Взаимодействие лекарств

Взаимодействие ЛС – изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. В настоящее время медицинские подходы к патологии продолжают характеризоваться увеличением числа предлагаемых больным обследований, нарастанием объема оперативных пособий и количества лекарственных назначений, что зачастую предъявляет новые, нередко слишком высокие требования к гомеостазу больного человека, и ставит этих людей чаще, чем здоровых, в экстремальные ситуации.

В этих случаях проблема воздействия собственно болезнетворного фактора и проблема ятрогении сплошь и рядом становятся почти одинаково значимыми. Полипрагмазия, этот бич современной медицины, приобретает особенно зловещий оттенок. 10-15 назначений одновременно это уже не исключение, а скорее правило сегодняшнего дня. Данные мировой литературы свидетельствуют о том, что одновременный прием 4-5 препаратов крайне редко приводит к лекарственным осложнениям, при приеме 6-7 препаратов лекарственные осложнения наблюдаются в 20% случаев, при приеме 8-9 – в 50-75%, а одновременный прием 10 и более препаратов в 100% случаев сопровождается осложнениями. Причем к этой статистике привлекали прием не только препаратов, обладающих явным выраженным эффектом с точки зрения фармакодинамики, но и такие лекарственные средства, которые, на первый взгляд, кажутся практически индифферентными: витамины, микроэлементы.

Значит, многие больные заранее становятся в условия фармакологического эксперимента с невыгодными (негодными) исходными данными, не позволяющими делать по ходу лечения никаких конкретных выводов по его эффективности, но позволяющих удивленно («странно, что не помогло») или обреченно («даже в таком количестве не помогло») разводить руками.

Зачастую это приводит клиницистов к признанию бесполезности своих действий, оправдываемой мыслью, что больной с тяжелой патологией также близок к смерти. Однако клинический опыт свидетельствует о еще мало познанных возможностях лечения тяжелых больных, дает удивительные примеры их жизнестойкости. И тогда, к сожалению, из уст врачей вырываются горько-саркастические фразы типа «если больной хочет жить, то медицина здесь бессильна» или «больному стало лучше, несмотря на проводимое лечение».

Теоретические и практические (клинические) аспекты взаимодействия лекарственных средств чрезвычайно актуальны. Причиной нежелательных эффектов взаимодействия могут быть, во-первых, физическая, химическая или физико-химическая несовместимость и, во-вторых, биофармацевтические и фармакокинетические взаимодействия в организме, связанные как с влиянием одного вещества на всасывание, транспорт, распределение, превращение и элиминацию другого, так и на особенности его фармакодинамики.

Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более значимый клинический эффект, что и при монотерапии в большей дозе, и снизить степень вероятности побочных действий.

Вначале следует несколько слов сказать о несовместимости лекарственных средств.

Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физико-химические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств – это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения. Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств.

Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес.

Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др. Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической.

Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, т.к. совместимость ингредиентов в растворах определяется еще в доклинических исследованиях.

В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введении в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей.

Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств – несовместимость их фармакологического действия.

Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств.

Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным. Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их.

При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опять-таки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на число сердечных сокращений.

Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга.

Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор «протонного насоса» секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином.

Под термином «частичный функциональный антагонизм» понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг.

Виды, или фазы, взаимодействия ЛС:

• фармацевтическое – до введения в организм,

• фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение),

• фармакодинамическое – на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности, влияние на нейромедиаторы).

Фармацевтическая фаза взаимодействия происходит на этапе смешивания лекарственных средств, особенно при внутривенном их введении в виде растворов, при одновременном приеме назначенных различных ЛС (так называемый прием “одной жменей”). То есть, по сути дела, речь идет о взаимодействии двух или нескольких химических веществ. И если одно из них является, например, слабой щелочью, а второе – слабой кислотой, то в результате мы получим дезактивацию и первого, и второго ЛС. В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее часто указанное взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (напр., в микстурах, сложных порошках, состав растворов для внутривенного капельного введения). В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. РН 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,5-7,5, раствора глюкозы – 3,5-6,5.

При фармацевтическом взаимодействии может наблюдаться нарушение всасывания одного из ЛС в ЖКТ. Это происходит в тех случаях, когда одно ЛС связывается или становится нерастворимым под влиянием другого ЛС. Например, алюминия гидрохлорид и магния трисиликат препятствуют абсорбции дигоксина, аминазина, ионообменные смолы (холестирамин) отдают свои ионы хлора некоторым ЛС (дигоксин, дигитоксин, антикоагулянты непрямого действия, бутадион), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Угнетение всасывания тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) под влиянием холестирамина может быть весьма выраженным и приводить к возникновению гипотиреоидизма у больных, получающих указанные гормоны в качестве заместительной терапии.

Фармакокинетическая фаза взаимодействия осуществляется в организме на этапах всасывания, распределения в организме, связи с белками и выведения лекарственных средств. Эта фаза наиболее важная и наиболее сложная, поэтому и менее изученная, особенно в организме больного человека, у которого в результате болезни могут страдать и органы всасывания ЛС, и кровообращения (что в свою очередь влияет на распределение ЛС в организме), и органы выделения, что может приводить к накоплению лекарственных средств и появлению побочных, порой непредсказуемых, их действий.

Фармакодинамическая фаза действия лекарств базируется на их фармакодинамических эффектах и, по большому счету, сводится к 3 основным конечным эффектам:

1. Усиление эффекта.

2. Ослабление эффекта.

3. Параллельное независимое действие.

В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Об этом пойдет речь позже.

