Побочные действия лекарств

Об осложнениях, побочных и токсических действиях лекарственных средств практикующий врач начинает вспоминать, на практике сталкивается с осложнениями фармакотерапии.

В настоящее время в арсенале фармакотерапии имеются многие тысячи лекарств. Точную цифру их количества не назовет никто и никогда, и с каждым годом их становится все больше и каждое из них имеет свои показания и противопоказания. Но нет и никогда не будет лекарств «плохих» и «хороших», «старых» и «новых». Все лекарства в приложении к данному конкретному больному делятся на те, которые показаны, и те, которые не показаны.

Лекарств, которые нужно назначить данному конкретному больному, единицы. А лекарств, которые можно назначить ему же, – десятки, если не сотни. Конечно, нужно различать первое от второго и никогда не идти на поводу у больного, который всегда думает, что, чем больше назначено ему лекарств, тем лучше он лечится, тем грамотнее и заботливее врач. Лишь от врача зависит, что назначить и как назначить. Нужно лишь убедить больного в том, что он получает, пусть не единственно возможное, но правильное лечение.

Необходимо убедить больного, что любое лекарство – это яд, только дозы лекарства и яда различаются. И будь это хоть дважды витамины, хоть трижды проверенное лекарство, все равно – это яд.

Вы должны помнить об этом и руководствоваться этим в своей дальнейшей практике.

С течением времени все актуальней звучит фраза Б.Е.Вотчала: «В настоящее время хирургия становится все более безопасной, а терапия становится все более опасной». Сказав это, он имел ввиду то многообразие лекарств, имевшихся в наличии более 30 лет назад. А что уж говорить теперь?

Вот несколько печальных цифр. Ежегодно в США от употребления лекарств погибает около 120 тыс. человек (для сравнения: от внезапной смерти ежегодно умирает около 500 тыс. человек). По разным данным, причиной госпитализации 5-10% больных от всех, находящихся в стационаре, является употребление лекарственных средств, в развивающихся странах этот показатель равен 30-40%.

Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано, прежде всего, с тем, что ЛС не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реакции.

Побочный эффект – это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах.

Неблагоприятная побочная реакция – это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании лекарства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы ЛС точно не установлены, к побочным действиям ЛС следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа:

А, В, С и D.

Тип А – реакции, которые являются результатом фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка.

Тип В – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы ЛС, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, т.к. трудно воспроизводимы в условиях эксперимента. Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом ряда ферментов, приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность.

Тип С – реакции, которые возникают при длительном использовании лекарства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены. Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема -адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостероидов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона и т.д.

Тип D – это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром Крейцфельда-Якоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста.

В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению ЛС, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на ЛС наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция.

Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление – любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Существует классификация степеней достоверности причинно-следственной связи приема ЛС с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации.

Достоверная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема ЛС и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены ЛС и возникают при повторном назначении.

Вероятная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом ЛС, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна.

Возможная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не подлежащая классификации – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива.

В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов.

Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций ЖКТ, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями.

Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд лекарственных средств может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (ГКС, НПВС, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.).

Следует разграничить понятия токсическое и побочное действие лекарств:

Токсическое действие лекарств. Терапевтическое действие лекарств проявляется, когда лекарство применяют в терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах лекарство действует на специфические рецепторы или другие точки приложения. В дозах, которые превышают терапевтические, лекарственные вещества начинают действовать на неспецифические рецепторы (т.е. оказывают общее, протоплазматическое действие), что приводит к токсическому действию. Токсические действия, как правило, неспецифичны и одинаковы для многих абсолютно разных групп лекарств. Надо помнить о том, что любое лекарство является ядом. А действие яда на организм известно, только точки приложения различны. Безопасность лекарства оценивается по широте терапевтического действия (терапевтическому индексу, ТИ). Чем выше ТИ (т.е. отношение токсической дозы к лечебной дозе), тем безопаснее лекарство. Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к назначению существенно отличаются. Например, терапевтический индекс аспирина как анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно выше ТИ аспирина, как противоспалительного вещества, используемого для лечения воспаления суставов.

Когда же возможно превышение терапевтической дозы лекарств, когда они из лекарств превращаются в яд?

1. Токсические проявления часто развиваются при назначении ЛС с малым терапевтическим диапазоном, особенно при способности к кумуляции и необходимости длительного приёма (напр., противоаритмических, противосудорожных препаратов).

