2. Ингаляционные препараты глюкокортикоидов

Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон. Их сравнительная характеристика представлена в табл.

Таблица 2

Препарат	Местная активность	Системная биодоступность (%)	Период полужизни в плазме (час)
Беклометазон	500	< 5	15
Флунизолид	> 100	20	1,6
Триамцинолон	100	Нет данных	2
Будезонид	1000	10	2-2,8
Флутиказон	1000	< 1	17

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Глюкокортикоиды (ГК) тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых оболочек, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста. ГК оказывают пермиссивное действие, т.е. восстанавливают реакцию  - адренорецепторов на катехоламины. Кроме того, ГК препятствуют взаимодействию иммуноглобулина Е с Fc-рецептором на по­верхности тучных клеток (мастоцитов) и базофилов, но не способны вытеснять его после фиксации. Они тормозят фосфолипазу А₂ преимущественно за счет индуцирования синтеза липомодулина, что в конечном итоге приводит к уменьшению образования и выделения многочислен­ных медиаторов анафилаксии. Синтез липомодулина осущест­вляется после латентного периода (4-24 ч), поэтому глюкокор­тикоиды не могут предупредить раннюю реакцию на антиген, но предотвращают инфильтрирование поврежденных аллерги­ческим процессом тканей (в частности, дыхательных путей) клетками воспаления и этим предупреждают возникновение задержанной анафилактической реакции на антиген наиболее тяжело поддаю­щегося терапии варианта бронхообструктивного синдрома.

При синдроме бронхиальной обструкции ингаляционные препараты глюкокортикоидов обеспечивают противоотечный эффект, предупреждают бронхоспазм и несколько снижают продукцию и улучшают эвакуацию густой, вязкой мокроты.

Фармакокинетика. При вдыхании аэрозолей только 10-20% их поступает непосредственно в легкие, основное количество заглатывается и, не оказывая существенного резорбтивного действия (биодоступность составляет всего 10-15%), подвергает­ся биотрансформации в печени. Выделяются препараты в виде метаболитов с желчью (около 70%) и с мочой (около 20%).

Взаимодействие. Синергидной является комбинация глюко­кортикоидов с 2-адреномиметиками или с эуфиллином. Фенобарбитал, дифенин, рифампицин ускоряют биотрансфор­мацию глюкокортикоидов.

Нежелательные эффекты:

- осиплость голоса, кашель;

- кандидоз ротовой полости (для предупреждения вышена­званных осложнений необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при появлении начальных признаков кандидоза - применение нистатина, леворина и т.п.);

- обострение гастрита, язвенной болезни.

При длительном применении возможно появление системных осложнений (синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции коры надпочечников и т.п.).

Показания к применению. Ингаляционные препараты глюкокортикоидов не дают быстрого эффекта, поэтому их приме­няют только при хронической бронхиальной астме:

- для ликвидации приступов удушья при гормонально-зави­симой бронхиальной астме;

- при астматическом статусе, развившемся на фоне рефрактерности к адреномиметикам и препаратам теофиллина, при этом глюкокортикоиды надо вводить паренте­рально или в более легких случаях назначать внутрь.

3. Антигистаминные средства

Биологически активный гистамин высвобождается в ответ на реакцию антиген-антитело; под воздействием некоторых лекарственных средств, а также при ряде патологических состо­яний (ацидоз, гипоксия, ожог, физическая травма, шок и др.). Гистамин влияет на гистаминовые-1 и гистаминовые–2 рецепторы. Воздействуя на гистаминовые–1 рецепторы, гистамин акти­вирует в клеточной мембране фосфолипазу С, расщепляющую фосфатидилинозитол с освобождением инозитол-3-фосфата и диацилглицерола, способствующих освобождению кальция из эндоплазматического ретикулума гладкомышечных клеток и этим приводящих к их сокращению. Гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, артериол, венул, особенно пред- и посткапиллярных сфинктров, кишечника, матки, а также сократительных элементов в клетках эндотелия. При освобождении больших количеств гистамина возникает бронхоспазм, ограничивается возврат крови к сердцу, уменьшаются сердечный выброс и минутный объем крови, усиливается транссудация жидкой части плазмы через расширенные межклеточные пространства в сосудистой стен­ке, сгущается кровь, уменьшается объем циркулирующей кро­ви. Все вместе приводит к понижению артериального давления и ухудшению гемоперфузии тканей. Раздражение чувствительных рецепторов кожи вызывает ощущение жжения, зуда и боли.

