Влияние нпвс на эффект других препаратов

по Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями

Лекарственные средства	НПВС	Действие	Рекомендации
Фармакокинетическое взаимодействие
Непрямые антикоагулянты	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта		Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль
	Все, особенно аспирин	Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта		Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль
Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины)	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта		Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови
	Все, особенно аспирин	Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта
Дигоксин	Все	Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно.		Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина и концентрацию дигоксина в крови.
Антибиотики- аминогликозиды	Все	Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови		Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови
Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы)	Все	Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействия с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается)		Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках между циклами химиотерапии
Препараты лития	Все (в меньшей степени - аспирин, сулиндак)	Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности		Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови
Фенитоин	Фенилбутазон Оксифенбутазон	Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности		Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертензивные препараты -блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент)	В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак.	Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция)		Использовать сулиндак и, по возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.
Диуретики	В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак.	Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности		Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента
Непрямые антикоагулянты	Все	Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов		Избегать НПВС, если возможно
Комбинация повышенного риска
Диуретики
Все	Все (в меньшей степени - сулиндак)	Повышенный риск развития почечной недостаточности		Избегать таких комбинаций, если возможно
Триамтерен	Индометацин	Высокий риск развития острой почечной недостаточности		Комбинация противопоказана
Все калийсберегающие	Все	Высокий риск развития гиперкалиемии		Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме

НПВC и диуретики:

а) Петлевые диуретики и бензотиазиды

При этой комбинации не наблюдается характерного для действия диуретиков увеличения почечного кровотока и натрий-уретического эффекта. Эти эффекты во многом связаны с действием почечных простагландинов и простациклина, концентрация которых значительно повышается под влиянием диуретиков. НПВC, ингибируя синтез простагландинов и простациклина, препятствуют проявлению этого эффекта. Неудивительно, что сулиндак и набуметон не изменяют действия диуретиков, так как не тормозят синтез почечных простагландинов. Большинство НПВC снижают гипотензивный эффект бензотиазидов.

б) Калий-сберегающие диуретики

Существует мнение (Laurence D.R., Bennett P.N., 1992), что НПВC действуют, как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Но концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят терапевтические, поэтому маловероятно, что этим определяется их влияние на реабсорбцию натрия. Скорее взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе собирательных канальцев, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВC, проявляющегося в восходящем колене петли Генле, кроме этого обнаружено, что АСК снижает фракционную экскрецию с мочой канкреона - основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Это взаимодействие объясняется конкуренцией между АСК и канкреоном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Сочетание индометацина и калийсберегающих диуретиков может привести к гиперкалиемии. Способствовать проявлению побочных эффектов комбинации НПВC и диуретиков может выраженная сердечная недостаточность, так как НПВC ингибируют синтез почечных простагландинов, а также снижают натрийуретический эффект диуретиков.

Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

НПВС и антигипертензивные лекарственные средства

НПВC тормозят гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, гидралазина, празозина. Так, диклофенак, снижает острый гипотензивный эффект от внутривенного введения гидралазина, а пироксикам значительно повышает АД у больных гипертонической болезнью, получавших пропранолол. НПВC тормозят гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, одновременно снижая их выделение почками (исключение составляют фозиноприл и темокаприл, которые выделяются и с желчью, и с мочой).

НПВC и антикоагулянты непрямого действия (АКНД)

Одновременно не следует назначать АКНД в комбинации с салицилатами, так как последние повышают концентрацию свободных антикоагулянтов в крови, вытесняя их из связи с белками плазмы. АСК препятствует образованию протромбина в печени, угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает ульцерогенным действием. Это усиливает действие АКНД и может привести к кровотечению.

Комбинация АКНД и бутадиона сначала усиливает действие антикоагулянтов, что также связано с высвобождением из связей с белками. В последующем, под влиянием препарата наступает индукция микросомальных ферментов и ускоряется инактивация антикоагулянтов, что приводит к необходимости повышения доз АКНД. Прекращение приёма бутадиона в этих условиях ведёт к резкому возрастанию антикоагулирующего эффекта. Сочетание АКНД с индометацином, диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном допустимо, так как их взаимная конкуренция в отношении связывания с белками мало выражена.

При взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеет стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного L-изомера варфарина и ускорение метаболизма R-изомера, обладающего менее выраженными антикоагулянтными свойствами.

В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действие, риск возникновения кровотечений при этой комбинации довольно высок. Это не значит, что взаимодействие проявляется после всех НПВC. Его проявление невелико после нимесулида, набуметона, а также после теноксикама.

НПВC и антибактериальные лекарственные средства

НПВC не следует одновременно применять с фторхинолонами. Фторхинолоны (в частности ципрофлоксацин и пефлоксацин) вызывают нежелательные симптомы, в том числе со стороны ЦНС (следствие их сродства к ГАМК-эргическим рецепторам). Это повышает частоту проявления таких симптомов, как головная боль, нарушение сна, возбуждение, состояние тревоги, депрессивные состояния. Большинство НПВC тормозит выделение почками аминогликозидов и -лактамных антибиотиков, что создает опасность их накопления и проявления токсических свойств. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия рекомендуется снизить дозу аминогликозидов перед началом терапии НПВC. Дальнейшую коррекцию дозы основывают на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием НПВC.

НПВC и пероральные гипогликемические средства

НПВC способствуют повышению гипогликемического эффекта этих препаратов (особенно производных сульфанилмочевины), продлевают гипогликемическую кому за счет способности вытеснять их из связи с белками плазмы, замедлять биотрансформацию и выделение их с мочой.

НПВC в комбинации с антацидными средствами и средствами, стимулирующими моторику ЖКТ

Большинство НПВC принадлежит к производным органических кислот, всасывание которых тормозят как сама пищевая масса, так и антациды. Кроме ухудшения всасывания они повышают почечный клиренс НПВС, снижают их концентрацию в плазме за счет повышения рН мочи. Поэтому сопутствующее назначение антацидов (особенно алюминийсодержащих) может потребовать увеличения дозы НПВС. Исключение составляют новые НПВC (набуметон и нимесулид), на действие которых антациды не влияют. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте также ослабляется холестирамином. Поэтому между приёмами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов.

Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка (церукал, домперидон), наоборот, повышают скорость всасывания НПВC. Это положительное взаимодействие может быть использовано при мигрени, так как обезболивающее действие НПВС в данном случае является неудовлетворительным вследствие сопутствующего замедления опорожнения желудка и связанной с этим задержкой всасывания обезболивающих средств. Введение церукала с одной стороны предотвращает тошноту и рвоту, сопутствующую мигрени; с другой - ускоряет всасывание НПВС, чем восстанавливает их обезболивающее действие. Натрия бикарбонат также усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте.

НПВС и метотрексат

Данная комбинация может приводить к серьезным клиническим последствиям: панцитопении, почечной недостаточности, кровотечениям, что объясняется вытеснением метотрексата или его активного метаболита 7-гидроксиметотрексата из белковых соединений, торможением биотрансформации в печени, конкуренцией за общую тубулярную транспортную систему, снижением почечного очищения метотрексата из-за сужения капилляров почек посредством НПВС. Поскольку применение этой комбинации не ведёт к улучшению терапевтических эффектов, то её следует считать необоснованной.

НПВС и опиаты

Между анальгетическим действием опиатов и НПВС может проявляться синергизм. В терминальной стадии онкозаболеваний назначение НПВС часто позволяет применять меньшие дозы опиатов и способствует замедлению развития привыкания.

НПВС и седативные средства

Седативные препараты усиливают анальгезирующий эффект НПВС.

НПВС и другие противовоспалительные лекарственные средства

Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины).

