Теоретические основы производства мягких лекарственных форм

В последние годы фармацевтическая технология вступила в новый этап развития, характеризующийся интенсивной разработкой теоретических основ создания лекарственных форм. Пересматриваются многие фундаментальные представления, расширяются объекты и методы исследований. На службу тех­нологии привлекаются физическая и коллоидная химия, биофизика, физика, микробиология и др При этом технология лекарств идет как по пути создания новых ЛФ, так и по пуги усовершенствования старых

В настоящее время фармацевтические эмульсии привлекают более при­стальное внимание специалистов, т.к. они нашли широкое применение в меди­цинской практике Кроме перорального употребления, эмульсионные системы интенсивно используются для местного применения в форме мазей, кремов, линиментов, пенообразующих аэрозолей, а также парентерального введения для полноценного питания больных Это стало возможным в связи с качест­венно новым уровнем научных исследований и достижений в области создания эмульсионных систем, а также расширением ассортимента вспомогательных веществ, используемых для этих целей.

ЭМУЛЬСИИ КАК ДИСПЕРСНЫЕ СИСТЕМЫ

Рис 1 Типы эмульсий эмульсия м/в (1), эмульсия в/м (2); множествен­ная эмульсия в/м/в (3), множественная эмульсия м/в/м (4)

Эмульсиями называются гетерогенные дисперсные системы, состоящие из взаимно нерастворимых, тонко диспергированных жидкостей (чаще всего воды и маета), т.е эмульсии представляют собой гетеро]енные дисперсные системы, состоящие из мелких капель одной жидкости (дисперсной фазы), распределенных в другой жидкости (дисперсионной среде).

Существует два основных типа эмульсий- дисперсии м/в или эмуль­сии 1-го рода (водосмываемые) и дисперсии в/м или эмульсии 2-го рода (не­смываемые водой) Кроме того, существуют еще и множественные эмульсии, в которых в капле дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой

Поскольку эмульсии это сложные системы, то основной проблемой в технологии является их стабилизация.

СТАБИЛИЗАЦИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Стабильнос1ь эмульсий подразделяется на физическую, химическую и микробиоло1 ическую.

Физическая стабильность эмульсий. Проблема физической стабиль­ности является центральной в технологии эмульсий Неустойчивость их мо­жет быть трех видов-

• коалесценция;

• кинетическая неустойчивость;

• обращение (инверсия) фаз

КОАЛЕСЦЕНЦИЯ. Эмульсиям как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз, обладающей избытком свободной поверхностной энергии, им свойственна термодинамическая или агрегативная неустойчи­вость Она проявляется в виде коалесценции, когда выделяются отдельные фазы эмульсий, при этом выделяют 2 стадии:

• первая, называемая флокуляцией, когда капли дисперсной фазы обра­зуют агрегаты;

• вторая - собственно коалесценция, когда агрегировавшие капли соеди­няются в одну большую.

КИНЕТИЧЕСКАЯ НЕУСТОЙЧИВОСТЬ проявляется вследствие осаж­дения (седиментации) или всплывания (кремаж) частиц дисперсном фазы под влиянием силы тяжести, согласно закона Стокса.

ОБРАЩЕНИЕ ФАЗ (инверсия) Это нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение типа эмульсии от в/м к м/в или наоборот. На об­ращение фаз влияют их объемное соотношение, природа, концентрация и гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) эмулыаторов, а также способ при­готовления эмульсий.

За 36 5

Рис. 2 Виды неустойчивости эмульсий- 1 - стабильная эмульсия; 2 - флокуляция (слипание); 3 - кинетическая неустойчивость (расслоение); За - седиментация; 36 - кремаж; 4 - коалесценция (разрушение); 5 - инверсия (обращение) фаз

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭМУЛЬСИЙ

Теориям стабилизации эмульсий посвящено большое количество ра­бот. Однако для технологии фармацевтических эмульсий наибольший прак­тический интерес представляют труды академика П А Ребиндера и его шко­лы Он выдвинул и разработал теорию о влиянии двух факторов на стабиль­ность эмульсий- структурно-механическом барьере и термодинамической ус­тойчивости

ТЕРМОДИНАМИЧЕСКАЯ НЕУСТОЙЧИВОСТЬ. При получении эмульсий, т е. при диспер1 ировании дисперсной фазы, резко возрастает по­верхность раздела м/в и величина свободной межфазной энергии, что увели­чивает агрегативную неустойчивость эмульсий. Однако, с другой стороны, с повышением степени дисперсности возрастает энтропия (превращение фаз) системы. Согласно второму закону термодинамики процессы, при которых энтропия системы возрастает, мог>т проходить самопроизвольно. Поэтому характер процессов, протекающих в эмульсиях (диспергирование или коалес­ценция), будет зависеть от сбалансированности прироста удельной межфаз­ной энергии и энтропии

Существует некоторое граничное значение межфазного натяжения, обозначаемое символом а_т, ниже которого повышение межфазной энергии, происходящее при диспергировании капель, полностью компенсируется по­вышением энтропии системы. Такие эмульсии термодинамически устойчивы, эмульгирование в них протекает самопроизвольно, без внешних механиче­ских сил за счет теплового движения молекул (при комнатной температуре

а_т приблизительно равна 1(Н Дж/м“).

В соответствии с этим все дисперсные системы были разделены на 2 группы:

• лиофтьные, для которых межфазное натяжение ст меньше ст_га, и стаби­лизируемые за счет термодинамической устойчивости,

• лиофобные, для которых а значительно больше ст_га, и которые можно стабилизировать за счет структурно-механического барьера. СТРУКТУРНО-МЕХАНИЧЕСКИЙ БАРЬЕР. Лиофобные эмульсии аг-

регативно неустойчивы Их стабильность следует понимать, как время суще­ствования самих эмульсий. Неустойчивость лиофобных систем возрастает с уменьшением размеров частиц дисперсной фазы и с увеличением их числа в единице объема Для придания достаточной агрегативной устойчивости лио­фобные эмульсии требуют дополнительного ешбилизирующего фактора Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, е«»л в объеме дис­персионной среды и на границе раздела фаз возникает сгруктурно- механический барьер, характеризующийся высокими значениями структур­ной вязкости.

Практически создать такой барьер можно за счет применения ВМС, сильно повышающих вязкость дисперсионной среды, например, различных производных целлюлозы, альгината натрия, а также посредством введения поверхностно-активных веществ (ПАВ) и др. Обычно все вспомогательные вещества (ВВ), способствующие физической стабилизации эмульсий, назы­вают эмульгаторами.