МинистЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

кАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

В.П. Булатов, Т.П. Макарова, И.Н. Черезова

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

кАЗАНЬ - 2004

МинистЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

кАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

В.П. Булатов, Т.П. Макарова, И.Н. Черезова

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 - Педиатрия.

(Издание второе, дополненное и переработанное)

Казань - 2004

УДК

615.2:.3:616-053.2

В переиздании учебного пособия по клинической фармакологии принимали участие сотрудники кафедры детских болезней № 2 с курсом неонатологии педиатрического факультета КГМУ: д.м.н., профессор Булатов В.П., д.м.н., доцент Макарова Т.П., к.м.н. Черезова И.Н., к.м.н., доцент Мамлеев Р.Н., к.м.н. Т.Б. Мороз, к.м.н. Рылова Н.В., к.м.н. Камалова А.А., Даминова С.И., Вахитова Л.Ф., Мингазетдинов А.В. - М., КГМУ, 2004.

Во втором переработанном издании учебного пособия по клинической фармакологии под редакцией проф. Булатова В.П. и соавт. представлены расширенные сведения о фармакокинетике и фармакодинамических эффектах основных групп лекарственных препаратов, применяемых в педиатрии, с учетом достижений современной медицинской науки. Акцентировано внимание на нежелательных эффектах и взаимодействии лекарственных препаратов в организме ребенка, даны рекомендации по оптимальным методам их применения в клинической практике. Приведены современные классификации основных групп лекарственных препаратов по механизму действия и точке приложения. Представлены показания к назначению препаратов, их дозирования в детской практике, сформулированы критерии оценки эффективности и безопасности применения лекарственных средств. Отражены алгоритмы неотложной терапии при ургентных состояниях у детей: пароксизмальная тахикардия, бронхообструктивный синдром, почечная недостаточность и др.

Книга освещает основные практические вопросы фармакотерапии и предназначена для студентов медицинских ВУЗов.

Таблиц - 21, рисунков - 3.

Рецензенты: Зав. кафедрой педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей РГМУ, профессор Запруднов Анатолий Михайлович. Директор Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, профессор Нижегородской медицинской академии Волков Анатолий Иванович

 Казанский государственный медицинский университет, 2004.

Лекарственные средства, применяемые при синдроме бронхиальной обструкции

Бронхообструктивный синдром (БОС) - состояние, характеризующееся приступами экспираторной одышки вследствие отека слизистой бронхов, бронхоспазма и гиперсекреции бронхиальных желез. БОС может быть раз­ного происхождения: аллергического, инфекционного, гемодинамического и т.д. В этой главе речь пойдет только о первых двух вариантах. Следует отметить, что при аллергическом (атопическом) БОС преобладают бронхоспазм и отек; при инфекционном - отек и гиперкриния.

Лекарственные средства, применяемые при БОC, делят на три группы:

I. Бронходилататоры:

- адреналин;

- эфедрин;

- _1,2 - адреномиметики: изопротеренол (изадрин) и ₂ -адреномиметики: орципреналин (алупент, астмопент), сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербугалин (бриканил), тулобутерол, кленбутерол (контраспазмин), сальметерол (серевент), формотерол;

- -адреноблокаторы: празозин (адверзутен), доксазазин (кардура);

- м-холинолитики: атропин, ипратропия бромид (атровент), тровентол, репратропия бромид, совентол;

- ксантины (теофиллин, аминофиллин - эуфиллин, дипрофиллин);

- зафирлукаст (аколат).

II. Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов:

- стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция: кромогликат натрия (интал, ломудал), недокромил натрия (тайлед), кетотифен (задитен, кетастма);

- триамцинолон (азмакорт), будесонид, флютиказон (фликсотид);

- ингаляционные препараты глюкокортикоидов: беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт), конкурентные антагонисты гистамина.