Для предупреждения возникновения вышеперечисленных эф­фектов, возникающих при гиперреактивном или “извращенном” иммунном ответе, применяют гистамино1-блокаторы. Эти пре­параты делят на два поколения:

I-е поколение: дифенгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин, пипольфен), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), клемастин (тавегил), фенкарол.

II-е поколение: лоратидин (кларитин), терфенадин (теддан, бронал), астемизол (гисманал), акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек), левокабастин (ливостин), азеластин (аллергодил, ринопласт), эбастин (кестин).

В основу деления гистамино –1 блокаторов на поколения по­ложены; длительность действия, фармакокинетические особен­ности и нежелательные реакции.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Гистаминoлитики блокируют соответствующие рецепторы, чем и обусловлены их фармакологические эффекты (см. выше). Кро­ме того, хлоропирамин (супрастин), увеличивая связывание гис­тамина в тучных клетках и белками плазмы крови (гистаминопексию), уменьшает его освобождение, например, в ответ на поступление в организм антигена. Фенкарол активирует диаминоксидазу (гистаминазу), инактивирующую гистамин. Следует отметить, что препараты блокируют только не занятые гистамином рецепторы, они не могут вытеснить медиатор, связавшийся с рецептором, так как их сродство к специфическим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. У гистамин-блокаторов II поколения аффинитет к рецептору несколько больше, чем у препаратов 1-го поколения. Наряду с противогистаминным действием препараты данной группы обладают и другими фармакологическими свойствами. Гистамин-блокаторы 1-го поколения, (особенно выраженно - прометазин (дипразин, пшюльфен), дифенгидрамин (димедрол) и хлоропирамин (супрастин) оказывают седативное (угнете­ние центральной нервной системы) и М-холинолитическое (атропиноподобное) действие. Прометазин (дипразин, пипольфен) и дифенгидрамин (димед­рол) обладают местноанестезирующим эффектом. Дифенгидрамин (димедрол) может блокировать передачу возбуж­дения в вегетативных ганглиях, что способствует расслаблению гладкомышечных органов. Прометазин (дипразин) является адренолитиком, он способен снижать артериальное давление, особенно при внутривенном введении.

Фармакокинетика. Препараты вводят внутримышечно, внут­ривенно (капельно) или принимают внутрь. Подкожно их вводить нельзя из-за возникающего сильного раздражения (ис­ключение - клемастин = тавегил). Все гистамино1-литики хоро­шо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Однако биоус­вояемость препаратов I поколения составляет всего лишь около 40%, так как они подвергаются биотрансформации в печени до попадания в системный кровоток. Биологическое же усвое­ние гистамино1-блокаторов II поколения более 95%, они в значительно меньшей степени подвергаются пресистемной эли­минации, а их метаболиты частично сохраняют фармакологи­ческую активность. У всех гистамино1-литиков связывание с белками плазмы крови более 90%. Их эффект появляется через 20-40 мин, максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч, время сохранения терапевтической концентрации средств I поколения 4-6 ч, а средств II поколения значитель­но больше, поэтому их кратность назначения соответствует 4 (у тавегила - 2) и 1 разу в сутки, соответственно. Значитель­но различаются и их периоды полуэлиминации из крови: например, для дифенгидрамина (димедрола) и прометазина (дипразина, пипольфена) он составляет 4-10 ч; для лоратидина - 15-24 ч; для терфенадина - 20 ч, а для астемизола - 5-10 дней.