Комбинированное использование НПВС

В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и анальгетического действия иногда прибегают к комбинированному применению двух и более НПВС. В большинстве случаев это необоснованно по следующим причинам:

- эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

- в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации лекарственных средств в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведёт к ослаблению эффекта;

- возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта не усиливается отрицательное воздействие на ЖКТ. Допустимо также назначение быстровсасывающихся лекарственных средств короткого действия утром и днём, а длительнодействующих - вечером (например, при ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью).

Таким образом, из представленного материала следует, что НПВС составляют группу лекарственных средств, относительно часто входящих во взаимодействие с препаратами других групп, что следует учитывать в различных клинических ситуациях. Угрозу отрицательных последствий взаимодействия можно значительно снизить терапию назначением менее токсичных НПВС, сокращая до минимума продолжительность одновременного применения лекарственных средств, строго контролируя выраженность побочных эффектов.

Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать то лекарственное средство, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Это лекарственное средство не рекомендуется менять до тех пор, пока оно проявляет свое действие, и пока не развиваются побочные явления.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Конец 20-го века ознаменовался крупным достижением мировой фармацевтической науки в разработке новых НПВС. Установлено, что их противовоспалительное действие связано с ингибицией изофермента ЦОГ-2, регулирующей в организме синтез ПГ в очаге воспаления, что послужило основой для создания нового класса НПВС, так называемых ингибиторов ЦОГ-2, применение которых позволяет повысить безопасность противовоспалительной и анальгетической терапии.

Понимание механизма действия НПВС и открытие изоформ циклооксигеназы следует отнести к важнейшим открытиям мкдицины ХХ века. По механизму действия, все НПВС можно разделить на селективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ-1), так и второго (ЦОГ-2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ-2. К неселективным НПВС относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрфен, кетопрофен, тиапрофен, напроксен), фенилуксусной (диклофенак), индолуксосной (индометацин, сулиндак), оксикамовой (пироксикам). Механизм действия неселективных НПВС предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных рекций.

В последние десятилетия был разработан ряд препаратов с разной степенью избирательности в отношении ЦОГ-2. Это более селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относятся препараты мелоксикам (фирменное название «мовалис») и нимесулид (фирменное название «месулид»). Мовалис и нимесулид зарекомендовали себя как весьма эффективные и малотоксичные НПВС. Они обладают большей селективностью по отношению и подавлению активности ЦОГ-2. Мовалис и нимесулид значительно в меньшей степени вызывают побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и почек.

Первым ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, является нимесулид, который был разработан в 1985 году. На сегодняшний день препарат зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в том числе в Белоруссии. Состоит из двух ароматических колец и метил-сульфаниловой группы, которые определяют относительно высокую рКа (6,5) и умеренную липофильность препарата. Считают, что именно поэтому нимесулид обладает очень низким локальным раздражающим действием на ЖКТ.

К представителям нового покаления НПВС, селективным ингибиторам ЦОГ-2, относится также мелоксикам, а к высокоселективным – коксибы (целекоксиб и рофекоксиб).

В многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo было показано, что нимесулид примерно в 5-20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. полагают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ-2 за счет формирования электростатических связей. Как недавно было установлено, в отличие от других НПВС, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах проявляет так называемый «алло-эффект», ингибируя, кроме того, экспрессию и синтез ЦОГ-2 в культуре синовиальных фибробластов. Наибольший интерес представляет тот факт, что наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-незафисимых эффектов, которые могут определдять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность (таблица 6). Среди них особенно важное значение может иметь способность нимесулида влиять на апоптоз хондрацитов. Следует напомнить, что по современным представлениям в основе деградации хряща при остеоартрозе (ОА) лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящие к исчезновению протегликана и патологической кальцификации матрикса. Получены данные о том, что нимесулид (но не специфический ингибитор ЦОГ-2 NS-398) в низких концентрациях (10-6-10-12 М) зависимым от дозы образом предохраняет хондроциты от апоптоза, индуцированного стауроспорином. Полагают, что этот эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы – 3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие из перечисленных в таблице 6 эффектов нимесулида проявляются только в суператерапевтических концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений.

Таблица 6