III. Основные положения протокола.

3.1. Модель пациента с некомпенсированной острой кровопотерей. Базовая концепция ит острой кровопотери.

В основу протокола положен алгоритм использования инфузионных растворов и трансфузионных сред, разработанный на базе модифицированной схемы компонентной терапии острой кровопотери Берна, унифицированной программы ИТТ кровопотери П.Г. Брюсова (1998), схемы И.В. Молчанова (1998) (табл. 1).

Ведущая концепция протокола - терапия кровопотери по стандартной схеме (адаптированной к конкретному контингенту пациентов) с коррекцией трансфузионной терапии (дополнительная трансфузия эритроцитов, альбумина, свежезамороженной плазмы и продуктов ее переработки, тромбоцитов) с учетом показателей лабораторного контроля и клинических данных.

А. Основным звеном алгоритма восполнения острой кровопотери является сочетанная инфузия синтетических коллоидных и кристаллоидных растворов.

Б. Соотношение компонентов (коллоиды: кристаллоиды) зависит от типа коллоидного препарата и, соответственно, его объемного коэффициента.

В. Соотношение при необходимости может быть изменено в сторону увеличения кристаллоидного компонента в случае исходной гиповолемии.

Г. При кровопотере более 75 % ОЦК из дальнейшей терапии исключаются растворы декстрана, учитывая данные о выраженном отрицательном влиянии их на гемостаз.

Д. При превышении кровопотери 150 % ОЦК дальнейшая терапии основывается на введении естественных КОР и кристаллоидов. Это обусловлено высоким риском развития геморрагических осложнений при применении больших доз синтетических КОР с одной стороны и, как правило, развивающимся к этому моменту дефицитом факторов свертывания с другой.

Е. Для восполнения дефицита ОЦК при наличии шока необходима инфузия в 2-3 периферические вены или в 1-2 центральные, развитие геморрагического шока при кровопотере свыше 50% ОЦК – прямое показание к обеспечению центрального венозного доступа с диагностической и лечебной целями.

Ж. Темп восполнения ОЦК определяется:

1. Гемодинамическими показателями (Paul L. Marino, 1998).

Ближайшая гемодинамическая цель начального этапа ИТТ - достижение:

ЦВД = 15 мм.рт.ст. (до 6-12 см.вод.ст.)

ДЗЛК = от 10 до 12 мм.рт.ст.

При этом систолическое АД должно быть не ниже перфузионного порога в 80-90 мм.рт.ст.

2. Величиной почасового диуреза, характеризующего сохранение/восстановление экскреторной почечной функции как следствие ликвидации централизации гемодинамики и купирования дегидратации, что является маркером адекватности ИТТ.

Ближайшая «почечная» цель начального этапа ИТТ:

Почасовой диурез = 0,3-0,5 мл/кг/час (т.е. свыше 20 мл в час). Норма 0,5-1 мл/кг/час.

Начальная скорость восполнения, с учетом ЦВД и ДЗЛК, должна составлять до 250-300 капель в минуту.

После стабилизации АД на безопасном уровне инфузия продолжается капельно с учетом фарамакологических свойств конкретного препарата.

Таблица 1

Алгоритм базового восполнения острой кровопотери.

Уровни замещения	Объем кровопотери	Объем планируемой ИТТ	Структура ИТТ (Выбор среды)
I	до 25 % (до 1250 мл)	Вариант 1. Восполняем до 200-250 % кровопотери	А.	кристаллоиды;
		Вариант 2. Восполняем до 130-150 % кровопотери	А.	ГЭК : кристаллоиды -1:2
			Б.	декстран : кристаллоиды – 1:1,5-2
			В.	желатин : кристаллоиды – 1:1-1,5
II	25-50 % ОЦК (до 2500 мл)	до 130 % кровопотери	А.	ГЭК : кристаллоиды -1:2
			Б.	декстран : кристаллоиды -1:1,5-2
			В.	желатин : кристаллоиды -1:1-1,5
			Доп.	+ СЗП 10 мл/кг (по показаниям)* к вариантам А, Б, В.
III	50-75 % ОЦК (до 3750 мл)	до 130 % кровопотери	А.	ГЭК : кристаллоиды -1:2
			Б.	декстран : кристаллоиды -1:1,5-2
			В.	желатин : кристаллоиды -1:1-1,5
			Доп.	+ Эритромасса 2 дозы + СЗП 10-20 мл/кг (по показаниям)* к вариантам А, Б, В.
IV	до 100% ОЦК (до 5000 мл)	до 120 % кровопотери	А.	ГЭК : кристаллоиды -1:2
			Б.	желатин : кристаллоиды -1:1-1,5
			Доп.	+ Эритромасса : СЗП -1:3 к вариантам А, Б.
V	Свыше 150% ОЦК (более 7500 мл)	До 120 % кровопотери	А.	ГЭК : кристаллоиды -1:2
			Доп.	+ Эритромасса : СЗП -1:3 + Альбумин + Тромбоцитарная масса