III. Отхаркивающие лекарственные средства:

- средства, способствующие отделению жидкой мокроты: препараты лекарственных растений (рвотный корень, ко­рень алтея, корень солодки, трава термопсиса), терпингидрат, йодиды калия и натрия, натрия гидрокарбонат;

- препараты, способствующие разжижению мокроты (муколитики): ацетилцистеин (мукомист, флуимуцин, ацетеин), ферментные препараты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), бромгексин (бисольвон), амброксол (лазолван).

В данной главе средства этиотропной терапии (противоинфекционные, гипосенсибилизирующие и др.) рассмотрены не будут.

Бронходилататоры

1. Адреналин

Фармакодинамика. Возбуждает все виды адренорецепторов, однако чувствительность -адренорецепторов к нему выше, чем -адренорецепторов. Поэтому существует возможность подобрать такие дозы ад­реналина, которые не влияют на -адренорецепторы и, следовательно, не вызывают сужение сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов (повышения артериального давления, нарушения кровоснабжения тканей и органов) и предальвеолярных жомов (усугубление бронхиальной обструк­ции). Возбуждая ₂-адренорецепторы мышечных клеток брон­хиальной мускулатуры и соединительно-тканных мастоцитов (тучных клеток), адреналин активирует аденилатциклазу и тем самым способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который увеличивает связывание свободного кальция. За счет этого адреналин препятствует сокращению мышечных клеток и выходу из мастоцитов гистамина и серотонина, вызывающих сокращение бронхиальной мускулатуры.

Фармакологические эффекты:

- дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела бронхов;

- усиление мукоцилиарного клиренса;

- повышение артериального давления;

- увеличение силы и частоты сердечных сокращений.

Фармакокинетика. Препарат вводят только парентерально, так как при приеме внутрь происходит его инактивация в стенке желудка и кишечника. Причем, оптимальным парентеральным способом введения адреналина следует считать внутримышечный, так как в сосу­дах скелетных мышц преобладают -адренорецепторы, сти­муляция которых приводит к расширению сосудов и улучше­нию его всасывания. При подкожной инъекции всасывание адреналина замедле­но из-за возбуждения -адренорецепторов, приводящего к сильному местному сосудосуживающему действию. Внутриартериально и внутривенно препарат не вводят из-за опасности развития гангрены и аритмий. Бронхорасширяющий эффект при внутримышечном введении возникает через 3-7 мин и длится до 30-45 мин (иногда до 2 ч). Метаболиты обладают -адренолитической активностью, что отчасти объясняет быстрое развитие привыкания (тахифилаксии) к адреналину. Экскреция осуществляется почками.

Взаимодействие. Синергоидной является комбинация адрена­лина с эуфиллином, эфедрином и глюкокортикоидами, но одно­временно происходит не просто суммация, а даже потенциро­вание их нежелательных эффектов. Нельзя (!) сочетать адреналин с сердечными гликозидами (повышается опасность интоксикации), средствами для нарко­за (возникновение аритмий), гипогликемизирующими средст­вами (действие последних ослабевает).

Нежелательные эффекты:

- тахикардия, нарушение кровоснабжения миокарда, сердеч­ная недостаточность;

- подъем давления в малом и большом кругах кровообращения;

- нарушение микроциркуляции в тканях и органах; гипергликемия (адреналин через стимуляцию ₂-адренорецепторов ингибирует высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы);

- тремор;

- задержка мочи (за счет стимуляции -адренорецепторов и повышения тонуса сфинктера мочевого пузыря);

- “парадоксальный” эффект или синдром “ рикошета” - нарастание бронхиальной обструкции вплоть до астматического статуса (возникает как следствие образова­ния метаболитов, обладающих -адренолитической активностью, и за счет спазма предальвеолярных жо­мов);

- синдром “замыкания легких” - результат расширения брон­хиальных сосудов, особенно малого калибра, и увеличение отека слизистой оболочки бронхов (у больного появляется тяжелая одышка);

- синдром “немого легкого” - заполнение мелких бронхов вязким секретом (транссудатом из плазмы крови);

Показания к применению. Адреналин главным образом назначают при анафилактичес­ком шоке. Препарат вводят при бронхоспазме, не купирующемся други­ми -стимуляторами или эфедрином.

