Распределение лекарственных веществ в организме новорожденного ребенка

Попавшее в кровь лекарственное вещество может оказаться либо в свободном состоянии, растворенном в жидкой ее фазе - воде, либо быть связанным с белками, преимущественно с альбуминами.

Свободная фракция способна проникать через сосудистую стенку в ткани. Скорость этого проникновения находится в прямой зависимости от липидорастворимости вещества. Связанная же с альбуминами фракция проникать в ткани не способна. Она представляет собой своеобразное депо, из которого вещество может постепенно освобождаться (при снижении концентрации свободной фракции) и лишь после этого поступать в ткани. Каждое вещество характеризуется своей степенью связывания с балками плазмы, которая зависит от его физико-химических свойств.

У новорожденных детей связанная с белками фракция лекарственных средств меньше, чем у более старших детей и взрослых. Это является следствием нескольких причин (Warner A.,1986): 1) в плазме крови новорожденных меньше содержание бнлков, 2) В плазме их крови содержится фетальный альбумин, который количественно и качественно иначе связывает вещества, чем альбумин крови взрослых, 3) на первой неделе жизни у новорожденного отмечают увеличение липолиза, повышение в связи с этим уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, препятствующих связыванию с белками многих веществ, 4) во время родов у матери тоже интенсифицируются процесс липолиза, образование свободных жирных кислот и происходит увеличение свободной фракции лекарств в ее крови, в результате большее их количество (чем до родов) проникает в кровь ребенка, увеличивая в ней свободную фракцию вещества.

Основные (щелочные) лекарственные вещества в плазме крови связываются и с -кислым гликопротеином, содержание которого в крови новорожденных меньше, чем у взрослых, поэтому и связанная фракция основных лекарственных средств также меньше.

При гипоксии и ацидозе у новорожденных нарушается функция печени. Это снижает образование в ней альбумина и других белков и их уровень в крови. Одновременно в этих ситуациях возрастает образование различных метаболитов, интенсивнее нарастает концентрация свободных жирных кислот. Это объясняет меньшее сорбирование у новорожденных в состоянии стресса не только лекарств, нои эндогенных метаболитов. Особенно большое значение названное обстоятельство имеет для билирубина.

Попавшее в кровь вещество может связываться не только с белками и гликопротеинами, но и с форменными элементами крови. Некоторые вещества, сорбированные на поверхности эритроцитов, способны воздействовать на них. Для новрожденных, в эритроцитах которых мала активность восстанавливающих ферментов и содержится легко окисляющийся фетальный гемоглобин, это имеет особое значение. Разнообразные окисляющие вещества легко приводят к образованию метгемоглобина и/или к гемолизу. Это давно известно относительно производных анилина, нафталина, повышенных доз викасола и пр.

Для внедрения лекарственных средств в эритроциты новорожденных может иметь значение и особый состав поверхностного слоя их мембран, в которых содержатся отрицательно заряженные фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин. Они способствуют отталкиванию амфифильных и притягиванию катионических веществ (Eskelinen S., 1988).

Свободная фракция вещества распределяется в организме в зависимости от физико-химических свойств и растворимости в воде и липидах. Чем меньше заряжена молекула вещества (менее полярна), тем лучше она растворяется в липидах и проникает в ткани. Высокополярные и особенно ионизированные молекулы, обладающие мощным зарядом, плохо растворяются в липидах и остаются в водной фаза организма, преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости. Поскольку у новорожденных внеклеточной жидкости больше, чем у старших детей и взрослых, то полярное вещество подвергается разведению в большем объеме жидкости, создавая меньшие его концентрации. К этому же приводит медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Если же вещество хорошо растворимо в липидах (малополярно, неионизировано), то оно у взрослых и старших детей легко проникает в подкожную или околопочесную жировую клетчатку, связывается с белками скелетных мышц и в водной фазе плазмы и внеклеточной жидкости его концентрация невелика. У новорожденных же (и у грудных) детей в связи с небольшим содержанием жира в организме и меньшей массой скелетных мышц такие вещества меньше “уходят” в ткани. В результате в плазме крови новорожденных липидорастворимые вещества могут оказаться в большей концентрации, чем у старших детей и взрослых.

Все сказанное отражается на таком фармакокинетическом показателе, как “кажущийся объем распределения”. Это – гипотетический объем жмдкости, в котором должна быть растворена данная доза лекарственного вещества, чтобы при этом создалась его концентрация, равная концентрации, обнаруженной в плазме крови.

В зависимости от физико-химических свойств вещества и изменяющихся в процессе развития содержания воды, липидов, белков ткани и плазмы крови, проницаемости гистогематических барьеров и пр. кажущийся объем распределения разных веществ неодинаково меняется с возрастом ребенка, т.е. может и увеличиться, и снизиться по мере взросления.

Из всего сказанного следует, что разные вещества распределяются в организме неодинаково и у новорожденного не всегда так, как у взрослого. Здесь имеют значение и меньшее содержание липидов и жира, особенно у недоношенных детей, меньший процент мышечной ткани от массы тела и пр.

