Целевые уровни хс лнп. Значения хс лнп для начала терапии у больных с различными категориями риска ссз

(Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2004)

Категория риска	Целевой уровень ХС ЛНП	Уровень ХС ЛНП для начала немедикаментозной терапии	Уровень ХС ЛНП для начала медикаментозного лечения*
ИБС, или ее эквиваленты**, или 10-летний фатальный риск (SCORE) > 5%	< 2,5 (100)	> 2,5 (100)	> 3,0 (115)
2 и более ФР – 10-летний фатальный риск (SCORE) < 5%	< 3,0 (115)	> 3,0 (115)	> 3,5 (135)
0 – 1 ФР	< 3,0	> 3,5 (135)	> 4,0 (155)

Примечание: *Если в течение 1,5-2-х месяцев мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточно для достижения целевого уровня ХС ЛНП, назначить медикаментозную терапию (препараты выбора – статины). **Эквиваленты ИБС – СД, атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты. Значения ХС ЛНП даны в ммоль/л (мг/дл).

Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, т.к. за этот период достигается наибольший эффект препарата. Иногда с течением времени отмечается незначительное уменьшение гиполипидемического действия статинов, что, по-видимому, связано с компенсаторным повышением синтеза ХС.

Средняя терапевтическая доза для большинства статинов составляет 20-40 мг в сутки. Максимальные дозы этих препаратов назначают при тяжелых ГЛП, главным образом при семейной ГХС (таблица 4).

Таблица 4

Статины (ингибиторы 3-ГМГ-КоА-редуктазы)

Действующее вещество	Препарат	Обычная дозировка при стенокардии
Симвастатин	«Зокор», «Вазилип», «Симгал», «Симло», «Симвор», «Симвастол»	10-40 мг/сут
Ловастатин	«Мевакор», «Холетар», «Ровакор», «Ловастерол», «Кардиостатин»	10-40 мг/сут
Аторвастатин	«Липримар»	10-80 мг/сут
Розувастатин	«Крестор»	10-40 мг/сут
Флувастатин	«Лескол», «Лескол XL»	20-80 мг/сут
Правастатин	«Липостат»	10-40 мг/сут

Противопоказаниями к назначению статинов служат активные гепатиты, беременность и отмеченная ранее индивидуальная непереносимость препаратов.

Побочные эффекты – повышение активности печеночных трансаминаз, миопатии, рабдомиолиз и др., наблюдаются редко.

Никотиновая кислота. Активный гиполипидемический препарат, однако, часто сопутствующие побочные эффекты – покраснение, зуд и сыпь на коже, боли в животе, тошнота, ограничивают широкое использование. Под влиянием никотиновой кислоты в печени уменьшается синтез ЛОНП, из которых образуются ЛНП. Никотиновая кислота назначается по 2-4 г 2-3 раза в день; а форма с замедленным высвобождением – по 0,5 г 3 раза в день.

У некоторых больных под влиянием никотиновой кислоты повышаются уровни мочевой кислоты и глюкозы в крови. Препараты никотиновой кислоты с замедленным высвобождением переносятся значительно лучше, однако объективные данные о положительных клинических свойствах никотиновой кислоты были получены при применении ее кристаллической формы.

Фибраты

Фенофибрат (липантил 200М) - активное вещество препарата, находящееся в капсуле - имеет микронизированную форму. Механизм действия фенофибрата заключается в активации препаратом недавно открытого нуклеарного активированного альфа-рецептора пролифератора пероксисом (PPAR_альфа), являющегося фактором транскрипции и участвующим в процессе перепрограммирования экспрессии генов, вовлеченных в липидный обмен. Активируя структуру PPAR_альфа, Липантил 200 М подавляет экспрессию генов, кодирующих синтез апопротеинов B и CIII, в результате снижается синтез ЛПОНП и ЛПНП; ЛПНП, синтезируемые в небольшом количестве, легко захватываются с помощью ЛПНП-рецепторов и активно метаболизируются, не участвуя в формировании атеросклеротической бляшки; увеличивает экспрессию гена, кодирующего апопротеины AI и AII, повышая выработку сосудисто-протекторной фракции ЛПВП; усиливает экспрессию гена, кодирующего липопротеидлипазу - фермента, гидролизующего ЛПОНП, тем самым снижая уровень триглицеридов; повышает экспрессию генов, вовлеченных в бета-окисление, усиливая окисление жирных кислот и снижая секрецию триглицеридов. Препарат снижает содержание общего холестерина в крови на 20-25% и триглицеридов крови - на 40-50%. Снижение уровня холестерина происходит за счет мелких плотных фракций ЛПНП, что, следовательно, приводит к снижению атерогенного коэффициента. Отмечается уменьшение соотношения холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, являющееся основным фактором риска развития инфаркта миокарда. На фоне терапии фенофибратом происходит повышение апопротеинов AI и снижение апопротеинов B, что, в свою очередь, способствует улучшению соотношения "ApoAI/ApoB", являющегося показателем атерогенного риска. В процессе длительной эффективной терапии значительно уменьшаются экстраваскулярные отложения холестерина (Xanthoma tendinosum et tuberosum), вплоть до полного обратного развития. Фенофибрат снижает уровень липопротеина А, считающегося независимым факторм риска сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат оказывает антиагрегантное действие: подавляет агрегацию, связанную с АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином. Фенофибрат снижает уровень фибриногена плазмы крови до 23%, что особенно выражено у пациентов с дислипидемией IIb типа. Фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты у пациентов с гиперурикемией.

