Взаимодействие и комбинированная терапия

БАБ совместимы с большинством ЛС, используемых в кардиологии. У больных со стенокардией БАБ хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их способность увеличивать ЧСС. Оправдано сочетание В-АБ и антагонистов кальция нифедипинового ряда. БАБ хорошо сочетаются с диуретиками любого механизма действия, эта комбинация эффективна при лечении АГ.

При одновременном приеме БАБ и антиритмиков, дигоксина повышается риск брадикардии и AV-блокады. БАБ не влияют на положительный инотропный эффект сердечных гликозидов. НПВС снижают эффект метопролола.

Для лечения АГ используют и фиксированные комбинации БАБ: диуретик + β-адреноблокатор – Тенорик (атенолол - 50/100 мг и хлоталидон – 25 мг), β-адреноблокатор + АК дигидропиридинового ряда – Логимакс ( метопролола скцинат 50 мг и фелодипин – 5 мг), Лодоз (бисопролол - 2,5/5/10 мг и гидрохлотиазид – 6,25 мг) и Конкор плюс (бисопролол – 5/10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг).

Антагонисты кальция

В 1962 году в лаборатории западно-германской фармацевтической фирмы «Knoll» был создан новый антиангинальный препарат, названный вначале ипровератрилом, но в последствии получивший родовое название «верапамил». В 1969 г. A. Fleсkenstein и соавт. предложили называть верапамил и сходные с ним по механизму действия антиангинальные препараты «антагонистами кальция» (АК). В начале 70-х годов свойства антагонистов кальция были обнаружены у производных 1,4-дигидропиридина (нифедипина, нимодипина) и бензотиазепина (дилтиазем). Дальнейшие исследования показали, что общим свойством верапамила, дилтиазема, нифедипина является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

В настоящее время синтезировано несколько десятков соединений различной химической структуры со свойствами АК.

ВОЗ была предложена классификация АК, которая учитывала не только их электрофизиологические свойства и химическую структуру, но и фармакологические эффекты. Как показали клинические наблюдения, достаточно эффективными и безопасными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний были антагонисты кальция I класса (верапамил и его производные), II класса (нифедипин и его производные), III класса – дилтиазем и его производные.

Дальнейшие исследования проводились по пути создания новых антагонистов кальция с высокой специфичностью в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов миокарда. Так, среди производных фенилалкиламина анипамин и галлопамил отличаются сильным и продолжительным действием, причем анипамин в значительно меньшей степени, чем верапамил, тормозит АВ проведение.

Среди производных бензотиазепина клентиазем оказался более чем в 4 раза сильнее, чем дилтиазем.

Новые АК из группы производных дигидропиридина отличаются от препарата – прототипа значительно более продолжительными вазодилатирующим действием (амлодипин, лацидипин, нитрендипин) и большей вазоселективностью (фелодипин – амлодипин – нифедипин). По некоторым наблюдениям, нимодипин отмечается определенной избирательностью в отношении мозговых артерий, нисолдипин – коронарных артерий и манидипин – в отношении почечных артерий.

В результате изменений в структуре антагонистов кальция первого поколения были созданы препараты с новыми свойствами, например, фалипамил и затебрадин. Фалипамил оказывает избирательное действие на синусовый узел, уменьшает тахикардию при физической нагрузке, т.е. оказывает антиишемическое действие, не снижая сократимости миокарда. Путем изменения химической структуры фалипамила был создано брадикардическое ЛС второго поколения – затебрадил, который в отличие от верапамила и фалипамила в терапевтических концентрациях не оказывал существенного влияния на кальциевые каналы миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Среди антагонистов кальция с иной химической структурой заслуживают упоминания бепридил, монатепил и либефрадил. Бепридил – неселективный антагонист кальция: он инактивирует не только кальциевые, но также натриевые и калиевые каналы кардиомиоцитов, т.е. обладает свойствами антиаритмических ЛС I, III, IV классов. Монатепил – антагонист кальция со свойствами ₁-адреноблокатора, который оказывает выраженное вазодилатирующее действие, способен снимать спазм коронарных артерий. Мибефрадил – селективный антагонист кальция, оказывает избирательное вазодилатирующее действие на коронарные артерии.