Особое внимание привлекает к себе проникновение лекарственных веществ в мозг новорожденных через гематоэнцефалический барьер. Он яввляется не неизменной структурой, пассивно проницаемой для липидорастворимых веществ, как думали раньше, а динамически функционирующей мембраной между кровью и мозгом, регулируемой самим мозгом. Он секретирует специальные трофические факторы, определяющие биохимические свойства эндотелиальных клеток капилляров мозга, представляющих собой важнейшую структуру ГЭБ. Большее проникновение липидорастворимых веществ в СМЖ и в мозг новрожденных связано с существованием специальных каналов в клетках эндотелия капилляров мозга и в эпителиальных клетках сосудистого сплетения, через которые может осуществляться прохождение веществ из крови в мозг или в СМЖ соответственно. Когда точно происходит исчезновение этих каналов пока неизвестно, но, видимо, в раннем онтогенезе.

Различают несколько видов активного транспорта через ГЭБ (Padridge W., 1988).

1. Транспорт, осуществляемый специальными носителями, синтезируемыми клетками эндотелия капилляров мозга. Особенно много такого носителя для глюкозы. Активность гена, регулирующего его образование, находится в обратной зависимости от концентрации глюкозы в окружающей среде. Носители существуют и для различных нейтральных и основных аминокислот. При избыточной концентрации в плазме крови какой-либо аминокислоты появляется ее конкуренция за взаимодействие с этими носителями. В результате нарушается транспорт в мозг других аминокислот, являющихся предшественниками серотонина, катехоламинов. В итоге нарушается нормальный обмен в мозге, что особенно отрицательно сказывается на развивающемся мозге ребенка.

2. Транспорт, осуществляемый при участии специальных рецепторов, которые могут, например связать молекулу пептида (инсулина, трансферрина) и вместе с ним проникнуть в клетку (путем пиноцитоза и интернализации), а затем путем экзоцитоза пептид выталкивается в интерстициальное пространство мозга.

3. Транспорт, опосредованный белками плазмы. Связь с белками плазмы способствует транспорту веществ в мозг. При соприкосновении с поверхностью эндотелиальной клетки (сосудов мозга) происходят конформационные изменения связывающей поверхности белка, что приводит к отщеплению от него того связанного с ним вещества, которое затем путем пассивной диффузии или активным транспортом проникает через ГЭБ в мозг.

Существуют наблюдения о повышенном проникновении лекарственных веществ в мозг новорожденных детей, особенно находящихся в условиях гипоксии и ацидоза. В этих условиях резко увеличивается кровоснабжение мозга, что может способствовать их более легкой растворимости в липидах и проникновению в мозг. В условиях гипоксии уменьшается образование энергии, необходимой для поддержания барьерной функции эндотелиальных клеток капилляров мозга.

Известно, что вливание гиперосмолярных растворов (20% раствора сорбита, 8,4% раствора натрия гидрокарбоната) повышает проницаемость ГЭБ у новорожденного. Это очень опасно, т.к. может привести к обезвоживанию мозга ребенка. О высокой проницаемости ГЭБ свидетельствуют и наблюдения о более легком проникновении введенного внутривенно дофамина в СМЖ, который оказывает свойственное ему влияние на продукцию гонадотропинов, в частности пролактина. Снижение его уровня в плазме крови ребенка имеет, по крайней мере, двойное значение: с одной стороны, исчезает его тормозящее влияние на выведение натрия из организма, и у ребенка возрастает диурез, а с другой – снижается стимулирующее влияние пролактина на синтез сурфактанта в легких.

Проникновение лекарственных веществ в другие ткани тоже может быть и пассивным, и активным. В периферических тканях, как и в ткани мозга, существуют различные рецепторы и места связывания для эндогенных веществ и похожих на них по структуре лекарственных средств. Рецепторы существуют для витаминов, гормонов, аминокислот, катехоламинов, эндодигинов (эндогенных веществ, функционально похожих на сердечные гликозиды), энкефалинов (вызывающих анальгезию подобно наркотическим анальгетикам) и пр. Названные лекарственные вещества, вступающие во взаимодействие с этими рецепторами, распределяются в организме неравномерно, в зависимости от преимущественной локализации соответствующих рецепторов. Вещества же, совершенно чуждые организму (например, средства общей анестезии), распределяются относительно равномерно в зависимости от их растворимости в липидах, связывания с белками тканей, интенсивности кровоснабжения последний и пр. Может существовать конкуренция за связывание с одними и теми же белками. Так, хинидин вытесняет сердечные гликозиды из связи с тканевыми белками, увеличивая этим их концентрацию в плазме крови и способствуя возникновению их центральных эффектов.

Концентрация вещества в плазме крови отражает его содержание в тканях, в области реагирующих на него структур, а следовательно, и интенсивность фармакологического эффекта. Чем больше концентрация, тем выраженнее эффект. В связи с этим так важно определять скорость возникновения максимальной концентрации, ее величину, длительность ее сохранения, время, за которое она снизится на 50% (период полуэлиминации из крови). От скорости исчезновения вещества из плазмы крови зависит выбор дозы, режима и путей введения вещества в организм.

Но снижение уровня вещества в плазме крови обусловлено не только проникновением его в ткани, но и элиминацией из организма.