7. Зафирлукаст (аколат)

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препарат блокирует сульфидопептидные и частично цистениловые, лейкотриеновые рецепторы и за счет этого препятствует возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Зафирлукаст устраняет бронхоспазм; кроме того, уменьшает проницаемость сосудов (и этим препятствует развитию отека и притоку эозинофилов к легким), подавляет выделение брон­хиального секрета. Другими словами, он влияет на все основ­ные патофизиологические звенья синдрома бронхиальной обструкции.

Фармакокинетика изучена недостаточно. Препарат применя­ют внутрь до еды. Пиковая концентрация в плазме достигается через 3 ч. Крат­ность назначения 2 раза в сутки. Стойкий клинический эф­фект возникает уже через неделю от момента начала терапии. Препарат проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком. Элиминация зафирлукаста осуществляется главным образом печенью (90%). При хронической печеночной недо­статочности требуется коррекция режима дозирования. Пре­парат нельзя назначать больным с циррозом цечени. Период полуэлиминации из плазмы крови 10 ч.

Взаимодействие. Нельзя применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, эритромицином и теофиллином. Можно комбинировать с ₂-адреномиметиками, глюкокортикоидами и стабилизаторами мембран тучных клеток.

Нежелательные эффекты: головная боль, диспепсические рас­стройства; повышение активности трансаминаз в плазме крови, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), респираторные инфекции.

Показания к применению. Профилактика и базисная (под­держивающая) терапия атопической и аспириновой бронхи­альной астмы, а также астмы физического усилия и астмы, индуцированной холодным воздухом. Назначают в качестве поддерживающей терапии первой ли­нии при недостаточной эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами и -агонистами. Зафирлукаст не предназначен для купиро­вания бронхоспазма при остром приступе бронхиальной астмы.

Близкими к зафирлукасту по фармакодинамике и другим клинико-фармакологическим параметрам являются: пранлукаст и монтелукаст (сингуляр), назначаемый 1 раз в сутки. Следует отметить, что в практической медицине появился зиулетон. Его механизм действия отличается от вышеназван­ных препаратов. Он ингибирует ключевой фермент липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты - 5-липоксигеназу. В результате снижается синтез многих лейкотриенов. У препарата короткий период полуэлиминации из крови, поэтому его при­ходится вводить 4 раза в сутки.

Зафирлукаст (аколат) выпускается в таблетках, покрытых оболочкой по 20 и 40 мг. Дозировка: взрослым и детям старше 12 лечение начинают с 20 мг 2 раза/сут (у детей до 12 лет безопасность и эффективность аколата не устанавливалась). Аколат не должен применяться вместе с пищей.

Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов

1. Стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция

К данной группе относят кромогликат-натрия, недокромил-натрия и кетотифен.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препара­ты названной группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты, катионных белков из эозинофилов. Кроме того, данные препараты повышают активность -адренорецепторов, устраняя тахифилаксию по отношению к катехоламинам, препятствуют клеточ­ной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и формированию задержанной аллергической реакции как основы бронхообструктивного синдрома. В последние годы показано, что препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Установлено, что транспорт хло­ра в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов) вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход хлора из нейронов стимулирует деполяризацию нерв­ных окончаний, повышающую активность блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами, что приводит к рефлекторному бронхоспазму. Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является важным механизмом, лежащим в основе противовос­палительного и противоаллергического действия вышеназванных лекарственных средств. Препараты оказывают преимуществен­ное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувст­вительности I типа. Эти препараты ликвидируют отек слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Кромогликат натрия и недокромил натрия.

Фармакокинетика. Препараты в виде жидкости или порош­ка назначают ингаляционным способом с помощью спинхалера. Всего 10% от их введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей, причем от 5% до 15% введенной в дыхательные пути дозы абсорбируется в системный кровоток. Большая часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь (только 1% абсорбируется с поверхности слизистой желудочно-кишечного тракта), выводится с фекалиями. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаля­ции, продолжительность действия до 4-6 ч. Кратность назна­чения 4 (иногда 2) раза в сутки.

Взаимодействие. Эффект увеличивается, если у больного предварительно снят бронхоспазм с помощью ₂-адреномиметиков. Данные препараты можно сочетать со всеми другими средствами, применяемыми для профилактики синдрома бронхиальной обструкции.

Нежелательные эффекты:

- першение, кашель, охриплость голоса, сухость в горле (для уменьшения этих осложнений ингаляцию надо запивать водой);

- бронхоспазм, возникает чаще при ингаляции порошка (для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры);

- аллергические реакции, дерматиты, миозиты, снижение кис­лотности желудочного сока, гастроэнтериты.

Показания к применению. Профилактика бронхообструктивного синдрома, развивающегося при бронхиальной астме. От­четливый терапевтический эффект возникает через 2-4-8 нед. Препараты часто комбинируют с бронходилататорами и/или отхаркивающими средствами. Существуют готовые комплекс­ные средства: дитек (кромогликат натрия и фенотерол), интал плюс (кромогликат натрия и сальбугамол) и др. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

- более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалитель­ной активностью;

- эффективностью для лечения и аллергической, и неал­лергической бронхиальной астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

- препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

- недокромил натрия имеет отчетливую стероидсберегающую активность; постоянный прием данного препарата в течение 2-3 мес существенно снижает потребность в ингаляционных глюкокортикоидах. Препарат обычно назначают 2 раза в день.

Форма выпуска и дозировка: Кромолин-натрий (интал) выпускается в виде порошка в капсулах для ингаляций, содержащих по 0,02 г препарата. Ингалирование производят 4-6 раз в сутки с помощью спинхалера. Также выпускается в виде дозированного аэрозоля на 200 доз (1 доза - 1 мг) и 112 доз (1доза - 5мг). Недокромил натрия (тайлед) выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций (1доза - 2мг).

Кетотифен.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты - см. выше. Кроме того, он способен блокировать гистаминовые рецепторы.

Фармакокинетика. Кетотифен назначают внутрь до еды. Он хорошо всасывается (около 90%) из желудочно-кишечного тракта и, попав в печень, подвергается пресистемной элиминации, поэтому его биоусвоение составляет примерно 50%. Терапевтическая концентра­ция в крови возникает через 2 ч и сохраняется на протяжении 12 ч. Кратность назначения 1-2 раза в день. Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе в мозг. Выведение происходит с мо­чой (50%) и желчью (50%).

Взаимодействие - см. кромогликат и недокромил. Кетоти­фен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих центральную нервную систему.

Нежелательные эффекты:

- сонливость, мозжечковая атаксия;

- сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желез;

- повышение аппетита и прибавление массы тела;

- обратимая тромбоцитопения.

Показания к применению. Предупреждение приступов бронхи­альной астмы. Отчетливый терапевтический эффект возникает через 10-12 нед постоянного приема. Кетотифен можно на­значать и в остром периоде синдрома бронхиальной обструк­ции с продолжением курса в периоде ремиссии.

Форма выпуска и дозировка: Кетотифен выпускают капсулах, таблетках по 0,001 г и в виде сиропа, содержащего 0,2 мг в 1 мл. Препарат назначают 2 раза в день во время еды из расчета 0,025 мг/кг .