*Наличие подтвержденного дефицита факторов свертывания; удлинение хронометрических показателей коагулограммы более чем в 1,8 раз; изолированное снижение одного из факторов свертывания до 20 % или комплекса факторов до 40 %, клинические признаки ДВС (см. протокол лечения ДВС).

5. Показания к инфузии объемозамещающих растворов (синтетических коллоидных и кристаллоидных) определены в базовом алгоритме протокола. При выборе схемы объемозамещения у больных, включенных в данную модель пациента, следует руководствоваться следующими принципами:

1. У больных с изолированной патологией тромбоцитарного гемостаза, изолированными коагулопатиями без выявления ингибиторов к факторам свертывания восполнение кровопотери до 20-25% ОЦК осуществляется сочетанной инфузией солевых и синтетических коллоидных растворов. При этом доза синтетических КОР не должна превышать 15 мл /кг массы тела.

2. Для объемозамещения кровопотери более 25% ОЦК, а так же не зависимо от объема восполнение кровопотери у больных с сочетанной патологией тромбоцитарного и коагуляционного звеньев, при тромбоцитопении с клиникой спонтанного геморрагического синдрома, при выявлении ингибиторов к факторам свертывания используются только естественные коллоидные препараты (СЗП и альбумин) в сочетании с кристаллоидами.

3. Восполнение кровопотери у пациентов с признаками ДВС-синдрома осуществляется только на основе СЗП. Использование синтетических КОР возможно только по витальным показаниям в ограниченном объеме. При этом предпочтительно использованием раствором ГЭК 130/0.4.

Выбор препарата. При выборе синтетического коллоидного препарата у пациентов, отнесенных к данной модели, следует руководствоваться следующим алгоритмом:

• у больных с нарушениями коагуляционного гемостаза препаратом выбора является ГЭК 130/0.4;

• У больных с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза препаратами выбора являются ГЭК 130/0.4 и раствор модифицированного желатина;

• препаратом второго ряда в обоих случаях является ГЭК 200/0.5.

Доза и скорость введения препаратов определяются объемом и темпом кровопотери.

В настоящее время для инфузионной терапии широко используются кристаллоиды, растворы глюкозы, коллоиды и гипертонические растворы. Они отличаются по электролитному составу, осмолярности и онкотическому давлению. К сожалению, при выборе растворов для проведения инфузионной терапии мы часто руководствуемся эмоциями и привычками, а не документированными доказательствами. Основные аргументы в пользу выбора того или иного раствора должны основываться на правильной интерпретации различных показателей, характеризующих данную клиническую ситуацию, и сопоставимость с ней физико-химических свойств препарата. Важной является также оценка критерия стоимость-эффективность.

Кристаллоиды. В состав этих растворов входят вещества с низкой молекулярной массой (< 30000 Д). Хотя осмолярность кристаллоидов может широко варьировать, коллоидно-осмотическое давление их по определению равно нулю. Тоничность раствора – это мера, также определяющая количество осмотически активных веществ. Наиболее часто используемые во время операций кристаллоиды – это физиологический раствор и раствор Рингер-лактат. Рингер-лактат умеренно гипотоничен (осмоляльность 273 мОсм/кгH20) по сравнению с плазмой крови. Когда вводятся большие объёмы этого раствора, может развиться гипотоничное состояние, поскольку каждый литр этого раствора содержит 114 мл свободной воды.

