивных функций (памяти, внимания, мышления) и эмоционально- личностных расстройств (эмоциональной лабильности, раздражительности, апатии, депрессии), которые могут привести к заметному снижению интеллек­та. Они возникают вследствие органического поражения головного мозга, обус­ловленного тромботической васкулопатией или диффузным поражением, опос­редованным антинейрональными антителами.

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Отличительным клиническим признаком АФС является рецидивирующий тромбоз, в основе которого лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации

У детей с СКВ и АФС по частоте преобладает тромбоз мелких сосудов кожи, проявляющийся стойкими эритематозными или лилово-цианотическими пят­нами на пальцах рук и ног, в некоторых случаях сопровождающихся дигитальным некрозом. Характерным признаком является сетчатое ливедо, сочетание которого с церебральной патологией, формирует синдром Снеддона. В отличие от взрослых у детей реже наблюдаются тромбоз вен конечностей и хронические язвы голеней и стоп.

Диагностика АФС основывается на клинических и лабораторных критериях

Классификация СКВ Насоновой В.А.

Выделяют 3 варианта течения СКВ:

• острый, с внезапным началом, быстрой генерализацией и формированием полисиндромальной клинической картины, включающей

• поражение почек и/или ЦНС, высокой иммунологической активностью и нередко неблагоприятным исходом при отсутствии лечения.

• Подострый, с постепенным началом, более поздней генерализацией, волнообразностью с возможным развитием ремиссий и более благоприятным прогнозом.

• Первично-хронический, с моносиндромным началом, поздней и клинически малосимптомной генерализацией и относительно благоприятным прогнозом.

Лечение СКВ.

Лечение СКВ направлено на снижение активности патологического про­цесса, сохранение и восстановление функциональных возможностей по­раженных органов и систем, индукцию и поддержание клинико-лабораторной ремиссии, предупреждение рецидивов, что обеспечивает увели­чение продолжительности и улучшение качества жизни больных

Основные группы иммуносупрессивных препаратов, использующихся в лечении СКВ

Глюкокортикоиды (ГК), обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и антидеструктивным действием и являются препаратами первого ряда в лечении СКВ.

Показаниями для назначения ЦС при СКВ являются:

1) высокая и кризовая активность заболевания; j

2) наличие активного нефрита;

3) резистентность к предшествующей терапии ГК;

4) необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при наличии вы­раженных побочных эффектов ГК;

5) реализация стероидосберегающего эффекта (возможность быстрее дос­тичь подавления активности процесса и начать снижение дозы ГК);

6) стероидозависимость;

I7) нестойкость ремиссии, частые рецидивы.

Циклофосфамид

В клинической практике используется два различных режима введения ЦФ: ежедневный пероральный прием и периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз препарата (пульс-терапия)

ЦФ per os назначают в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сутки под контролем снижения числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5х10'/л (не ниже 3,0х10⁹/л). Длительность лечения при хорошей переносимости ЦФ составляет несколько месяцев в/в введение препарата в мегадозах.

Распространенной схемой является введение ЦФ 1 раз в месяц в дозах от0,5 до 1,0 г/м на протяжении б мес, с последующим введением препарата 1 раз в 3 мес. на протяжении 2-3-х лет (Petty R.E. и CassidyJ.T., 2001).

Синхронизация плазмафереза с ПТ ЦФ и МП

"Синхронная" терапия является наиболее эффективным методом и в лече­нии волчаночного криза иной локализации (В.И. Карташева, 1995). j Показаниями к синхронизации ПФ и пульс-терапии ЦФ и МП являются:

1. Высокая или кризовая активность СКВ, сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией;

2. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит;

3. Отсутствие эффекта от комбинированной пульс-терапии ГК и ЦС;

4. Наличие АФС, резистентного к стандартной терапии.

Азатиоприн

Циклоспорин А

Метотрексат

Микофенолат мофетил

Аминохинолиновые препараты (АХП)

АХП обладают широким спектром действия, включающим, кроме антипаразитарного, противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, гипогликемический, гиполипидемический, антиагрегантный и анальгетический эффекты.

Иммуноглобулины для внутривенного введения

Применение ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях основано на следующих механизмах его действия: обратимой блокаде Fc-рецепторов клеток РЭС; Fc-зависимой обратной ингибиции синтеза аутоантител В-лимфоцитами; модуляции супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов; интерференции с комплементзависимым повреждением ткани; модуляции синтеза и функциональной активности провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул; антиидиотипической ак­тивности; изменении структуры и растворимости ЦИК, дезагрегации тромбоцитов, подавлении развития аутоиммунных и токсических реакций, вызванных суперан­тигенами некоторых микроорганизмов.

Ведущие признаки СКВ

1.Лихорадка (непонятная, нет причины)

2.Кожно-слизистый синдром: эритематозная "бабочка" на лице, хеилит- сосудистое изменение капилляров губ, пузырно-эрозивные элементы на слизистой ротовой полости по типу Стивенса-Джонсона.

3. Суставной синдром- артрит, артралгии.

4.Кардит.

5. Нефрит.

б.Пулъмонит.

7.Мышечный синдром - слабые боли.

8Повышение СОЭ.