Вопрос 11.
Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).
Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, долихоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.
Первое наблюдение о связи данного синдрома с хромосомным нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли транслокацию одной из хромосом группы D. После внедрения методов дифференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестройку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это наблюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнаружены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою происхождения.
Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синдроме удалось с помощью молекулярно-генетическогоанализа критической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестройки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типичное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического процесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерного рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критической области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдрома Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосомы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболевания.
Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Описан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: необычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнского происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдромом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется однородительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.