1. Новокаинамид (прокаинамид).

Фармакокинетика. Назначают новокаинамид через рот, внутримышечно или внутривенно, в зависимости от необходимости получить эффект разной срочности. Из желудочно-кишечного тракта он всасывается сравнительно быстро, максимальная его концентрация в плазме крови обычно возникает через 1 ч, после внутримышечного введения - через 15-60 мин. Средняя суточная доза препарата (взрослому) через рот - 50 мг/кг. Она создает эффективную концентрацию 4-8 мкг/мл. При внутривенном вливании скорость введения не должна быть больше 20 мг/мин, иначе может быть резкое падение артериального давления (следствие блокады симпатических ганглиев и ослабления сокращений сердца). Внутривенно водят медленно, в 5% растворе глюкозы или внутримышечно) в виде 10% раствора: детям до 2 лет - по 1-1,5 мл, детям старше 2 лет - по 2-5 мл. Экскреция препарата осуществляется в основном почками (50-80%) в неизмененном виде за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большая часть (70%) остального препарата подвергается в печени ацетилированию с образованием N - ацетилновокаинамида. Он также обладает противоаритмической активностью. Однако, этот метаболит в 2-3 раза медленнее, чем новокаинамид выделяется почками. Его период полуэлиминации 6-11 ч, тогда как у новокаинамида всего 3- 4 ч. Скорость ацетилирования у разных людей может существенно отличаться, поэтому дозу подбирают индивидуально.

В отличие от новокаинамида N-ацетилновокаинамид меньше способствует образованию ядерных антител, и у “быстрых ацетиляторов” реже возникает лекарственная красная волчанка.

Кратность назначения новокаинамида 4-6 раз в сутки. При нарушении функции почек, сердца и печени фармакокинетика новокаинамида изменяется, период полуэлиминации может увеличиться в несколько раз. Необходима коррекция режима дозирования. Противопоказан новокаинамид больным с А-V блокадой, почечной недостаточностью. Он может потенцировать действие антибиотиков (аминогликозидов).

Нежелательные эффекты:

- диспепсические явления; apmepиальноя гипотония (так как препарат может блокировать симпатические ганглии);

- “синдром красной волчанки” (в отличие от идиопатического синдрома не бывает поражения почек, ЦНС и аденопатии);

- тромбоцитопения, агранулоцтоз;

- проаритмическое действие; холестаз;

- миалгии и артралгии; судороги.

Показания к применению: Новокаинамид применяют при всех рециопрокных предсердных и желудочковых тахиаритмиях, при этом его общая эффективность сходна с таковой у хинидина. Он является препаратом выбора при лечении фибрилляции предсердий с быстрым проведением импульса по дополнительному пути.Препарат наиболее эффективен при желудочковых формах аритмий, особенно при желудочковых экстрасистолиях и пароксизмальной желудочковой тахикардии. Его не используют при хронических формах аритмий.

2. Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс).

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) и назначают внутрь. Он хорошо всасывается, его биоусвояемость составляет 70-85%. Связывание с белками плазмы крови 20-30%, объем распределения 1,3 л/кг (в ЦНС препарат не проникает). Время возникновения максимальной концентрации в крови - 0,5-3 ч (при приеме внутрь), время сохранения терапевтической концентрации 4-5 ч (кратность назначения 3-4 раза в сутки). При внутривенном введении отмечают наличие двух концентрационных пиков в крови: через 5 мин. и 5 ч. Дизопирамид подвергается биотрансформации в печени (50%) с образованием метаболитов, обладающих слабой антиаритмической и М-холинолитической активностью.

Экскреция осуществляется в основном почками: 40-60% в неизмененном виде, остальное в виде метаболитов.

Нежелательные эффекты: большая их часть обусловлена активностью препарата и его метаболитов - сухость во рту, нарушение аккомодации, затруднение мочеиспускания, тахикардия, диспепсические явления, описаны случаи возникновения агранулоцитоза.

Показания к применению:

- монотопные и политопные желудочковые экстрасистолы;

- пароксизмы суправентрикулярной и желудочковой тахикардии;

- профилактика аритмий во время хирургических вмешательств на сердце и крупных сосудах

Противоаритмические средства IB-класса - снижающие проницаемость мембран для ионов натрия и увеличивающие для ионов калия.