Фармакокинетика фибратов

Всасывание. В плазме активное вещество обнаруживается в виде фенофиброевой кислоты, C_max которой наблюдается в среднем через 5 ч после приема препарата. Средняя концентрация в плазме составляет 15 мкг/мл на фоне приема препарата в дозе 200 мг.

Распределение. Фенофиброевая кислота обладает высокой степенью связывания с альбумином плазмы. При длительном приеме кумуляции активного вещества не наблюдается.

Метаболизм. Фенофибрат метаболизируется в печени. Основные метаболиты - фенофиброевая кислота и ее конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Выведение. Выводится из организма в основном с мочой и, в меньшей степени, через кишечник. В течение 24 ч с мочой выводится до 70% активного вещества; в течение 6 дней - до 88%. T_1/2 фенофиброевой кислоты из плазмы составляет около 20 ч.

Фенофиброевая кислота не выводится при гемодиализе.

Показания к назначению фибратов: гиперхолестеринемия IIa типа и эндогенная гипертриглицеридемия изолированная и смешанная (IIb, III и IV типов), не поддающиеся коррекции диетой.

Режим дозирования. Липантил 200 М назначают по 1 капс/сут во время одного из основных приемов пищи. Длительность терапии устанавливает лечащий врач. Во время терапии рекомендуется соблюдение диеты.

Побочное действие: диффузная миалгия, болезненность, слабость; редко - рабдомиолиз (в некоторых случаях достаточно тяжелого течения). При прекращении лечения эти явления, как правило, обратимы.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация. В некоторых случаях после нескольких месяцев применения препарата могут возникать реакции фоточувствительности в виде эритемы, папул, пузырьков, экземы.

Противопоказания:

– выраженные нарушения функции печени;

– выраженные нарушения функции почек;

– наличие в анамнезе фототоксичных или фотоаллергических реакций при лечении фенофибратами или другими аналогичными препаратами (кетопрофен, комбинация с другими фибратами);

– врожденная галактоземия;

– дефицит лактазы;

– детский и подростковый возраст до 18 лет;

– беременность;

– лактация (грудное вскармливание).

Беременность и лактация: фенофибрат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), в связи с отсутствием данных о безопасности применения препарата в эти периоды.

Особые указания. При отсутствии эффекта после 3-6 месяца приема препарата может быть назначена сопутствующая или альтернативная терапия.

Имеются сообщения о влиянии фибратов на мышечную ткань, включая редкие случаи некроза. Эти процессы происходят чаще при сниженном уровне альбумина плазмы крови. При развитии у пациента диффузной миалгии, повышения уровня креатинфосфокиназы (в 5 раз выше нормы), лечение препаратом фенофибрат следует прекратить.

Кроме того, риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном приеме препарата с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.

При необходимости совместного применения фенофибрата и антикоагулянтов рекомендуется контролировать уровень протромбина и корректировать дозы антикоагулянтов во время лечения фенофибратом и спустя 8 дней после его отмены.

Контроль лабораторных показателей. При длительном лечении необходим контроль активности печеночных трансаминаз каждые 3 месяца в первый год терапии. В случаях повышения активности ферментов АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы прием препарата прекращают.

Гиполипидемический эффект производных фиброевой кислоты - фибратов (таблица 5) проявляется главным образом в снижении содержания ТГ и повышении концентрации антиатерогенного ХС ЛВП; уменьшение уровня ОХС менее выражено. Фенофибрат и ципрофибрат снижают концентрацию ХС ЛНП в большей степени, чем гемфиброзил и безафибрат.

