Фармакокинетика.

Всасывание. При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. Метаболическое действие синтетических ГК на тканевом уровне продолжительнее пребывания их в крови. При приеме препаратов внутрь продолжительность действия от 2 до 8 часов.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутривенном введении ГК начало действия через 10-20 мин, максимальный эффект наступает через 60-90 мин, продолжительность - 3 - 4ч. При внутримышечном введении начало действия через 1.5-2 часа и длительностью до 6 ч. Для получения эквивалентного эффекта парентерально вводят дозы в-2-4 раза больше, чем при назначении внутрь и используют частые инъекции.

1 ампула (30 мг) преднизолона эквивалентна 1 таблетке (5мг)

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция. В плазме ГК связаны с белками - транскортином и альбумином. Причем, если природные ГК связываются с белком на 90%, то полусинтетические ГК - на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГК и их более высокая активность.

ГК метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Модификация действия глюкокортикоидов

Лекарственные факторы: повышение активности ГК отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм ГК в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции ГК), эстрогенов. Ослабление эффекта ГК наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени - фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других.

Наряду с модификацией действия ГК под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что ГК сами могут изменять активность ряда лекарств: ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств; усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

Нелекарственные факторы: повышение активности ГК с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов. Снижение активности ГК наблюдается при гипертиреозе.

Характеристика отдельных препаратов. В зависимости от структуры ГК различаются по длительности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной, метаболической и иммуносупрессивной активности (табл. 1).

Кортизон. Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.

Формы выпуска: таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).

Гидрокортизон. Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.

Формы выпуска: гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-мевa, paникорт, солу-кортеф); гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.

Преднизолон. Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоидной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к ГК со средней продолжительностью действия.

Формы выпуска: таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);

преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;

преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);

преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).

Метилпреднизолон. По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.

Формы выпуска: таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);

метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солу-медрол);

метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред);

метилпреднизолона сулептанат, ампулы по 50 и 100 мг/мл (промедрол).

Триамцинолон. Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).

Формы выпуска: таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон); триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог, трикорт);

триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).

Дексаметазон. Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок.

Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).

Формы выпуска: таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);

дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).

Бетаметазон. Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. ГК - активность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.

Таблица 4