Вопрос 8

Инверсией называют поворот участка хромосомы на 180°. Различают парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии.

При инверсиях не происходит потери генетического материала, поэтому инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя. Однако, если у гетерозигот по инверсиям (то есть у организма, несущего как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) в процессе гаметогенеза при мейозе происходит кроссинговер в пределах инвертированного участка, то существует вероятность формирования аномальных хромосом, что в свою очередь может привести к частичной элиминации половых клеток, а также формировании гамет с несбалансированным генетическим материалом.

Более 1% человеческой популяции являются носителями перицентрической инверсии в 9 хромосоме, которую считают вариантом нормы

Инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя. Патологический фенотип при инверсии может формироваться, если разрыв находится в пределах гена, или если перестройка нарушает регуляцию гена.

Возникновение инверсий

Для возникновения инверсии необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевого разрыва с последующей ошибкой репарации. Репарация двунитевого разрыва ДНК может проходить двумя способами: негомологичным соединением разрывов и гомологичной рекомбинацией. При репарации путём негомологичного соединения могут ошибочно соединиться два внутрихромосомных разрыва с разворотом участка между ними на 180°. При гомологичной рекомбинации может произойти неверный выбор последовательности ДНК, на основе которой идёт репарация повреждённой ДНК. Вместо гомологичной последовательности происходит ошибочный выбор паралогичной последовательности на этой же хромосоме. В последнем случае для формирования инверсии необходимо возникновение двунитевого разрыва ДНК в одной из двух повторяющихся последовательностей, находящихся на одной хромосоме в инвертированном положении по отношению друг к другу.

Обозначение инверсий

В медицинской генетике для обозначения инверсий используют Международную систему по цитогенетической номенклатуре человека : запись inv(A)(p1;q2) обозначает инверсию в хромосоме А. Информация во вторых скобках даётся дополнительно для локализации точек разрыва внутри хромосомы А. Буква p означает короткое плечо хромосомы, буква q — длинное плечо, цифры после p и q относятся к нумерации хромосомных бэндов. Инверсии гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9 и 16 предложено обозначать как 1ph, 9ph и 16ph соответственно.

Парацентрические инверсии, не изменяющие морфологию хромосомы, представляют собой тип структурных аберрация, которые не поддаются идентификации цитогенетическими методами. Они регистрируются только при наличии несбалансированных форм у новорожденных с пороками развития. Тк хромосомные перестройки ,приводящие к дисбалансу генетического материала летальны на ранних стадиях эмбриогенеза,то их частота расценивается как крайне низкая.

Перицентрические инверсии, которые сопровождаются морфоизменениями хромосом, представлены в популяции широко и исследованы более детально. Такие мутации крупных хромосом влияют на фертильность(12%бесплодия), тогда как при парацентрическим инверсиям не нарушена.

Причиной таких различий является особенности поведения аббератных хромосом в гаметогенезе. При конъюгации хромосом в профазе происходит образование петли, разрыв которой может затрудняться и может в дальнейшем приводить к гетеросинапсу.Это зависит и от протяженности петли , и от точек разрыва петли.

Как правило инверсии шетерохромных районов хромосом 1,9,16 являются больше вариантами нормального полиморфизма,чем структурными перестройками. Обозначают эти хромосомы как 1ph, 9ph, 16ph.

Чаще представлен полиморфизм 9 хромосомы (женщины в 1,7 раза чаще мужчин).

Последствия: спонтанные аборты, рождение детей с множественными пороками развития. Носителей 9ph относят в группу повышенного риска и рекомендуется им при отягощенном акушерском анамнезе пренатальное кариотипирование.

При наличии несбалансированного хромосомного набора механизмы селекции препятствуют прохождению постмейотических стадий сперматогенеза и поэтому большая часть хромосомных абберация наследуется от матери.

Вопрос 9 Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мультифакториальными заболеваниями (МФЗ). Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов. К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств. У человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30—40 лет). У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара —лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (до 95—100%) и среди американских негров и индейцев (до 70—75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи и в раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи. Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии. К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не расшифрована. Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холецистит, желчно-каменная болезнь, ревматизм. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.