Большинство препаратов I поколения хорошо проникают в разные ткани, в том числе и через гематоэнцефалический барьер (исключе­ние - диазолин и фенкарол). Объем распределения гистамино1-литиков II поколения больше (примерно 250 л), поэтому, с одной стороны, они еще лучше попадают в разные ткани и органы, но, с другой стороны, за счет особой хими­ческой структуры их проникновение в мозг существенно ниже (за исключением цетиризина, создающего в ликворе около 10% от плазменной концентрации). Экскре­ция неактивных метаболитов и исходных веществ в неизме­ненном виде происходит с помощью почек и печени. При печеночной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.

Взаимодействие. Димедрол и пипольфен усиливают действие местных анестетиков, жаропонижающих средств и холинолитиков; названные пре­параты, а также хлоропирамин (супрастин) и клемастин (тавегил) потенцируют эффекты снотворных средств, нейролептиков, средств для наркоза и других препаратов, угнетающих центральную нервную систему. Терфенадин и астемизол нельзя (!) назначать вместе с эритромицином и другими гепатотоксичными препаратами (по­вреждение печени), а также с кетоконазолом, флуконазолом и интраконазолом (возникают кардиомиопатии). Дифенгидрамин (димедрол) и прометазин (дипразин, пипольфен) - индукторы микросомальных ферментов гепатоцитов, поэтому они ускоряют биотрансформацию ряда лекарств, ос­лабляя их эффекты.

Нежелательные эффекты. Гистамино1-литики I поколения (особенно прометазин (дипразин, пипольфен) и дифенгидра­мин = димедрол) угнетают центральную нервную систему (вызывая седативное действие, атаксию, головокружение, звон в ушах, двоение в глазах и т.п.) и оказывают М-холинолитическое действие (проявляющееся сухостью во рту, сгущением секрета в дыхательных путях и носоглотке, запором, дизурическими явлениями, обострением глаукомы, тремором конечностей и т.п.). У детей младшего возраста после приема данных пре­паратов иногда возникают, наоборот, возбуждение и бессонница.

Из гистаминоблокаторов II поколения умеренным М-холинолитическим и седативным действием обладает цетиризин, поэтому и этот препарат не рекомендуют к использованию водителям автотранспорта и пациентам тех профессий, при которых требуется тонкая координация движений, активная умственная деятельность и т.п. У других гиртаминоблокаторов II поколения эти эффекты практически отсутствуют.

При внутривенном введении прометазина (дипразин, пипольфен) нередко наблюдается снижение артериального давле­ния из-за адренолитического действия препарата. Большинство гистаминолитиков раздражают слизистую обо­лочку желудочно-кишечного тракта, вызывая тошноту, боли в эпигастральной области, диспепсию. Особенно это характерно для прометазина (дипразин, пипольфен), мебгидролина (диазолин) и фенкарола - эти препараты назначают после еды. Терфенадин (в терапевтических дозах), а также астемизол и эбастин (в дозах пограничных с терапевтическими) вызывают кардиотоксическое действие, которое связывают с блокадой калиевых каналов, что приводит к задержке реполяризации желудочков. До возникновения клинически выраженных арит­мий на ЭКГ отмечают: удлинение интервала Q-Т, расширение зубца Т, появление полиморфных желудочковых экстрасистол и тахикардии. При использовании астемизола повышается ап­петит, у больных увеличивается масса тела. Представители гистамино1-литиков II поколения выгодно отличаются от препаратов I поколения тем, что к ним гораздо позже развивается привыкание (особенно к лоратидину). При использовании “старых” препаратов возникновение толерант­ности происходит, как правило, на 5-7-е сутки лечения и, кроме того, тогда же они могут сами стать причиной аллерги­ческих реакций. Поэтому при необходимости длительного назначения пред­почтение отдают гистамино1-блокаторами II поколения или I гистамино1-блокаторы I поколения постоянно чередуют, ме­няя каждые 5 дней.