Вопрос 1
Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Явление генетической гетерогенности носит общий характер, оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимико-генетической точки зрения вполне объясним тот факт, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка, Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы изучения болезни: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.
Генетическая гетерогенность характерна для большинства наследственных заболеваний.
Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах - межлокусная гетерогенность -- демонстративно видна на примере синдрома Элерса-Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин D резистентного рахита и т, д.
В этих группах имеются и аутосомно- доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т, е. речь идет о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах. Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внут-оиликусная гетерогенность - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипическн неодинаково (например, разные ?-талассемии, некоторые мукополисахаридозы). Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обеим аллелям. Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровне (мукополисахаридозы, гликогенозы).
Ее обусловливают разные мутации одного гена ( аллельная гетерогенность ) или мутации разных генов ( неаллельная гетерогенность , или локусная гетерогенность ).
Например, болезнь Шарко-Мари-Туса , врожденная нейросенсорная тугоухость и пигментная дегенерация сетчатки могут наследоваться как аутосомно-доминантно , так и аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно . Обычно причина - неаллельная гетерогенность; но разнообразие аллелей в одном локусе также влияет на характер наследования.
Клинически сходные нарушения свертывания вызывают мутации в двух разных локусах Х-хромосомы : одна вызывает недостаточность фактора свертывания VIII ( классическая гемофилия , гемофилия A ), а другая - недостаточность фактopa IX ( гемофилия В , или болезнь Кристмаса ).
Наследственную метгемоглобинемию , когда-то считавшуюся однородным заболеванием, вызывают по меньшей мере 10 разных мутаций в трех различных локусах: две мутации гена альфа-цепи глобина , три мутации гена бета-цепи глобина и по меньшей мере пять мутаций гена НАДН-дегидрогеназы .
Особенно впечатляет масштаб аллельной гетерогенности. Известно большое число мутаций, которые вызывают гемоглобинопатии , муковисцидоз , семейную гиперхолестеринемию , фенилкетонурию и семейный рак молочной железы типа 1 . Гетерогенность симптомов чаще всего обусловлена разными мутациями в одном гене.
Больные с аутосомно-рецессивными болезнями часто являются смешанными гетерозиготами , то есть у них имеется два разных мутантных аллеля , как, например, при гемоглобинопатии SC или муковисцидозе, обусловленном генотипом дельтаF508/G542Х . Однако при широком распространении в популяции определенных мутантных аллелей или среди детей от близкородственных браков больные обычно гомозиготны, как, например, при серповидноклеточной анемии с генотипом SS или муковисцидозе с генотипом дельтаF508/дельтаF508 .
Многообразие симптомов, обусловленное аллельной гетерогенностью , особенно важно. Например, из-за разной тяжести двух заболеваний - тяжелого летального синдрома Гурлер ( мукополисахаридоза типа IH ) и более легкого синдрома Шейе ( мукополисахаридоза типа IS ), поражающего только кости и суставы, - их считали разными наследственными болезнями. На самом деле оба они вызваны недостаточностью альфа-L-идуронидазы . Аналогично, и тяжело протекающая миопатия Дюшенна , и более легкая миопатия Беккера вызваны делециями в одном гене, чаще всего со сдвигом рамки считывания при миопатии Дюшенна и без сдвига рамки считывания при миопатии Беккера. Классическая и легкая формы аденоматозного полипоза толстой кишки проявляются в разном возрасте (разница составляет 15 лет), так что легкая форма заболевания минимально влияет на репродуктивную функцию, но нераспознанные мутантные аллели существенно повышают риск рака толстой кишки .
Известно множество других примеров разнообразия симптомов, обусловленного аллельной гетерогенностью . Классическая картина заболевания часто обусловлена нулевой мутацией , а другие мутации, лишь частично подавляющие функцию генного продукта, вызывают почти непрерывный ряд более легких вариантов болезни. В начале этого ряда находятся мутантные аллели, кодирующие продукты, которые чаще всего не вызывают функциональных отклонений, во всяком случае без дополнительных внешних воздействий. Сюда же относятся и бессимптомные отклонения биохимических показателей. Очевидно, что количество нормального генного продукта, способное предотвратить болезнь, зависит от других наследственных и внешних факторов. Например, больной с доброкачественной метилмалоновой ацидемией попадает в группу риска при большинстве нарушений катаболизма , так что здесь "доброкачественность" - понятие условное. Такие состояния находятся посередине между моногенными и полигенными болезнями .
Наличие аллельной гетерогенности характерно практически для всех моногенных наследственных заболевании. В большинстве случаев наличие различных мутаций в одном и том же гене приводит к возникновению заболеваний со сходной клинической симптоматикой, с небольшими вариациями в степени генерализации процесса и тяжести течения, При этом фенотипическое разнообразие обусловлено следующими причинами; 1) разным механизмом действия мутаций на процессы трансляции белкового продукта (одни мутации могут вызывать полное отсутствие белка, другие приводят к снижению его количества, а третьи обусловливают изменение размеров мРНК); 2) наличием одного или нескольких генов-модификаторов, регулирующих экспрессию мутантного гена; 3) различиями в степени нарушения функций белка при мутациях, изменяющих аминокислотную последовательность отдельных доменов. Показано, что клинические проявления заболеваний, вызванных миссенс-мутациями, как правило, менее выражены, чем в случае нонсенс-мутаций или сплайсинговых мутаций. Иногда у больных, с аутосомно-рецессивными наследственными заболеваниями обнаруживаются различные мутантные аллели одного и того же гена. Клиническая картина у таких компаунд-гетерозигот отличается по тяжести от клинической картины у гомозигот по каждому из аллелей. Однако, в ряде случаев, мутации в различных участках гена могут обусловливать возникновение совершенно разных болезней. В качестве примера можно привести два заболевания — спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди и синдром тестикуляриой феминизации, обусловленные различными мутациями в гене андрогенового рецептора, картированного на Х-хромосоме. Первое заболевание связано с поражением двигательных нейронов спинного мозга и ствола мозга и проявляется мышечной слабостью и атрофией мышц плечевого пояса, нарушением глотания и дыхания, гинекомастией и рядом других симптомов. Тип мутаций в гене при этой форме спинальной амиотрофии относится к группе «динамических» и характеризуется увеличением количества тринуклеотидных CAG-повторов в первом экзоне гена. Второе заболевание относится к группе синдромов нарушения половой дифференцировки, основные проявления которого связаны с нечувствительностью андрогеновых рецепторов к дигидротестостерону. При этом у человека с мужским кариотипом (46, XY) наружные половые органы сформированы по женскому типу, однако, влагалище заканчивается слепо, а матка отсутствует. Основной тип мутации в гене при этой патологии—однонуклеотидные точковые замены, приводящие к инактивации андрогенового рецептора.