Альдоктон 25-50 мг

Фибробласты миокарда

Синтез коллагена

Депозиты коллагена

Интерстициальный фиброз миокарда

Увеличение «жесткости» левого желудочка

Дисфункция левого желудочка

ХСН

Рис. 3. Альдостероновая гипотеза развития миокардиального фиброза при АГ.

Назначение альдоктона позволяет прервать этот патологический каскад на начальном этапе, предупредить развитие процессов ремоделирования сердца. Поэтому рекомендуется применение небольших доз альдоктона (25-50 мг) в комплексной терапии АГ.

Как самостоятельный диуретик, спиронолактон может быть полезен с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром).

Основные побочные эффекты спиронолактона:

• гиперкалиемия;

• метаболический ацидоз;

• синдром диспепсии;

• головокружение, головная боль;

• гинекомастия, изменение голоса;

• импотенция, нарушение менструального цикла.

Взаимодействия

Спиронолактон в сочетании с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к гиперкалиемии. НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.

Бета-адреноблокаторы

Блокаторы -адренергических рецепторов, или -адреноблокаторы (БАБ) – группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать -адренергические рецепторы.

В многочисленных широкомасштабных, рандомизированных клинических исследованиях (Stop Hypertension, 1991; MRK Working Party, 1992; JPPSH, 1987; MARHY, 1998 и др.) было установлено, что БАБ занимают ведущее место в лечении больных АГ с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достоверно снижают общую летальность как у молодых людей, так и у пациентов старших возрастных групп, а также частоту инсультов и инфарктов миокарда.

Несмотря на то, что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения -адреноблокаторов в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 года указывается: «Назначение -адреноблокаторов, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, хронической недостаточностью кровообращения, инфарктом миокарда, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому -адреноблокаторы могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Их не рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития сахарного диабета, т.е. у больных АГ и множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты». Тем более не приветствуется сочетание -адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у этой категории больных. Однако в Европейских рекомендациях указано, БАБ 3-й генерации, обладающие вазодилатирующими свойствами, такие как небивалол и карведилол, не оказывают неблагоприятное действие на метаболический профиль и снижают вероятность развития сахорного диабета. Ограничения не распространяются также на высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролол сукцинат замедленного высвобождения). На самом деле комбинация -адреноблокаторов с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований и ограничивать ее использование у всех больных АГ нет серьезных оснований.

Несмотря на кажущуюся противоположность заключений различных метаанализов выводы из них представляются достаточно однозначными. Убедительно показано, что БАБ также положительно, как и другие антигипертензивные препараты, влияют на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, и не уступают другим антигипертензивным препаратам по действию на вероятность развития ИБС и таких ее осложнений, как инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Применение БАБ при АГ, прежде всего, определяется их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, степенью их селективности к -адренорецепторам, периодом полувыведения, биодоступностью, отсутствием отрицательного влияния на метаболический профиль.

Особо важна в лечении АГ стабильность гипотензивного эффекта ЛС в утренние часы при однократном приеме в течение суток. Это имеет большое клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема ЛС.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов.

Общепринятой классификации БАБ не существует. Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике препаратов удобно разделить на четыре группы (табл.7) в зависимости от ₁-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА).

Таблица 7

Классификация -адреноблокирующих средств

Неселективные без ВСА	Кардиоселек-тивные без ВСА	Неселективные с ВСА	Кардиоселективные с ВСА	Неселективные с альфа-1-адрен. активностью
Пропранолол (анаприлин, обсидан) Надолол (коргард) Тимолол Метипроналол Соталол	Атенолол Бетаксолол Бисопролол Метопролол Небиволол Талинолол	Бопиндолол Пенбутолол Окспренолол Пиндолол	Ацебуталол	Карведилол Лабатолол

Важное свойство, влияющее на эффективность и переносимость БАБ – наличие или отсутствие ВСА. Оказалось, выраженность блокады ₁-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния БАБ на прогноз заболевания, наличие же ВСА препятствует этому действию.

Результаты клинических исследований подтвердили, что БАБ с ВСА менее эффективны, чем БАБ без ВСА, поэтому в настоящее время БАБ с ВСА используются редко.

Некоторые БАБ обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них ₁-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO).

Фармакокинетические особенности различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимостью в жирах и воде. На основании этого различают их три группы:

1. жирорастворимые (или липофильные);

2. водорастворимые (или гидрофильные);

3. гидро-водорастворимые.

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, небивалол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), обычно метаболизируются в печени (80-100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени). С другой стороны, ЛС и факторы, которые уменьшают (циметидин) или, наоборот, повышают (барбитураты, рифампицин, алкоголь, злостное курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно, замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ, что нужно учитывать в каждом конкретном случае. Показано, например, что курение сигарет ослабляет гипотензивное действие липофильных БАБ, не оказывая существенного влияния на эффективность гидрофильных БАБ. Доказано, что липофильные БАБ увеличивают выживаемость у больных ИБС за счет снижения частоты фибрилляции желудочков и уменьшения симпатического влияния на сердце. К недостатку липофильных БАБ следует отнести их свойство легко проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, этим объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны нервной системы (бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения). Однако результаты недавно проведенных исследований, в частности, метаанализ данных наблюдений за 35000 больных, получавших БАБ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости между способностью того или иного БАБ растворяться в жирах и оказывать побочные действия.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, сатолол) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (до 20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%) или в виде метаболитов.

Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (ацебуталол, бисопролол, пиндолол). Они имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ ЛС метаболизируется в печени, а остальная часть выводится через почки в неизменном виде.

Суточные дозы, кратность приема наиболее часто применяющихся БАБ для лечения АГ представлены в таблице 8.

Таблица 8

Индивидуальные свойства -адреноблокаторов

ЛС	Суточная доза в мг	Кратность приема	Период полувыведения (ч)
Атенолол	50-100	1-2	6-9
Бетаксолол	10-20	1	16-22
Бисопролол	2,5-10	1	7-15
Метопролол	50-300	2-3	3-7
Небиволол	5	1	10
Пропранолол	40-480	2-4	2-5