Растворы глюкозы. Включение глюкозы в программу интраоперационной и интенсивной инфузионной терапии обсуждается достаточно давно. Традиционно глюкоза достаточно долго назначалась во время операции для предотвращения гипогликемии и для того, чтобы ограничить катаболизм белков. Интраоперационная гипергликемия может спровоцировать осмотический диурез, что требует тщательного контроля за водно-электролитным состоянием, поскольку это может усугубить ишемические поражения мозга, в особенности у беременных с тяжёлой преэклампсией и эклампсией.

Необдуманное применение инфузии глюкозы в родах или во время операции кесарева сечения на этапе до извлечения плода может существенно ухудшить состояние новорождённого в то время, когда доступ глюкозы через плаценту резко прекращается, а у новорождённого сохраняется гиперинсулинемия, индуцированная поступающей глюкозой от матери. В настоящее время растворы глюкозы в качестве предоперационной подготовки и в составе интраоперационной инфузионной терапии применяются только у тех беременных, у которых есть риск гипогликемии.

Растворы коллоидов. Можно ли в условиях генерализованного повреждения эндотелия, а именно к ним относятся большинство критических состояний в акушерстве, расчитывать на терапевтический эффект коллоидных растворов с низкой и средней молекулярной массой (альбумин, плазма, декстраны)? Безусловно, что в этих условиях наименьшую опасность представляют растворы кристаллоидов, но применяя только их, нет возможности достигнуть положительного результата. “Адвокаты” коллоидов говорят, что солевые растворы быстро уходят из сосудистого русла, тем самым увеличивая объём интерстициальной жидкости, тогда как сторонники кристаллоидов утверждают, что попадание коллоидов в интерстициальное пространство приводит к формированию отёков.

В любом случае ясно, что коллоидный раствор, имеющий высокую молекулярную массу и достаточно долго остающийся в сосудистом русле, является идеальным для больных с “дырявыми” капиллярами.

Коллоиды хорошо возмещают ОЦП при нормальной проницаемости стенок капилляров. Каждый грамм введённого коллоида добавляет в кровоток примерно 20 мл воды (14–15 мл на 1 грамм альбумина, 16–17 мл на грамм гидроксиэтилированного крахмала, 20–25 мл на грамм декстрана). После уравнивания онкотического давления возмещение ОЦП в первую очередь определяется дозой введённого коллоида в граммах, а не объёмом и концентрацией вводимого раствора .

Растворы декстранов являются коллоидами, которые состоят из полимеров глюкозы со средней молекулярной массой 40 000 и 70 000 Д. К недостаткам декстранов, которые делают их применение опасным у беременных с тяжёлой преэклампсией и эклампсией, относится, прежде всего, их способность провоцировать и усиливать фибринолиз, изменять активность фактора VIII.

Растворы желатина у акушерских больных должны применяться с особой осторожностью. Желатин вызывает увеличение выброса интерлейкина–1b, который стимулирует воспалительные изменения эндотелия. В условиях общей воспалительной реакции и генерализованного повреждения эндотелия у беременных с тяжёлой формой преэклампсии и эклампсии, септическим шоком, амниотической эмболией эта опасность резко возрастает. Инфузия препаратов желатина приводит к снижению концентрации фибронектина, что при эклампсии может увеличивать проницаемость эндотелия. Применение препаратов желатина может способствовать увеличению выброса гистамина с хорошо известными печальными последствиями для матери и плода.

Продолжаются споры относительно лучшего препарата для инфузионной терапии у больных с повышенным гидростатическим давлением в лёгочных капиллярах, сниженным онкотическим давлением крови или повышенной проницаемостью капилляров. В этой ситуации риск значительно повышается в связи с развитием декстранового синдрома.

Растворы гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК). Перед тем, как приступить к пению дифирамбов этой группе препаратов, мы хотим предупредить читателя, что относимся совершенно одинаково и без предубеждения ко всем представителям уже многочисленного семейства растворов гидроксиэтилированного крахмала (рефортан, стабизол, инфукол, HAES и так далее). Наш акцент на препаратах рефортан и стабизол объясняется прежде всего опытом, накопленным при работе именно с этими растворами.

ГЭК– природный полисахарид, получаемый из амилопектинового крахмала и состоящий из полимеризованных остатков глюкозы.

Молекулы ГЭК способны закрывать поры в стенках капилляров и снижать уровень поражений, связанных с высокой проницаемостью эндотелия. Это свойство, наряду с нормализацией КОД плазмы, позволяет отдать им предпочтение при инфузионной терапии, проводимой при критических состояниях у акушерских больных.

