Фармакологические эффекты ат1-блокаторов, связанные с блокадой

АТ₁-рецепторов и косвенной стимуляцией АТ₂-рецепторов

Эффекты связанные с блокадой АТ1-рецепторов	Эффекты связанные с блокадой АТ2-рецепторов
- Ослабление вазоконстрикции	- Вазодилатация
- Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и снижение гидравлического давления в почечных клубочках	-Вазодилатация афферентных артериол, увеличение эффектного почечного плазмотока
- Уменьшение секреции альдостерона	- Натрийуретическое действие
- Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах	- Дифференцировка и рост эмбриональных клеток
- Уменьшение освобожденного антидиуретического гормона	-Стимуляция апоптоза
- Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов	- Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток
- Торможение или обратное развитие кардиомиофиброза	- Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы
- Уменьшение высвобождения эндотелина-1	- Другие антипролиферативные эффекты
- Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ	- Регенерация тканей нейронов и других клеток
- Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов	- Активация кининогена (увеличение брадикинина)
- Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы	- Высвобождение оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации
- Уменьшение образования супероксид-аниона
- Повышение тонуса блуждающего нерва
- Уменьшение синтеза ангитензиногена в печени
- Увеличение синтаза ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и повышение уровней ангиотензина II, III, IV

По химическому строению блокаторы рецепторов АТ_II относятся к 4 группам:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);

• небифениловые тетразолы (телмисартан);

• небифениловые нететразолы (эпросартан);

• негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Фармакологически блокаторы рецепторов АТ₁, различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ₁, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ_I в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.

Антагонисты рецепторов АТ_I блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТ_I – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТ_I они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ_I оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ_I сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.

Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТ_I, в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТ_I.

У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТ_I поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ_I проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Лозартан выделяется среди АТ_I блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ_I от эффектов ИАПФ :

• более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);

• усиление влияния АТ II на рецепторы АТ₂, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;

• более мягкое влияние на почечную гемодинамику;

• отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.