Фармакодинамика препаратов этой группы отличается от предыдущей только тем, что они увеличивают мембранную проницаемость для ионов калия, облегчая их выход из клетки, чем ускоряют фазу 2 реполяризации мембраны. В результате уменьшается длительность эффективного рефрактерного периода, что способствует ликвидации рециркуляции возбуждения. Кроме того снижается проницаемость мембранных медленных каналов для натрия, тормозя “натриевый” тип спонтанной деполяризации “быстрых” клеток, т. е. автоматизм эктопических очагов в проводящей системе сердца и облегчается проведение импульсов через атриовентрикулярнный узел.

Противоаритмические средства IB- класса на ЭКГ не увеличивают длительность интервала Р-Q и комплекса QRS. Они уменьшают длительность интервала Q-Т. Препараты IВ класса не снижают функцию левого желудочка.

1. Лидокаин (ксикаин.).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутримышечно, внутривенно (капельно) и назначают внутрь. Лидокаин местный анастетик, после резорбции вызывает выраженное, но кратковременное антиаритмическое и а также небольшое коронарорасширяющее и калийсберегающее действие. Из желудочно-кишечного тракта плохо и медленно всасывается, поэтому внутрь его назначают достаточно редко. В клинике наиболее часто пользуются внутривенным введением лидокаина. При этом эффект возникает через несколько минут, но и в течении 100 минут полностью исчезает, поэтому после ликвидации приступа аритмии переводят на введение других препаратов. Препарат быстро распределяется в организме и подвергается биотрансформации в печени. При длительной инфузии лидокаина из-за его быстрого распределения и биотрансформации в печени плато концентрации в крови достигается через 6-9 ч, и именно в это время чаще всего проявляются нежелательные эффекты препарата. С мочой выводится всего 5-10% препарата в неизмененном виде и более 70% - в виде метаболитов. Поэтому при почечной недостаточности велика опасность кумуляции токсичных метаболитов.

Нежелательные эффекты:

- артериальная гипотония (так как препарат может блокировать симпатические ганглии);

- слабость, сонливость, головокружение, эйфория, беспокойство;

- онемение языка и губ. При кумуляции препарата и/или его метаболитов появляется дизартрия, затрудненное глотание, тремор рук, резкое снижение кровяного давления, нарушение дыхания, психоз, судороги, кома.

Показания к применению: остро развивающиеся желудочковые аритмии (желудочковая экстрасистолия и тахикардия) на фоне сердечной недостаточности, инфаркта, отравления СГ; с профилактической целью лидокаин используют только при наличи предвестников фибрилляции желудочков (ранние экстрасистолы высокой градации, спаренные экстрасистолы, “пробежки” желудочковых экстрасистол). Близкими к лидокаину по своим клинико-фармакологическим характеристикам являются следующие препараты: тримекаин, кватернид.

2. Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин.)

Фармакокинетика. В механизме действия дифенина большое значение имеет его влияние на ЦНС, в результате которого он снижает поступление адренергического возбуждения к сердцу. Особенно это важно при интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому наибольшее значение дифенин и имеет в устранении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, вызванных передозировкой сердечных гликозидов. Эффективность его в таких случаях очень высока - от 50 до 90%. Дифенин вызывает отчетливый эффект при аритмиях, возникающих во время наркоза, катетеризации сердца, коронарографии, после операций на сердце, когда тоже может иметь значение нарушение функции центральных структур, регулирующих активность симпатической нервной системы. В то же время он малоэффективен при суправентрикулярных аритмиях, не вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. При желудочковых же аритмиях, даже не имеющих отношения к отравлению гликозидами, дифенин вызывает положительный результат в 50% случаев и больше.

