I группа – специфические побочные эффекты:

• сухой кашель без признаков заболевания легких;

• ухудшение функции почек, протеинурия;

• аллергические реакции (ангионевротический отек);

• угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до агранулоцитоза.

II группа – неспецифические побочные эффекты:

• диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе);

• нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту);

• нарушение функции печени (холестаз);

• афтозные поражения слизистой рта;

• психические расстройства (апатия, астения).

При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ.

В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата.

Взаимодействия

При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, -адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии.

НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е₂ и J₂. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ.

ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом.

Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ₁-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ_II.

Другой путь снижения действия АТ_II – селективная блокада рецепторов АТ_I, что также стимулирует АТ₂-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ₁ – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ_II, выполняющих разные функции АТ₁ и АТ₂.

АТ₁

• вазоконстрикция;

• стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

• канальцевая реабсорбция Na⁺;

• снижение почечного кровотока;

• пролиферация гладких мышечных клеток;

• гипертрофия сердечной мышцы;

• усиление высвобождение норадреналина;

• стимуляция высвобождения вазопрессина;

• торможение образования ренина;

• стимуляция жажды.

АТ₂

• вазодилатация;

• натрийуретическое действие;

• высвобождение NO и простациклина;

• антипролиферативное действие;

• стимуляция апоптоза;

• дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁ так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ_II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁, тем самым блокируют вредные эффекты АТ_II.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ₁-ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ₁-рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ₁-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ₂ - АТ₃ - АТ₄ и АТ_х-рецепторов (табл. 16)

Таблица 16