Клинические наблюдения позволяют предположить, что в дополнение к свойствам идеального восполнения объёма эти растворы ещё имеют и фармакологические свойства. По-видимому, растворы ГЭК, в противоположность свежезамороженной плазме и растворам кристаллоидов, могут уменьшать “капиллярную утечку” жидкости и отёк тканей. В условиях ишемически-реперфузионного повреждения растворы ГЭК снижают степень повреждения лёгких и внутренних органов, а также выброс ксантиноксидазы.

При гиповолемическом шоке инфузионная терапия с применением растворов ГЭК снижает частоту развития отёка лёгких по сравнению с применением альбумина и физиологического раствора хлорида натрия.

Из всех экспериментальных и клинических наблюдений следует вывод, что молекулы гидроксиэтилированного крахмала связываются с поверхностными рецепторами и влияют на скорость синтеза молекул адгезии. По-видимому, уменьшение скорости синтеза молекул адгезии может происходить и вследствие инактивации гидроксиэтилированным крахмалом свободных радикалов и, возможно, снижения выброса цитокинов. Ни один из этих эффектов не обнаруживается при изучении действия растворов декстранов и альбумина.

Свойства, присущие только растворам ГЭК

1) Не вызывают дополнительной активации системы комплемента.

2) Не влияют на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпе­тен­тных клеток.

3) Предотвращают развитие синдрома повышенной проницаемости капилляров.

4) Снижают количество циркулирующих адгезивных молекул.

Наш клинический опыт свидетельствует о том, что препараты ГЭК (рефортан, стабизол, венофундин) в настоящее время наиболее полно отвечают требованиям, предъявляемым к идеальному противошоковому плазмозамещающему препарату:

– быстро возмещают потерянный ОЦК,

– восстанавливают гемодинамическое равновесие,

– достаточно длительное время находятся в сосудистом русле,

– улучшают реологию крови и доставку кислорода к органам и тканям,

– улучшают маточно-плацентарный кровоток,

– способствуют устранению артериолоспазма,

– нормализуют онкотическое давление плазмы,

– легко метаболизируются,

– не накапливаются в тканях,

– не воздействуют на иммунную систему.

Это даёт основание рекомендовать растворы гидроксиэтилированного крахмала к широкому применению как препараты первого выбора при лечении гиповолемии и шока различной степени, отказаться от введения препаратов крови или существенно уменьшить их количество для коррекции глобулярного объёма.

Клинический опыт позволяет выделить следующие ситуации, при которых инфузия ГЭК является предпочтительной:

1. Терапия дефицита внутрисосудистого объёма: возмещение кровопотери в родах и во время операции кесарева сечения.

2. Профилактика дефицита внутрисосудистого объёма: предоперационная подготовка у беременных женщин с признаками гемоконцентрации и гиповолемии.

3. Превентивная инфузионная терапия перед выполнением эпидуральной и спинальной анестезии для уменьшения тяжести артериальной гипотонии.

4. Терапия нарушений в системе микроциркуляции, в том числе и плацентарного кровообращения.

5. Профилактика тромбоэмболических осложнений.

6. Инфузионная терапия в условиях генерализованного повреждения эндотелия: преэклампсия, эклампсия, септический шок и СОЛП.

7. Экономия донорской крови за счёт проведения нормоволемической гемодилюции.

8. Замещение плазмы при проведении у беременных процедуры аутодонорства и плазмфереза.

9. Инфузионная терапия у беременных, рожениц и родильниц с хронической артериальной гипертензией (низким содержанием хлорида натрия).

Изотонические и изоосмотические электролитные растворы моделируют состав внеклеточной жидкости, обладают малым непосредственным волюмическим эффектом (не более 0.25 от объема введенной среды, даже при отсутствии гипопротеинемии), но являются предпочтительными при сочетании кровопотери и дегидратации.

В настоящее время из группы коллоидных кровезаменителей все большую популярность приобретают растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) - инфукол, рефортан, стабизол, ХАЭС-стерил. Они обладают высоким непосредственным волемическим эффектом (1.0 и более) и большим периодом полувыведения при относительно небольшом количестве побочных реакций.

