Молекулярно-генетические - патогенетически значимые мутации ядерной или мтДНК.

Дополнительные критерии диагностики (вторая группа).

• Клинические - неспецифические симптомы, встречающиеся при болезнях дыхательной цепи (мертворождение, снижение двигательной активности плода, ранняя неонатальная смерть, двигательные расстройства, нарушение развития, нарушение мышечного тонуса в неонатальном периоде).

• Гистологические - малый процент феномена RRF, субсарколеммальное накопление митохондрий или их аномалий.

• Энзиматические - низкая активность ферментов дыхательного комплекса (20-30% нормы в ткани, 30-40% - в клетках или клеточных линиях).

• Функциональные - снижение синтеза АТФ в фибробластах на 2-3 стандартных отклонения или отсутствие роста фибробластов в среде с галактозой.

• Молекулярно-генетические - обнаружение мутаций ядерной или мтДНК с предположительной патогенетической связью.

• Метаболические - обнаружение одного или более метаболитов, указывающих на нарушение клеточной биоэнергетики.

Вопрос 15

Таким образом, с точки зрения патогенеза можно выделить три основные группы митохондриальных болезней, которые обусловлены нарушением: 1) окисления жирных кислот, включая карнитиновый цикл; 2) метаболизма пирувата и цикла трикарбоновых кислот; 3) процессов окислительного фосфорилирования. На основании суммирования этиологических и патогенетических факторов создана современная классификация митохондриальных заболеваний. В соответствие с этой классификацией выделяют три основные группы митохондриальных болезней, которые в свою очередь, включают несколько подгрупп. 1. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК. а) точковыми мутациями б) делениями в) изолированными дупликациями или в сочетании с делениями 2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК: а) мутациями, нарушающими работу электронтранспортной цепи митохондрий; б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование; в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса; г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов; д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов. 3. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК. а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мтДНК; б) истощением (деплецией) мтДНК. Синдром MELAS (англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — «митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды») — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями. В каждом конкретном случае набор симптомов и их тяжесть может сильно отличаться, поскольку синдром связан с мутациями во многих генах: MTTL1,MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2. Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии. Всего к 2009 году было обнаружено 23 миссенсных точечных мутаций и 4 делеции мтДНК, приводящих к MELAS, однако продолжаются сообщения о новых пациентах с симптомами расстройства при отсутствии известных мутаций^[1].

СИНДРОМ MERRF

Клинические проявления: Возраст начала заболевания колеблется в очень широких пределах - от юношеского до пятого десятилетия жизни. Ранний возраст начала коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Клинический фенотип часто представлен неполными клиническими формами и характеризуется выраженным внутрисемейным клиническим полиморфизмом. Основной симптомокомплекс включает: различные виды эпилептических приступов (миоклонические, генерализованные тонико-клонические, атонические и другие), мозжечковую атаксию и прогрессирующую мышечную слабость. Миоклонии обычно провоцируются звуковыми раздражителями и фотостимуляцией. Частыми симптомами являются нейросенсорная тугоухость, полиневропатический синдром, снижение интеллекта, атрофия зрительных нервов, спастические парезы/параличи и липомы. Пигментная дегенерация сетчатки, хронический панкреатит и сахарный диабет встречаются редко. Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может варьировать от практически бессимптомной до мягко выраженной, включая только нейросенсорную тугоухость и задержку роста.

Вопрос 16

Митохондриальные болезни (цитопатии) - гетерогенная группа системных расстройств, обусловленных мутациями митохондриального или ядерного генома, которые поражают преимущественно мышечную, нервную и нервно-мышечную системы (там, где больше митохондрий).

Ядерные мутации также могут приводить к нарушению функции митохондрий (в первую очередь нарушению окислительного фосфорилирования). Помимо этого, энзимы и другие факторы, необходимые для транскрипции, репликации и трансляции, также поступают в митохондрии из цитоплазмы клетки, а не синтезируются непосредственно в митохондрии

Характерные признаки митохондриальных цитопатий:

•скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз

•сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия

•центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики

•периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта

•эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост

Наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома изучены в меньшей степени. На сегодняшний день их известно сравнительно немного (среди них различные формы младенческих миопатий):

- болезни Альперса (Прогрессирующая полиодистрофия мозга, проявляющаяся в раннем детском возрасте прогрессирующим снижением зрения, пирамидными и экстрапирамидными нарушениями, в частности миоклоническими гиперкинезами, эпилепсией, спастическими парезами, деменцией. Смерть обычно наступает от некупируемого эпилептического статуса. Патогенез синдрома, по-видимому, полиморфен. Возможно, связан с митохондральной дисфункцией. );

- Синдром Лея ( Подострая некротизирующая энцефаломиопатия — редкий наследственный нейрометаболический синдром, поражающий ЦНС. В основном заболевают дети до двух лет, но бывают случаи когда болеют подростки, и даже взрослые. На сегодняшний день лечения данного заболевания не известно. У синдрома множество причин, значительную роль играют мутации генов, связанных с работой митохондрий) ;

- другие: Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий). А между тем можно предположить, что число их должно быть гораздо больше, ведь гены, кодирующие информацию о 98% митохондриальных белков, находятся именно в ядре.

- «Вторичные» митохондриальные дисфункции:

1) заболевания с менделевским наследованием (гемохроматоз, болезни Вильсона-Коновалова, Баттена, Гентингтона, Леша-Нихена и др.);

2) полигенные и мультифакторные нарушения (диабет, атеросклероз, болезни Паркинсона, Альцгеймера, Вернике, Рейе, мигрени, гиперхолестеринемии, кардиомиопатии, синдром раздраженного кишечника, гастропарез, ряд онкологических заболеваний и, видимо, многие другие);

3) аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, тиреотоксикоз и др.).

Митохондриальные нарушения вероятны также при почечных тубулопатиях, синдроме внезапной смерти, синдроме хронического утомления, гликогенозах, рахите, панцитопении, анемии, карликовости, гипопаратиреозе, ряде заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени, некоторых поражениях кожи, мозжечковой атаксии, фотомиоклонусе, скелетных деформациях, токсикозах беременных. Список этот далеко не полон и расширяется и по сей день.