Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при

приеме различных НПВС: данные метаанализа (Garcia Rodriguez L.A., 1998)

Лекарственные средства	Число работ, взятых для мета-анализа	Относительный риск (М  m).
Ибупрофен	11	1,0  0
Диклофенак	8	2,3  0,5
Дифлунизал	2	3,5  0,5
Фенопрофен	2	3,5  1,2
Аспирин	6	4,8  0,5
Сулиндак	5	6,0  0
Напроксен	10	7,0  0
Индометацин	11	8,0  0
Пироксикам	10	9,0  0
Кетопрофен	7	10,3  0,5
Толметин	2	11,0  0,9
Азапропазон	2	11,7  0,5

Таблица 4

Индекс гастроинтерстициальной токсичности различных нпвс

(согласно банка данных ARAMIS)

Лекарственные средства	Число больных	Индекс токсичности
Салсалат	187	0,81  0,51
Ибупрофен	577	1,13  0,29
Аспирин	1521	1,18  0,18
Сулиндак	562	1,68  0,29
Диклофенак	415	1,81  0,35
Напроксен	1062	1,91  0,21
Толметин	243	2,02  0,44
Пироксикам	814	2,03  0,24
Фенопрофен	158	2,35  0,55
Индометацин	418	2,39  0,34
Кетопрофен	259	2,65  0,43
Меклофеномат	165	3,91  0,54

Методы улучшения переносимости нпвс

Для профилактики язвы желудка при лечении НПВС пытались применять противоязвенные лекарственные средства, в частности лекарственные средства из группы цитопротекторов (сукральфат), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.), ингибиторы протонового насоса (омепразол). Однако наиболее перспективными представляются синтетические аналоги простагландинов, которые в подобных случаях можно рассматривать как средства заместительной терапии. С этой целью стали использовать риопростил и мизопростол, которые не только тормозят секрецию соляной кислоты, но и стимулируют образование слизи и бикарбоната, оказывая тем самым двойное протективное действие. Результаты исследований, проведенных на большой группе пациентов показали, что мизопростол в дозе 200 мкг 4 р/сут существенно снижает частоту изъязвлений слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимавших НПВС. В настоящее время создано комбинированное лекарственно средство артротек (в состав которого входит диклофенак 50 мг и мизопростол 200 мкг), что позволяет проводить противовоспалительную терапию у больных группы риска.

Для предотвращения аутолиза клеток слизистой оболочки желудка, индуцируемого НПВС, предлагают совместно с ними использовать протон-связывающие лекарственные средства (натрия бикарбонат, холинолитики).

Мезокарб и антиоксидант - токоферол усиливают противовоспалительное действие АСК и уменьшают ее токсичность. Для устранения гастротоксичности НПВС (индометацин, вольтарен) назначают трентал, улучшающий микроциркуляцию и потенциирующий противовоспалительное действие НПВС, а совместно с АСК рекомендуют применять витамины С и Е, уменьшающие ее токсическое действие на слизистую оболочку желудка и не снижающие кровоток в ней.

Применяется микристин, представляющий собой гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата, меньше раздражающий ЖКТ.

Отмечено, что минимальное ульцерогенное действие оказывает АСК с кишечнорастворимым покрытием. Она является альтернативой обычной АСК, так как, улучшая периферическую микроциркуляцию, не вызывает побочных эффектов.

Известно, что комплексы меди с лекарственными средствами обладают противовоспалительной активностью. Соединение меди с салицилатами и АСК, наряду с уменьшением ульцерогенного действия вызывает усиление противовоспалительного и жаропонижающего действия.

Парацетамол, оказывая антиоксидантное действие и стимулируя биосинтез ПГ в сочетании с другими НПВС уменьшает их ульцерогенное действие. При необходимости кратковременного (в течение нескольких дней) назначения анальгетиков и антипиретиков парацетамол может считаться в настоящее время лекарственным средством выбора. Создано лекарственное средство бенорилат, представляющее собой жирорастворимый эфир АСК и парацетамола, предложенный для лечения воспалительных заболеваний.

Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряющие способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Улучшение переносимости НПВС может быть достигнуто путём изменения тактики их применения, которое предполагает:

а) снижение дозы (использование минимальных эффективных доз);

б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение (однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, этот подход не решает проблему полностью).

Применение селективных лекарственных средств также может способствовать улучшению переносимости НПВС. Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими лекарственными средствами являются мелоксикам, набуметон и целебрекс. Контролируемые исследования, проведённые у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали то, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности.

Хорошие результаты может принести также работа над созданием НПВС, освобождающих оксид азота (NO). Оксид азота, поддерживая гастроинтестинальный кровоток и ингибируя адгезию и активацию нейтрофилов, препятствует проявлению ульцерогенного действия НПВС. В качестве представителя этого поколения НПВС можно назвать, в частности, нитрофенак.

В настоящее время обсуждается целесообразность проведения у Helicobacter pylori (Hp)-положительных больных, получающих НПВС, эрадикационной антихеликобактерной терапии. Согласно конференции (Маастрихт, 1996 г.) необходимость применения НПВС у Hp-положительных больных относится ко второй категории показаний к эрадикационной антихеликобактерной терапии ("терапия может оказаться полезной"). Проведение такого курса является особенно целесообразным у тех лиц, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение Hp в таких случаях снижает риск её обострения на фоне применения НПВС.

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приёма НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле. Заживление язв желудка при продолжительном приёме НПВС также может быть достигнуто путём применения омепразола. Применение антацидов для улучшения переносимости НПВС менее эффективно.

Тактика применения НПВС при развитии язвенного поражения ЖКТ (рекомендации подготовлены на основании мета-анализа

рандомизированных и нерандомизированных контролируемых испытаний)

Установлено следующие факторы риска развития гастропатий: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, использование нескольких НПВС одновременно, сопутствующий прием глюкокортикоидов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторв кальциевых каналов.

Субъективные симптомы (тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области) наблюдаются у каждого второго пациента, длительно принимающего НПВС и нередко являются причиной прерывания лечения в первые месяцы терапии и плохо коррелируют с истинной тяжестью поражения ЖКТ. Примерно у 50% больных, госпитализируемых по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом НПВС, клинические симптомы поражения ЖКТ отсутствуют.

Симптоматические поражения (эрозии, язвы) по данным эндоскопии выявляются у 15-20% (по некоторым данным до 80%) пациентов, регулярно принимающих НПВС. Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не приводят к тяжелым осложнениям. Локализация эрозивно-язвенных изменений, вызванных НПВС, отличается от соответствующего поражения при язвенной болезни: при лечении НПВС язвы желудка (обычно антральные) встречаются в 2-3 раза чаще, чем язвы 12-перстной кишки, а при язвенной болезни язвы локализуются в луковице 12-перстной кишки в 4-5 раз чаще, чем в желудке.

Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ (симптоматические язвы) прободения, перфорация, кровотечение) развиваются у 2-4% больных.

При обнаружении язвенного поражения ЖКТ следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВС (их отмена хотя и не приводит к «излечиванию» НПВС-гастропатии, но повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ), а при необходимости перейти на прием «простых» анальгетиков (парацетамол). Необходимо иметь в виду, что прием парацетамола в высоких дозах (более 2 г/сут.) также ассоциируется с риском развития осложнений со стороны ЖКТ.

При невозможности прервать лечение необходимо:

• максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВС;

• перейти на более безопасное ЛС (селективные ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизопростола). Однако необходимо принимать во внимание, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 также замедляют скорость рубцевания язв, индуцированных приемом НПВС. Следует также помнить о том, что альтернативные пути введения НПВС (парентеральные, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов.

• можно использовать для купирования симптомов диспепсии монотерапию невсасывающимися антацидами и сукрольфатом, но она не эффективна для лечения или профилактики НПВС-гастропатии.