Сохраняют свои клинические позиции волюмокорректоры на основе декстрана (полиглюкин, реополиглюкин, реоглюман, лонгастерил, реомакродекс, неорондекс) и желатины (желатиноль, модежель, гелофузин). Все больше внимания привлекает новый препарат на основе полиэтиленгликоля - полиоксидин.

В интенсивной терапии для восстановления адекватного ОЦК используются препараты крови. Однако применение донорской плазмы значительно ограничено редкостью препарата, побочными реакциями, опасностью переноса вирусной инфекции. Поданным некоторых авторов, при внутривенном использовании человеческого сывороточного альбумина (ЧСА), из-за повышенной проницаемости эндотелия для альбумина, препарат быстро выходит из кровеносного русла в интерстициальное пространство, усиливая отек, в том числе в органах жизнеобеспечения (легкие, тонкая кишка).

Появляется все больше публикаций о преимуществах терапии острого дефицита ОЦК и шока так называемой низкообъемной гиперосмотичной волюмокоррекцией (НГВ). Она заключается в последовательном внутривенном введении гипертонического электролитного раствора (например, 7.5% раствора NaCl из расчета 4 мл/кг массы тела (МТ) больного) с последующей инфузией коллоидного кровезаменителя (например, 250 мл полиглюкина или рефортана) для закрепления эффекта перемещения в сосуды интерстициальной жидкости.

Решение задач инфузионной терапии достигается при соблюдении нескольких условий: рациональный доступ к сосудистой системе с помощью канюлирования или катетеризации сосудов или в целом к внутренней среде организма больного; техническое обеспечение - применение пассивного, гравитационного инфузионного тракта (системы) или активного - на основе насосов-инфузоров; медицинскими и коммерческими возможностями выбора инфузионной среды, соответствующей конкретной клинической задаче; контролем достигнутого эффекта с помощью клинико-лабораторных критериев, а в трудных случаях - с помощью мониторного наблюдения, позволяющего оценивать on line центральную гемодинамику, состояние жидкостных пространств организма больного, изменение микроциркуляции крови.

Вариантами подобной волюмокоррекции, кроме указанных веществ, могут быть гипертонический раствор смеси хлорида и ацетата натрия, реополиглюкин с добавлением маннитола (реоглюман) или гипертоническая плазма, донорская или аутологичная, заготовленная в ходе аппаратного плазмафереза во флаконы с лиофилизированным сорбитолом. Методами доказательной медицины установлено, что НГВ способствует:

• быстрому и стойкому повышению АД и сердечного выброса на фоне шока;

• быстрой нормализации тканевой перфузии с уменьшением риска ишемической реперфузии так называемых шоковых органов (легкие, почки, печень, тонкая кишка) при восстановлении и улучшении их функции;

• более высокой, чем при использовании гемодинамически адекватного количества кристаллоидных волюмокорректоров, выживаемости пациентов при шоке;

• отчетливому улучшению исхода больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при оказании неотложной помощи.

Гемореокоррекция

Одновременно с волюмокоррекцией или без нее может использоваться инфузионная гемореокоррекция. В ее основе может лежать изоволемическая гемодилюция с извлечением части крови или без нее.

Для решения этой задачи ранее получили признание декстраны, особенно низкомолекулярные, а в настоящее время - растворы ГЭК. Значимые для клинического применения результаты получены при использовании кислородпереносящего кровезаменителя на основе фторированных углеродов перфторана. Его гемореокорригирующее действие определяется не только эффектом гемодилюции и повышением электрического распора между клетками крови, но и изменением вязкости крови и восстановлением микроциркуляции в отечных тканях.

Регидратация

Для инфузионной регидратации используются сбалансированные по основным электролитам и гипоосмотичные или изоосмотичные электролитные растворы: натрия хлорида, Рингера, ацесоль, лактосол и другие. При проведении регидратации можно использовать различные пути введения жидкости:

• сосудистый (в условиях функциональной сохранности сердца и легких - лучше внутривенно, при перегрузке правого сердца и синдроме острого легочного повреждения (ОЛП) -предпочтительно внутриаортальный путь);

• подкожный (удобен при невозможности осуществить сосудистый доступ и при транспортировке пострадавших; наиболее эффективен при одновременном использовании препаратов гиалуронидазы; скорость поступления жидкости из подкожного депо не уступает внутривенной инфузии);

• интестинальный (целесообразен при невозможности использования стерильных растворов, например, в полевых условиях; инфузия проводится через кишечный зонд и, желательно, на фоне применения гастрокинетиков (церукал, мотилиум, координакс); темп поступления жидкости из просвета кишки, при сохранении ее функции, достаточно большой, поэтому этот способ введения может быть использован не только для регидратации, но и для коррекции ОЦК при кровопотере).