2. Токсические эффекты ЛС, не метаболизируемых в организме и выводимых почками в неизмененном виде (например, строфантина, коргликона), могут развиться при заболеваниях почек.

3. В тех случаях, когда назначаемые ЛС метаболизируются в печени (например, противоаритмические средства), их концентрации в плазме крови зависят от функционального состояния печени.

4. Токсическое действие тем выраженнее и длительнее, чем стабильнее связь ЛС с рецепторами. Наиболее прочны ковалентная и ионная связи, наличие которых нередко обусловливает необратимость связывания.

5. Ряд лекарств даже в терапевтических дозах являются токсичными. Мы ими пользуемся зачастую в безвыходных ситуациях, когда для этого лекарства есть абсолютные показания и мы их назначаем несмотря на их токсичность. Проявления токсического эффекта ЛС – нейро-, нефро-, гепато- и ототоксичность, угнетение кроветворения и др. Многие ЛС обладают специфической токсичностью. В связи с этим выделяют ЛС преимущественной гепато-, гемато-, нефро-, нейротоксичностью и т.д. Так, напр., аминогликозиды, дизопирамид, ртутные диуретики могут вызвать острую почечную недостаточность (ОПН); при избыточном образовании окисленных метаболитов новокаинамида и апрессина, например, у лиц с медленным типом ацетилирования или при индукции микросомального окисления возможно развитие псевдоволчаночного нефрита; при длительном приеме фенацетина, бугадиона, тиазидных диуретиков, фенилина в почках возникает интерстициальный воспалительный процесс.

6. Эффект вещества может повышаться при кумуляции. Кумуляция – это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме (материальная кумуляция) или эффектов вещества (функциональная кумуляция), например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз. Т.о., кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств.

Отмечая общие принципы токсического действия, необходимо указать на определенную специфику их развития при поражении жизненно важных органов. Так, при повреждении мембран гепатоцитов образуется избыточное количество свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью и инициирующих цепную реакцию с образованием перекисей и гидроперекисей. Взаимодействуя с рецепторами мембран, ЛС способны изменить структуру мембран, что может привести к нарушению целостности клетки. Важное патогенетическое значение имеют накопление в организме пировиноградной, молочной, низкомолекулярных жирных кислот, нарушение электролитного и кислотно-щелочного состояния (КЩС), снижение активности Na-К+-АТФазы, повышение трансмембранной проницаемости.

Побочное действие лекарств. Согласно определению ВОЗ, к побочным действиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Нередко бывает очень трудно отличить побочные действия от осложнения самого заболевания или симптомов присоединившейся патологии.

Считают, что побочные реакции развиваются у до 1/3 больных, применяющих различные лекарственные препараты. Частота возникновения побочных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующего заболевания, фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, лекарственного взаимодействия.

Побочные эффекты – частая причина обращения к врачу. 3% нуждаются в оказании помощи в условиях ОИТ. Чаще всего причины госпитализации – побочные реакции на сердечные гликозиды, НПВС, глюкокортикоиды, мочегонные, гипотензивные средства и непрямые антикоагулянты. Побочные эффекты наблюдаются у 10-20% госпитализированных больных, вследствие чего удлиняется срок госпитализации.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с побочными действиями ЛС:

– желудочно-кишечные кровотечения и пептические язвы (глюкокортикоиды, НПВС, антикоагулянты),

– другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков),

– апластическая анемия (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков),

– поражения печени (при применении хлорпромазина, изониазида, тетрациклина),

– поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов),

– снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды),

– аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин).

Побочные реакции можно подразделить на:

1) прогнозируемые (можно предвидеть их развитие, предсказать вероятность их развития у того или иного больного, исходя из каждой конкретной клинической ситуации);

2) непрогнозируемые (развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата, не описаны в литературе).

Прогнозируемые побочные реакции имеют определённую клиническую картину (например, паркинсонизм при приёме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикоидов). Эти симптомы обычно хорошо известны и заранее оговорены в инструкциях по применению того или иного лекарства. В то же время одни и те же симптомы (например, головная боль, слабость, диспепсия, изменения АД, ЧСС) могут быть побочными действиями ЛС разных групп.

Причины побочных реакций:

Не связанные с ЛС:

А. Связанные с особенностями организма пациента (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, особенности заболевания, вредные привычки).

Б. Связанные с внешними факторами, такими, как личностные особенности больного, его отношение к врачу, к себе, его установка на лечение.

