Воздействие на холинорецепторы.

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

8. Регуляция выделения медиатора в синаптическую щель. Обратный захват. Вторичные посредники.

Регуляция выделения медиатора в синаптическую щель.

Основным медиатором сим­патических синапсов является норадреналин и такие синапсы назы­вают адренергическими. Рецепторы, связывающие адренергический медиатор получили название адренорецепторов. Различают два типа адренорецепторов — альфа и бета, каждый из которых делят на два подтипа — 1 и 2. Небольшая часть симпатических синапсов использует медиатор ацетилхолин и такие синапсы называют холинергическими, а рецепторы — холинорецепторами. Холинергические синапсы симпатической нервной системы обнаружены в потовых железах. В адренергических синапсах кроме норадреналина в суще­ственно меньших количествах содержатся адреналин и дофамин, также относящиеся к катехоламинам, поэтому медиаторное вещество в  виде  смеси  трех  соединений раньше  называли  симпатином.

Синтез норадреналина из аминокислоты тирозина с помощью трех ферментов — тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы — происходит во всех частях постганглионарного нейрона: его теле, аксоне, варикозах и терминальных синаптических   окончаниях. Однако из тела с током аксоплазмы поступает меньше 1% норадреналиш, основная же часть медиатора синтезируется в периферических отделах аксона и хранится и гра­нулах синаптических пузырьков. Содержащийся в гранулах норадреналин находится в двух фондах или пулах (запасных формах) — стабильном или резервном (85-90%) и лабильном, мобилизуемом в синаптическую щель при передаче возбуждения. Норадреналин ла­бильного фонда в случае необходимости медленно пополняется из стабильного пула. Пополнение запасов норадреналина, кроме про­цессов синтеза, осуществляется мощным обратным его захватом из синаптической щели пресинаптической мембраной (до 50% выде­ленного в синаптическую щель количества), после чего захваченный медиатор частично поступает в пузырьки, а не попавший в пузырь­ки — разрушается  ферментом   моноаминоксидазой (МАО).

Б) Механизмы выделения норадреналина в синаптическую щель

Освобождение медиатора в синаптическую щель происходит кван­тами под влиянием импульса возбуждения, при этом число квантов пропорционально частоте нервных импульсов. Процесс высвобожде­ния медиатора протекает с помощью экзоцитоза и является Са-зависимым.

Выделение норадреналина в синаптическую щель регу­лируется несколькими специальными механизмами:

1) связывание норадреналина в синаптической щели с альфа-2-адренорецепторами пресинаптической мембраны, что играет роль отрицатель­ной обратной связи и угнетает освобождение медиатора;

2) связы­вание норадреналина с пресинаптическими бета-адренорецепторами, что играет роль положительной обратной связи и усиливает осво­бождение  медиатора.

При этом, если порции освобождающегося норадреналина неболь­шие, то медиатор взаимодействует с бета-адренорецепторами, что повышает его освобождение, а при высоких концентрациях медиатор связывается с альфа-2~адренорецептором, что подавляет его дальней­шее освобождение;

3) образование клетками эффектора и выделение в синаптическую щель простагландинов группы Е, подавляющих осво­бождение медиатора через пресинаптическую мембрану;

4) поступле­ние в синаптическую щель адренергического синапса из рядом рас­положенного холинергического синапса ацетилхолина, связывающегося с М-холинорецептором пресинаптической мембраны и вызывающего подавление  высвобождение  норадреналина.

Обратный захват.

Медиатор обратного захвата позволяет нейрону, чтобы поглотить сигнализации химического процесса после того, как отправил сообщение, поэтому он может быть использован повторно. В дополнение к возможности мозга перерабатывать ценные химические вещества, его действие затормозить на сигналы, ограничивая количество времени нейротрансмиттеров в синапсе. Это может быть важно для регулирования определенных реакций, в которых нервная система не хочет расширенной реакции на раздражитель. Некоторые препараты действуют путем ингибирования этого процесса для повышения циркуляции сигнала химических веществ в синапсах.

Процесс передачи химических сигналов между нейронами начинается с выпуска нейромедиатора, который попадает в пространство между клетками, известными как синапс. Если клетка с другой стороны, имеет рецепторы, химический сигнал может заблокировать не стимулировать или подавлять нейрон. В нейромедиаторах обратного захвата серотонина, перевозчику молекулы придают используемые химические вещества и подталкивают их обратно в терминал, площади нейрона, который освобождает их. Этот процесс происходит в очень короткий период времени, позволяя нейронам для отправки сообщений, восстановления и передачи снова в быстром темпе.

Вторичные посредники.

Вторичные посредники синапса. Рецепторы постсинаптической мембраны Многие функции нервной системы (например, процесс памяти) требуют длительных изменений в нейронах, продолжающихся в течение периода от нескольких секунд до нескольких месяцев после прекращения действия медиатора. Ионные каналы для этого не пригодны, т.к. они закрываются в течение миллисекунд после удаления медиатора из щели. Однако во многих случаях длительное возбуждение или торможение постсинаптического нейрона достигается путем активации химической системы вторичного посредника внутри самого нейрона, а затем вторичный посредник вызывает длительный эффект. Существуют несколько типов систем вторичных посредников. Один из наиболее распространенных типов использует группу белков, называемых G-белками. На рисунке в верхнем левом углу показан мембранный рецепторный белок, к внутриклеточной части которого прикрепляется G-белок. Этот белок состоит из трех компонентов: альфа-компонент (активирующая часть G-белка), компоненты, прикрепленные как к альфа-компоненту, так и к внутренней стороне клеточной мембраны, прилежащей к рецепторному белку. При активации нервным импульсом ос-часть G-белка отделяется от у-компонентов, затем может свободно перемещаться в цитоплазме клетки. Внутри цитоплазмы отделенный от рецептора альфа-компонент выполняет одну или несколько функций в зависимости от специфических особенностей каждого типа нейрона.

1. Открытие специфических ионных каналов в постсинаптической мембране клетки. Справа вверху показан калиевый канал, который открывается в ответ на действие G-белка; в этом случае канал часто остается открытым в течение длительного времени в отличие от быстрого закрытия ионных каналов, активируемых непосредственно без использования системы вторичного посредника.

2. Активация циклического аденозинмонофосфата или циклического гуанозинмонофосфата в нервной клетке. Вспомните, что и цАМФ, и цГМФ могут активировать высокоспецифический метаболический аппарат в нейроне и, следовательно, инициировать развитие любой из многих внутриклеточных химических реакций, включая долговременные изменения в самой структуре клетки, что, в свою очередь, ведет к долговременным изменениям возбудимости нейрона.

3. Активация одного или более из внутриклеточных ферментов. G-белок может непосредственно активировать один или более внутриклеточных ферментов. В свою очередь, ферменты могут вызвать любую из многих специфических химических функций в клетке.

4. Активация генной транскрипции. Это один из наиболее важных эффектов активации системы вторичных посредников, поскольку генная транскрипция может вызвать образование новых белков в нейроне, таким образом изменяя его метаболический аппарат или его структуру. Хорошо известно, что действительно происходят структурные изменения соответствующим образом активированных нейронов, особенно в процессе формирования долговременной памяти. Ясно, что активация системы вторичных посредников в нейроне, независимо от типа этой активации (через G-белок или другими путями), чрезвычайно важна для изменения характера долговременных реакций различных нервных путей.