Препарат можно вводить внутривенно, но чаще назначают внутрь. Он всасывается медленно, однако его биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта высокая (98%). Время возникновения максимальной концентрации в крови при приеме внутрь - 6-12 ч. Связывание с белками плазмы крови очень высокое (87-93). Препарат на 90% биотрансформируется в печени, поэтому при снижении печеночного клиренса увеличивается опасность интоксикации. Особенно часто осложнения возникают у больных с низкой толерантностью к дифенину (гипер- и гипотиреоидизм, врожденный дефицит ферментов печени). К лекарственным средствам, тормозящим трансформацию дифенина в печени, усиливающим его противоаритмическое действие и увеличивающим опасность развития побочных реакций относятся: левомецитин, ПАСК, сибазон, нитразепам, элениум, салициламид. Нестероидные противовоспалительные средства вытесняют дифенин из связи с белками плазмы крови, увеличивая его терапевтическое и токсическое действие. Являясь индуктором микросомальных ферментов, дифенин усиливает биотрансформацию витаминов Д, К, фоливой кислоты, снижая их терапевтическую активность. Обычно дифенин назначают через рот в суточной дозе 10-6 мг/кг (большие дозы на 1 кг массы детям с массой тела 10-20кг, меньшие - детям, масса тела которых больше 30кг), деля ее на 2-4 приема. В экстренных случаях его вводят внутривенно в виде натриевой соли в дозе 2-5 мг/кг медленно, в течение 2-5 мин. В плазме крови при этом возникает эффективная концентрация, способная подавить аритмию, но она сохраняется всего несколько минут, так как препарат быстро уходит в ткани, и аритмия может появиться вновь. Устойчивая, стабильная концентрация, а одновременно и эффект, после введения препарата развиваются только через 6-12 ч. и даже позднее. Для более быстрого достижения эффекта некоторые авторы рекомендуют в первый день вводить дифенин в дозе 12 мг/кг, разделив ее на несколько приемов, а для поддерживающей терапии его назначают через рот в дозе 0,05-0,1г. 2-3 раза в день. У большинства больных эти дозы создают и поддерживают активную концентрацию в крови, равную 10-20 мг/л. Выводится он почками в измененном (35-60%) и неизмененном (5%) виде и печенью. Период полуэлиминации препарата из крови в зависимости от дозы колеблется от 8 до 60 ч. Кратность назначения его 3-4 раза в день.

Нежелательные эффекты:

- центральные симптомы (нистагм, атаксия, дизартрия, повышенная раздражительность или заторможенность);

- брадикардия и артериальная гипотензия при назначении больших доз или кумуляции;

- гиперплазия десен, атеросклероз сосудов, диспепсические расстройства, мегалобластическая анемия и остеопороз (так как дифенин повышает активность ферментов печени, ускоряется инактивация фолиевой кислоты, витамина D и т.п.) при длительном применении.

Показания к применению: нарушения ритма, обусловленные интоксикацией сердечными гликозидами, так как это единственный препарат, способный существенно улучшать проведение импульса через атриовентрикулярный узел. Кроме того, он снижает влияние ЦНС на деятельность сердца; оказывает антиаритмическое действие в случае гипокалиемии, не уменьшает силу сердечных сокращений.

3. Мексилетин (мекситил).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (болюсом или инфузионно) или назначают внутрь. Он хорошо, хотя и достаточно медленно, всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биоусвояемость около 90%. Время возникновения максимальной концентрации 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови примерно 50%, объем распределения очень большой (5 л/кг). Время сохранения терапевтической концентрации 6-8 ч (кратность назначения 3-4 раза в сутки).

Мексилетин биотрансформируется в печени (90%) путем ароматического и алифатического гидроксилирования с образованием 8 метаболитов, которые частично сохраняют активность (примерно 20% от активности препарата). При снижении печеночного клиренса увеличивается опасность возникновения осложнений. Экскреция осуществляется главным образом с помощью почек: 10% в неизмененном виде, остальное в виде метаболитов. Период полуэлиминации среднем 10 ч.

Нежелательные эффекты:

- центральные симптомы (головокружение, нистгам, дизартрия, беспокойство, тремор);

- диспепсические явления (тошнота, рвота);

- редко - брадикардия, артериальная гипотензия, внутрижелудочковые блокады.

Показания к применению: желудочковые экстрасистолии и тахикардии; состояния после фибрилляции желудочков сердца для профилактики рецидивов аритмий.