Таблица 5

Фибраты (производные фиброевой кислоты)

Действующее вещество Препарат Обычная дозировка при стенокардии Безафибрат "Безалип", "Безамидин" 200 мг* 2-3 раза в сутки Гемфиброзил "Гемфиброзил" 600 мг* 2 раза в сутки Ципрофибрат "Липанор" 100 мг* 1-2 раза в сутки Фенофибрат "Липантил-М" 200 мг* 1 раза в сутки

Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом,

* – разовая доза.

Уменьшение под влиянием фибратов содержания ТГ обусловлено двумя механизмами: угнетением синтеза ЛОНП в печени и повышением активности липопротеинлипазы. Снижение уровня ХС ЛНП можно связать с умеренным увеличением активности рецепторов к ним и т.о. увеличением клиренса ХС ЛНП из крови; рост активности липопротеинлипазы увеличивает концентрацию ХС ЛВП.

Вероятность развития побочных действий фибратов: диспептические расстройства, рост активности печеночных трансаминаз, возникновение миопатии, лейкопении, повышается в случаях сочетанного назначения фибратов со статинами или с никотиновой кислотой. Такое сочетание допускается при выраженной ГТГ, когда высок риск развития панкреатита.

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы). Эта группа лекарственных средств представлена двумя основными препаратами – холестирамином и колестиполом.

Прием секвестрантов желчных кислот отчетливо снижает содержание ХС в крови. В частности, при длительном применении концентрация ОХС уменьшается в среднем на 13% и ХС ЛНП на 20%, а уровень ХС ЛВП повышается на 3-8%, что в конечном итоге способствует сокращению смертности от ИБС на 24% и частоты развития нефатальных ИМ на 19%.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая ГХС, рефрактерная к настойчиво рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными, проспективными, клиническими исследованиями доказано, что длительное применение смол в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г, колестипол – 5-30 г в сутки в виде порошка, который растворяют в жидкости (вода, чай, кисель).

Препараты иногда субъективно плохо переносятся из-за неприятных органолептических свойств. Побочные эффекты проявляются в виде запоров, тошноты, вздутия живота; при длительном приеме возможно возникновение дефицита жирорастворимых витаминов.

Другие гиполипидемические препраты: Эзетимиб (эзетрол) относительно новый препарат, селективно ингибирует абсорбцию холестерина (в т.ч. фитохолестерина) в кишечнике (на границе щеточной каемки тонкого кишечника). Механизм действия отличается от механизма действия др. классов гиполипидемических средств (в т.ч. статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и в отличие от статинов не ингибирует синтез холестерина в печени. При поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень. После 2 недель применения снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Показания к применению эзетимиба:

- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная): в виде монотерапии (в качестве дополнения к диете), в составе комбинированной терапии со статинами, в качестве дополнения к диете (при неэффективности монотерапии статинами);

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статинами как дополнение к диете (пациенты могут также получать дополнительное лечение, в т.ч. аферез ЛПНП);

- гомозиготная ситостеролемия: вспомогательная терапия к диете.

Противопоказания к применению эзетимиба: гиперчувствительность, острые заболевания печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз, умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности. Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Одновременное назначение фибратов (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).

Побочные действия эзитимиба. Наиболее часто (1-10%) при монотерапи встречаются головная боль, абдоминальная боль, диарея. При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, абдоминальная боль, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия. Могут быть (более 0,1-1%) аллергические реакции, включая ангионевротический отек и кожную сыпь. В монотерапии частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT) в 3 или более раз была одинаковой для препарата (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз составляет 1,3% для больных, принимавших эзетимиб вместе со статином, и 0,4% для принимавших только статин. Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение КФК более чем в 10 раз было сравнимо у пациентов, получавших препарат в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или один статин.

Способ применения и дозы. Внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза - 10 мг 1 раз в сутки Комбинированная терапия со статинами: 10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. Сопутствующая терапия с секвестрантами жирных кислот: 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее чем через 4 ч после него. Коррекции дозы для пожилых пациентов, а также при почечной недостаточности не требуется. При легкой степени печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Особые указания. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать ее во время всего периода терапии препаратом. При комбинированном лечении со статином контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее - в соответствии с рекомендациями для данного статина. Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Взаимодействие. При одновременом приеме с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает. Одновременный прием с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Колестирамин уменьшает AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) на 55%. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно. Несмотря на то что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение эзетимиба с фибратами не рекомендуется. Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений эзетимиба не вызывают.

Ингибиторы АПФ. Эффективность назначения иАПФ больным ИБС в отсутствие симптомов сердечной недостаточности (СН) изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда.

В крупнейшем исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков СН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно понизило риск смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца, а также риск развития СН. Успех от лечения периндоприлом был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, ББ и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных стенокардией для улучшения прогноза.