Форма выпуска и дозировка: 0,1% и 0,18% раствор адреналина в ампулах по 1 мл, детям в зависимости от возраста вводят из расчета 0,05 мл на год жизни в/м (не более 0,5).

2. Эфедрин

Фармакодинамика. Препарат является непрямым стимулято­ром - и -адренорецепторов. Он способствует освобождению норадреналина из пресинаптических окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон, тормозит его обратный захват и повышает чувствительность всех видов адренорецепторов к норадреналину и адреналину. При частом повторном введении эфедрин приводит к раз­витию феномена тахифилаксии за счет истощения запасов норадреналина в пресинаптических окончаниях.

Фармакологические эффекты: см. адреналин. Сравнительно с адреналином эфедрин оказывает менее резкое, но значитель­но более продолжительное действие. Кроме того, у эфедрина есть специфическое стимулирующее влияние на ЦНС.

Фармакокинетика. Препарат назначают в виде инъекций, ингаляционно и внутрь после еды. Эффект наступает через 40-60 мин (при внутримышечном введении - до 4 ч). Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе и в мозг.

Взаимодействие. При одновременном введении эфедрина с адреналином увеличиваются длительность бронхолитического действия. При совместном назначении ингибиторами моноаминоксидаз ( ниаламидом и др.) возможно резкое увеличение артериального давления; -адреноблокаторами - уменьше­ние бронхолитического действия;  - адреноблокаторами - уменьшение прессорного эффекта. Эфедрин проявляет антагонизм к наркотическим, анальгезирующим и другим средствам, угнетающим центральную нерв­ную систему.

Нежелательные эффекты: см. адреналин. Эфедрин, обладая значительным влиянием на ЦНС, вызывает возбуждение, бес­покойство, бессонницу, тошноту, рвоту, тревогу, страх, напря­женность, усиление выраженности симптомов психических забо­леваний; у детей до 5 лет - парадоксальную сонливость. К препарату может развиться психическая и физическая зависи­мость.

Показания к применению: купирование и/или профилактика нетяжелых случаев бронхоспазма, сочетающихся преимущест­венно с симптомами набухания слизистой оболочки бронхов. При бронхиальной астме применяют эфедрин в сочетании с теофиллином, кальция глюконатом, димедролом, фенобарбита­лом, экстрактом красавки и другими средствами. Он является составной частью ряда готовых комбинированных лекарствен­ных препаратов: теофедрина, эфатина, солутана, бронхолитина и др.

Форма выпуска и дозировка: Эфедрин выпускается в виде хлористоводородной соли в порошке, таблетках по 0,002; 0,003; 0,01 и 0,025 г, в ампулах по 1 мл 5% раствора. Внутрь назначают в суточной дозе: до 1 года - 0,006-0,009 г; в 2-5 лет - 0,01-0,03 г; в 6-12 - 0,03-0,06 г; после 12 лет - 0,06-0,08 г. Суточную дозу дают в 3 приема. Для ингаляций используют 0,5-1% водный раствор эфедрина; продолжительность ингаляции - 5 минут, делают не более 4 ингаляций в сутки. Внутримышечно препарат вводят из расчета 0,1 мл 5% раствора на 1 год жизни ребенка (но не более 1 мл).

_1,2-адреномиметики: изадрин (изопротеренол), из-за способности стимулировать _1,2 - адренорецепроры препарат может часто приводить к кардиостимуляции в такой же степени, как и к желаемой бронходилатации.

₂-адреномиметики: орципреналин, сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол, сальметерол, формотерол.