Нормализация электролитного баланса и кислотно-основного равновесия

Для быстрой нормализации электролитного баланса и купирования внутриклеточных электролитных расстройств созданы специальные инфузионные среды (калия-магния аспарагинат, ионостерил, раствор Хартмана).

Для инфузионной коррекции некомпенсированных метаболических расстройств кислотно-основного равновесия применяют:

• ри ацидозе - растворы бикарбоната илилактата натрия, трисаминол, трометамоп:

• при алкалозе - разведенный на растворе глюкозы 1н. раствор HCl (например, при сочетании алкалоза и гипохпоремии), алкамин.

Детоксикация

Различают интракорпоральный способ активной детоксикации с применением инфузионной терапии и экстракорпоральный

(сорбционные и аферезные методы), который также не обходится без инфузионного сопровождения. Для интракорпоральной детоксикации используют:

• растворы глюкозы и/или кристаллоидов, обеспечивающие гемодилюцию (уменьшение повреждающего действия экзогенных и эндогенных токсических субстанций за счет их разведения) и улучшение кровоснабжения тканей и органов, что вызывает ускоренное вымывание токсических веществ;

• детоксикационные кровезаменители на основе поливинилпирролидона (гемодез) и поливинилового спирта (попидез), терапевтический эффект которых в большей степени связан со способностью комплексонообразования с токсическими веществами.

При применении обеих групп инфузионных детоксикационных средств целесообразно использовать инфузионно-форсированный или медикаментозно-форсированный диурез, обеспечивающий высокий темп мочевыделения (оптимально 4-5 мл/кг МТ в час) на протяжении часов и суток.

Обменкорригирующая инфузия

Обменкорригирующая инфузия - прямое воздействие на тканевой метаболизм за счет активных компонентов кровезаменителя; по сути дела - направление инфузионной терапии, пограничное с медикаментозной терапией.

Первой в ряду обменкорригирующих инфузионных сред следует считать так называемую поляризующую смесь, предложенную французским патофизиологом А. Лабори как среду стрессовых ситуаций. Ее основу составлял раствор глюкозы с инсулином с добавлением солей калия и магния, что позволяло предотвращать развитие микронекрозов миокарда на фоне гиперкатехоламинемии.

Другим направлением следует считать полиионные среды, содержащие субстратные антигипоксанты - фумарат (мафусол, полиоксифумарин) и сукцинат (реамберин).

К обменкорригирующим инфузиям можно относить вливание перфторана и кислородпереносящих кровезаменителей на основе модифицированного гемоглобина - геленпола и гелевина, которые оптимизируют энергетический обмен в органах и тканях за счет повышения доставки к ним кислорода.

Благоприятная коррекция нарушенного обмена веществ достигается применением инфузионных гепатопротекторов. Они нормализуют не только метаболизм в поврежденных гепатоцитах, но и связывают маркеры летального синтеза при гепатоцеллюлярной несостоятельности, в частности, аммиак (гепастерил А). В некоторой степени к обменкорригирующим инфузиям можно отнести парентеральное искусственное питание. Купирование персистирующей белково-энергетической недостаточности и нутриционная поддержка больного достигается инфузиями специальных питательных сред.

Другие возможности

Определенное значение в интенсивной терапии имеют ситуации, в которых используют не плазмозамещающие свойства кровезаменителей. Например:

• использование перфторана для купирования ОЛП при травматической жировой эмболии или в остром периоде черепно-мозговой травмы, что позволяет уменьшить выраженность отека и набухания головного мозга;

• предотвращение капиллярной утечки внутрисосудистой жидкости при генерализованной инфекции средами на основе ГЭК;

• внутрисосудистое связывание воспалительных медиаторов и свободных радикалов (например, N0) растворами модифицированного гемоглобина.