Рекомендации по лечению и профилактике НПВС-гастропатии

Диспепсия

Антагонисты Н₂-рецепторов внутрь 2 р/сутки:

• низатидин 150 мг;

• ранитидин 150 мг;

• фамотидин 20 мг;

• циметидин 400 мг.

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака:

• ланзопразол 30 мг;

• омепразол 20 мг;

• пантопразол 40 мг;

• рабипразол 20 мг.

Инфекция H Pylori

Эрадикация инфекции позволяет снизить риск поражения ЖКТ у «инфицированных» больных, которым впервые планируется назначение НПВС.

Активная язва при возможности отмены НПВС

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1/сутки до завтрака:

• ланзопразол 30 мг;

• омепразол 20 мг;

• пантопразол 40 мг;

• рабипразол 20 мг.

Антагонисты Н₂-рецепторов внутрь 2 р/сутки:

• низатидин 150 мг;

• ранитидин 150 мг;

• фамотидин 20 мг;

• циметидин 400 мг.

Активная язва при невозможности отмены НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака:

• ланзопразол 30 мг;

• омепразол 20 мг;

• пантопразол 40 мг;

• рабипразол 20 мг.

Риск НПВС-гастропатии (профилактика)

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака:

• ланзопразол 30 мг;

• омепразол 20 мг;

• пантопразол 40 мг;

• рабипразол 20 мг.

Резерв – мизопростол 200 мг 3 р/сутки.

Переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 вместо «стандартных» НПВС.

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки:

• Блокада синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК.

• Прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС вследствие острого аллергического интерстициального нефрита.

В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, заболевания печени (особенно цирроз), предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НВПС, сопутствующий приём диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы), избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств.

Гематоксичность

Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием: гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу).

Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена лекарственного средства приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина, единичные случаи описаны при приёме фенилбутазона и индометацина.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из ЖКТ.

Гепатотоксичность

НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении толметином, меклофенамовой и мефенамовой кислотами.

Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы

Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата - в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для лекарственного средства пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона и Лайела. Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена - развитием аллопеции.

При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01% всех осложнений).

Частота реакций гиперчувствительности при терапии НПВС убывает в следующей последовательности (Commitee on Safety of Medicines,USA, 1986): диклофенак > напроксен > пироксикам > ибупрофен > индометацин > кетопрофен.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТ-С4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм.

Тератогенность

Некоторые НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём АСК (особенно в первом триместре беременности) приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности (особенно индометацина) провоцирует торможение родовой деятельности. В этой же ситуации индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Мутагенность, канцерогенность

Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45г.

Частые и серьезные осложнения привели к запрету на применение в ряде стран флуфенамовой кислоты, индопрофена, беноксапрофена, зомакса, оксифенбутазона, изоксикама.

Исключён из медицинского применения амидопирин ввиду возможной канцерогенности: в ЖКТ происходит образование соединений амидопирина с нитрозаминами, обладающими канцерогенными свойствами. Несмотря на это в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие амидопирин (амазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин Н).

Выявлены также канцерогенные свойства (развитие рака мочевого пузыря) у фенацетина. Во многих странах фенацетин запрещён к применению.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2_) стимулируют миометрий.

Нарушение катаболизма хрящевой ткани

В связи с тем, что не все НПВС имеют одинаковый фармакологический профиль, некоторые из них могут провоцировать дегенеративные процессы в хрящевой ткани.

Не исключено, что интерлейкины (IL-1) играют наиболее значительную роль в стимулировании процессов дегенерации суставного хряща при остеоартрозе или опосредованно (в качестве одного из медиаторов воспаления), или непосредственно, через механизмы синтеза матрикса суставного хряща. При этом, подавление синтеза интерлейкинов может быть спровоцировано приёмом некоторых НПВС (в особенности индометацина), которые одновременно с торможением синтеза простагландинов оказывают существенное влияние и на каскад интерлейкинов, что и определяет их основное клиническое предназначение.