Зависящие от ЛС:

А. Выбор ЛС.

Б. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности.

В. Пути введения ЛС.

Г. Взаимодействие ЛС.

Побочное действие лекарств может быть по механизму развития:

- прямым;

- опосредованным (рефлекторным).

Побочное действие лекарств может быть по локализации:

- местным;

- системным.

По тяжести клинического течения побочные действия подразделяют на:

- лёгкие (отсутствует необходимость в отмене препарата или в специальном лечении, побочные действия исчезают при снижении дозы препарата),

- средней тяжести (необходимы отмена препарата и проведение специального лечения),

- тяжёлые (синдромы, представляющие угрозу для жизни пациента, например полная блокада атриовентрикулярной (АВ) проводимости),

- смертельные.

По патогенезу прогнозируемые побочные действия подразделяют на:

1. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты:

- функционально-метаболические;

- токсические.

(Порой этот вид побочных действий связывают с фармакологическими свойствами самого лекарства (пример: сонливость при лечении гипертонии клодинином, тахикардия при лечении теофедрином) – в этом есть доля правды, но правда не вся, поскольку у многих больных эти эффекты не развиваются. Но вероятность их развития есть всегда и эти побочные действия всегда могут развиться у всех больных при определенных условиях).

2. Аллергические реакции.

3. Лекарственная зависимость (психическая, физическая, синдром отмены).

4. Лекарственная устойчивость, или толерантность.

5. Парамедикаментозные побочные действия.

Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты

Говорить о сопутствующих нежелательных фармакологических эффектах можно очень много и долго, но все это будут частные примеры, которые запомнить невозможно, да и не нужно. Надо просто знать механизм действия лекарства, тогда и побочные действия лекарства предсказать можно.

Практически каждое ЛС вызывает основные и второстепенные эффекты, соотношение которых обусловлено фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ЛС, состоянием организма пациента, проводимой ранее или сочетанной лекарственной терапией.

В ряде случаев побочное действие ЛС развивается как следствие основного эффекта. Так, диарея при пероральном применении антибиотиков широкого спектра действия часто обусловлена развитием дисбактериоза. Чаще же побочные действия являются продолжением основного и являются второстепенными, или сопутствующими. Как уже было сказано, этих эффектов очень много и чтобы их предвидеть надо знать основные механизмы действия того или иного лекарства.

Иногда эти сопутствующие эффекты мы используем с пользой в качестве лечебного воздействия. Например, тахикардия при применении антагониста кальция нифедипина, являясь нежелательной при лечении АГ вообще, играет большое положительное значение при лечении АГ в сочетании с брадикардией. И т.д.

Некоторые ЛС могут вызвать синдром обкрадывания, суть которого состоит в том, что, улучшая (или усиливая) функцию отдельного органа или его участка, нарушает тем самым функционирование сопряжённых отделов. Так, сильные вазодилататоры увеличивают объемный кровоток в участках, где хорошо функционирует сосудистая система, что приводит к оттоку крови от регионов, где сосуды склерозированы и не реагируют на вазодилатацию, что клинически проявляется ишемическим синдромом.

Развитие нежелательного фармакологического действия ЛС может быть обусловлено также абсолютным или относительным повышением концентрации ЛС в плазме крови, а также врождённым или приобретённым изменением тканевой чувствительности к нему.

Абсолютное повышение концентрации ЛС в плазме крови может быть связано с приемом неадекватной дозы или нарушением фармакокинетики ЛС (замедление биотрансформации или снижение почечной экскреции), например, при нарушении функций печени и почек или взаимодействии с другими ЛС.

Относительное увеличение концентрации может отмечаться при повышении содержания свободной фракции ЛС на фоне неизменённого общего уровня его в плазме крови.

Правда, с другой стороны, превышение (непреднамеренное) дозы можно рассматривать в аспекте токсического действия лекарства.

Идиосинкразия – это повышенная чувствительность к препарату, возникающая уже при первом введении лекарства в организм. Она может быть врождённой (генетически детерминированной) или приобретённой (следствие перенесённых или имеющихся заболеваний). Одна из основных причин идиосинкразии – отсутствие или понижение активности некоторых ферментов в организме больного. Например, гемолиз эритроцитов при приеме некоторых противомалярийных препаратов, салицилатов, сульфаниламидов и нитрофуранов чаще всего обусловлен дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.