Фармакодинамика. Препараты возбуждают ₂-адренорецепторы бронхиальной мускулатуры и тучных клеток (см. ад­реналин). Необходимо подчеркнуть, что селективные ₂-адреномиметики в высоких концентрациях тоже возбуждают ₁-адренорецепторы.

Фармакологические эффекты:

- дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела брон­хов;

- усиление мукоцилиарного клиренса.

Фармакокинетика. Препараты вводят парентерально (под­кожно, внутримышечно, внутривенно), ингаляционно и назнача­ют внутрь. Они хорошо (70-80%) всасываются из желудочно-кишечного тракта, однако их биоусвоение из-за значительной пресистемной элиминации колеблется от 40% до 50%. При ингаляционном введении ₂-адреностимуляторы биотрансформируются также как при оральном приеме, так как сущест­венный процент (более 60%) “ингалированной” дозы проглатыва­ется. Биоусвоение препаратов со слизистой оболочки бронхов около 10%. Ингалированный ₂-адреномиметик у больного с бронхоспазмом при первом вдохе достигает лишь проксимальных отделов трахеобронхиального дерева и всасывается в кровоток яремной вены, далее поступает в правый желудочек сердца с последующей рециркуляцией в легкие (где он и биотрансформируется). При втором вдохе бронхоспазм менее выражен, поэтому препарат достигает дистальных отделов бронхов. При парентеральном введении препарат способен достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Этот фактор приобретает большую значимость при тяжелой степени бронхиальной обструкции, особенно со­провождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов. Эффект возникает через 3-5 мин при ингаляционном, через 20-30 мин при парентеральном способе их введения и через 1 ч (иногда 3 ч) при приеме внутрь. Эффект длится до 6-8 ч (у тулобутерола, кленбутерола, салъметерола и формотерола - до 12 ч, что дает возможность предупреждать утренние приступы бронхи­альной астмы. Экскреция их происходит в основ­ном с мочой в неизмененном и измененном виде. При ингляционном способе введения - важный путь выведения с помо­щью легких во время дыхания. Некоторые метаболиты препаратов данной группы обладают фармакологической активностью:  - стимулирующей или -блокирующей, последняя отчасти объясняет возникновение тахифилаксии и синдрома “рикошета” (резкого усугубления бронхоспазма). Период полуэлиминации препаратов значительно различа­ется: например, для изопротеренола он составляет 2 мин; тулобутерола - 3 ч; тербуталина - 3-4 ч; сальбутамола - 5 ч; орципреналина - 6 ч; для фенотерола - 7 ч.

Взаимодействие и нежелательные эффекты - см. адреналин

Показания к применению. При умеренно выраженном бронхоспазме, а также для усиления эффекта эуфиллина, кромогликата натрия или глюкокортикоидов препараты назначают внутрь или чаще ингаля­ционно. Препараты пролонгированного действия (например, сальметерол, формотерол) применяют для предупреждения ноч­ных, приступов удушья и астмы физического напряжения.

При ингаляционном пути введения очень важна техника ингалирования, иначе практически весь препарат оседает в ротовой полости и попадает в желудок. Мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2-4 см от широко открыто­го рта больного; нажатие на клапан производится синхронно с глубоким вдохом, после ингаляции выдох осуществляется через 10-20 с. Однако при этом существует опасность попадания препарата в глаза и на кожу лица, поэтому лучше дышать через спейсер (специальная емкость, находящаяся между инга­лятором и ротовой полостью). Максимальное количество доз (“толчков”) за один прием должно быть не более двух с интервалом 5 мин, иначе резко увеличивается опасность неже­лательных реакций со стороны сердца. У детей до 5 лет пре­параты можно вводить только путем принудительной ингаляции через маску с помощью электрических аэрозольных ингалято­ров, так как они не умеют “правильно” дышать. Длительность такой ингаляции - 5 мин, минимальный интервал между ингаляциями - 4 ч. В современном ингаляционном лечении пациентов с БОС прочно заняла место небулайзерная терапия.

Таблица 1