Антагонисты кальция I поколения (табл. 9) постепенно утрачивают свое клиническое значение в связи с непродолжительностью действия и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Так, дигидропиридины короткого действия вызывают чрезмерную активацию симпатической системы, а фенилалкиламины и бензотиазепины – отрицательное ино- и хронотропные эффекты.

Таблица 9

Классификация антагонистов кальция

Группа (специфичность)	I поколение	II поколение		III поколение
		II а (новые лек. формы)	II б (новые хим. соединения)
Дигидропиридины (артерии >> сердце)	нифедипин	нифедипин-ретард нерадипин-ретард нисолдипин-ретард фелодипин-ретард	нерадипин манидипин никардипин нимодипин нисолдипин нитрендипин бенидипин	амлодипин лацидипин
Бензотиазепины (артерии = сердце)	дилтиазем	дилтиазем-ретард	клентиазем	-
Фениалкиламины (артерии  сердце)	верапамил	верапамил-ретард	анипамил галлопамил	-

Кроме того, результаты ретроспективных исследований и мета-анализ проспективных исследований показали, что при применении нифедипина короткого действия наблюдается дозозависимое повышение смертности.

Антагонисты кальция II поколения отличаются от ЛС I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью, однако они также не лишены существенных «минусов», к числу которых относятся недостаточная предсказуемость эффекта, значительные колебания концентраций в плазме крови в «междозовый» интервал и внезапное прекращение действия, приводящее к неблагоприятным клиническим последствиям.

Представитель III поколения антагонистов кальция амлодипин выгодно выделяется по ряду параметров (табл.10). От ЛС I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т.ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, длительным периодом полувыведения 35-40 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Таблица 10

Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов

Препарат	ЧСС	Сократи- мость миокарда	Сердечный выброс	Периферическое сосудистое сокращение
Нифедипин/SR	↑	↓	↑↑	↓↓↓
Верапамил	↑↓	↓↓	↑↓	↓↓
Дилтиазем/SR	↓ до 0	↓	0 до ↑	↓
Фелодипин	±	↑	↑	↓↓↓
Амлодипин	±	↑	↑	↓↓↓
Лерканидипин	±	↑	↑	↓↓↓
Нерадипин	±	0	↑	↓↓↓
Никардипин	↑	0	↑↑	↓↓↓
Нисолдипин	±	0	0	↓↓↓
Бепридил	↓	↓	0	↓

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:

• антиангинальный, антиишемический;

• гипотензивный;

• органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);

• антиаритмический;

• снижение давления в легочной артерии и дилатации бронхов (дигидропиридины);

• снижение агрегации тромбоцитов.

В отличие от прямых вазодилататоров (гидралазин, моноксидил), антагонисты кальция не вызывают задержки жидкости в организме. Напротив, при приеме первых доз этих препаратов в течение нескольких недель происходит увеличение потери натрия и воды без развития гипокалиемии. Влияние антагонистов кальция на натрийурез обусловлено реабсорбцией натрия в проксимальных отделах канальцев, а в первые дни – также увеличением почечной перфузии и скорости клубочковой фильтрации.

Антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на ряд факторов, связанных с развитием атеросклероза: не изменяют липидный профиль плазмы крови, уменьшают агрегацию тромбоцитов, благодаря снижению продукции или тромбоксана, уменьшают вязкость крови и тормозят факторы роста, связанные с тромбоцитами, снижают перекисное окисление липидов, синтез коллагена, пролиферацию и миграцию ГМК, увеличивают отток холестерина.

Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, причем, у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин).

Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обуславливает различие их эффектов:

• умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропными эффектами;

• выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;

• фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органом – сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях при АГ.

В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости. Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для плановой терапии АГ). Используются пролонгированные формы дигидропиридов, которые, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость.

Средние дозы основных групп антагонистов кальция, используемых для лечения АГ, представлены в таблице 11.

Таблица 11

Суточные дозы АК, используемые для лечения АГ

Группы препаратов	Средние суточные дозы (мг)	Частота приема в сутки
Дигидропиридины
1. Амлодипин	5-10	1
2. Лерканидипин	10-20	1
3. Исрадипин	10-22,5	2-3
4. Лацидипин	2-4	1
5. Нитрендипин	10-20	1-2
6. Фелодипин	5-10	1
Бензодиазепины
1. Алтиазем	120-360	1-2
2. Дилтиазем-ретард	180-360	1-2
Фенилалкиламины
1. Верапамил	120-240	1-2