Протавоаритмические средства IC-класса - ингибирующее медленный трансмембранный ток ионов кальция: в группу входят аймалин, морицизин, этацизин, боннекор, пропафенон.

Фармакодинамика препаратов этой группы похожа на механизм действия средств IA-класса и отличается только тем, что они не влияют на мембранную проницаемость для ионов калия (фаза 2). Необходимо отметить, что у боннекора имеется способность блокировать медленные потенциалзависимые кальциевые каналы, у пропафенона - - адренолитическая активность, у аймалина - симпатолитическая активность, а у морицизина и этацизина - М-холинолитическая активность. Противоаритмические средства 1С класса на ЭКГ увеличивают длительность интервала P-Q, комплекса QRS (в малых концентрациях) и не влияют на длительность интервала Q-T. Они уменьшают сократительную способность миокарда (но в меньшей степени, чем препарат IA класса) и снижают артериальное давление. Аймалин, боннекор и пропафенон уменьшают, а морицизин и этацизин увеличивают частоту сердечных сокращений.

1. Аймалин (гилуритмал, тахмалин)

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно - капельно) или назначают внутрь. Стабильную концентрацию в крови создать трудно. Из желудочно-кишечного тракта препарат плохо всасывается, при парентеральном пути введения он быстро исчезает из плазмы крови (через 30 мин остается лишь 0,5% от введенной дозы). Препарат плохо связывается с белками плазмы крови. Почти полностью подвергается биотрансформации в печени и выводится в измененном виде почками. Период полуэлиминации около 4 ч. Кратность назначения 3-6 раз в сутки. Для получения терапевтического эффекта в экстренных случаях его вводят внутривенно медленно, в дозе 1 мг/кг в течение 3-5 мин (разведя содержимое ампулы 2 мл до 10 мл 5% раствором глюкозы). Для поддерживающей терапии затем его можно назначать детям через рот в дозе 1-1,5 мг (кг/сут), разделив ее на три приема.

В настоящее время получен новый препарат на основе аймалина - проаймалина битартрат (неогилуритмал), обладающий целым рядом преимуществ: биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 80%, период полуэлиминации 15 ч, кратность назначения 3 раза в день.

Нежелательные эффекты:

- диспепсические расстройства (при приеме внутрь);

- артериальная гипотензия, асистолия, проаритмическое действие (так как препарат является алкалоидом раувольфии и обладает симпатолитической активностью) при быстром введении;

- холестаз и даже цирротические изменения в печени.

Показания к применению: желудочковые формы аритмий (пароксизмальная желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная аритмия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта).

2. Морицизин (этмозин).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (капельно) и назначают внутрь. При внутривенном введении он быстро элиминирует: уже через 20-60 мин в плазме крови остается 15-20% от введенной дозы. Поэтому необходима внутривенная инфузия. При приеме через рот препарат достаточно хорошо всасывается, но его биодоступность составляет 38%, так как морицизин подвергается пресистемной элиминации. Поэтому доза при приеме через рот должна быть больше, чем при внутривенной инъекции. Связывание с белками плазмы крови менее 10%, объем распределения 4 л/кг. Эффект возникает при внутривенном введении препарата через 10-20 мин, а при приеме внутрь иногда лишь через 2-3 дня. Он почти полностью окисляется в печени с образованием высокоактивных метаболитов. По скорости окисления среди больных можно выделить "быстрых", "медленных" и "очень медленных" окислителей препарата. Соответственно период полуэлиминации них при приеме внутрь составляет 3,5 ч; 3,5-6,5 ч; и более 6,5 ч. Выводится морицизин в основном почками в изменен ном виде.

Нежелательные эффекты:

- сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения (аккомодации), затрудненное мочеиспускание (так как препарат обладает М-холинолитической активностью);

- болезненность в эпигастральной области (при приеме внутрь);

- кожный зуд; головокружение;

- онемение языка.

Показания к применению: тяжелые желудочковые аритмии (экстрасистолии, пароксизмы желудочковой тахикардии) на фоне стенокардии (так как препарат обладает спазмолитическим и коронарорасширяющим эффектом); трепетания и мерцания предсердий (препарат применяют в меньших дозах, чем в первом случае).