Взаимодействие лекарств может осуществляться на нескольких этапах (уровнях):

1. Этап обоснования назначения нескольких лекарственных средств.

2. Этап приема.

3. Этап взаимодействия с пищей.

4. Этап всасывания.

5. Этап в крови: связь с белками.

6. Этап биотрансформации, или преобразования лекарств.

7. Этап фармакодинамический.

8. Этап выведения.

9. Этап побочного действия.

1-ый этап, или этап обоснования назначения нескольких лекарств

Необходимость назначения нескольких ЛС продиктована:

А. Наличием нескольких заболеваний.

Б. Сложностью и тяжестью заболевания.

В. Желанием пациента.

Исходя из необходимости назначения нескольких лекарственных средств, следует руководствоваться следующим:

1. Не нужно заострять внимание больного на наличие у него нескольких болезней, даже если больной предъявляет соответствующие жалобы. Наоборот, надо сконцентрировать его внимание на болезнь или на болезни, представляющие на сегодняшний день опасность для жизни и здоровья.

2. Не каждая болезнь требует немедленного безотлагательного лечения, поскольку на данном этапе не представляет собой угрозу жизни и здоровью.

3. При необходимости назначения нескольких ЛС надо пользоваться следующими основными правилами:

   • лекарственные средства должны усиливать действие друг друга (например, диуретик и ИАПФ). В целом действие должно подчиняться формуле 1+1>2;

   • лекарственные средства должны ослаблять побочные действия друг друга (напр., бета-блокатор и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов);

   • лекарственные средства не должны обладать одинаковыми побочными действиями (напр., угнетение функций сердца под влиянием бета-блокатора и верапамила);

   • лекарственные средства не должны действовать на одни и те же структуры в организме, т.е должны обладать разными механизмами действия (НПВС и ГКС, -блокаторы и ИАПФ).

4. При желании пациента возможно назначение нескольких ЛС, однако упор надо делать на химически неактивные или малоактивные препараты, т.е. речь, по сути, идет о назначении плацебо, которое зачастую принесет гораздо больше пользы, чем назначение активных ЛС. И наоборот, назначение активных ЛС может привести больше вреда, имея в виду, прежде всего, взаимодействие ЛС друг с другом.

Необходимо остановиться на плацебо-эффекте (ПЭ).

ПЭ настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна. Фундаментом ПЭ является нервная система. Существуют:

1. Положительный ПЭ; его дифференцируют с терапевтическим эффектом ЛС при установлении подлинной его эффективности.

2. Отрицательный ПЭ; его дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств.

3. Смешанный (микст) ПЭ; имитирует действие ЛС в целом на организм больного.

Соотношение 1), 2) и 3) в конкретных выборках может быть весьма различным.

Различают: а) истинный ПЭ и б) осознаваемый ПЭ.

Пристрастие к плацебо и “плацебо-абстинентный синдром (ПАС)”. ПАС может протекать очень тяжело, вплоть до появления необходимости в госпитализации. Отмена плацебо схожа с отменой алкоголя или морфина: появляются психические и вегетативные синдромы, проходящие при применении плацебо.

Частота ПЭ. ПЭ наблюдается в среднем у 1/3 здоровых и больных. Нет болезни, при которой бы не было положительного ПЭ. Например, при язвенной болезни положительный ПЭ развивается в 19-79%, при лечении циметидином положительный эффект (рубцевание язвы) наблюдается в 46-93%. При шизофрении положительный плацебо-эффект может достигать 60%, а при ряде заболеваний положительный плацебо-эффект может достигать 100%. Положительный плацебо-эффект наблюдается обычно у пациентов, которые более зрело, и осознанно относятся к окружающим объектам, лучше дифференцируют хорошее и плохое (более образованы). Положительный плацебо-эффект может не осознаваться пациентом, просто “дела идут на поправку”. Максимилизировать ПЭ можно увеличением внимания к пациенту, согласием с ним по многим вопросам лечения, уступчивостью, сотрудничеством с больным. Необходимо проводить с больным больше времени, проявлять к нему интерес, вести себя с ним доверительно, но вместе с тем и профессионально. Отрицательный ПЭ встречается в среднем у 3.3% больных, среди психических больных его частота достигает 10-11%. Ожидание побочного эффекта лекарства, основанное на собственном опыте приема лекарств, совпадало с наличием у них отрицательного ПЭ.

Нестабильность ПЭ. Плацебо-эффекты могут наблюдаться или отсутствовать у одного и того же пациента в разные дни. ПЭ может быть и неодинаковым в различное время: или положительный, или отрицательный. Может меняться и их соотношение. Нестабильность особенно характерна при назначении плацебо с целью влияния на психику или у больных с психическими заболеваниями. Причем предсказать в этих ситуациях, какой ПЭ будет превалировать практически невозможно.

Мотивация лечения. Плацебо-эффекты связаны в основном с мотивацией лечения и лишь в незначительной степени с ожиданием лекарственного действия, т.е. более высокая цель (мотивация) превалирует. У больного потребность в безопасности нередко приобретает характер доминанты, и больной начинает воспринимать многое внутри себя и вокруг себя, прежде всего через призму угрозы своей жизненной безопасности. Эта доминанта часто определяет отношение и к врачу, и к госпитализации, и к лечению. Вот почему порой так трудно добиться согласия пациента на все перечисленное, нейтрализовать или свести к минимуму его страхи и опасения, уходящие корнями в доминанту потребности в безопасности. При разговоре с больным необходимо акцентировать внимание не на вреде и опасности лечения, а о вреде и опасности заболевания, чтобы эти опасение касались не методов лечение (операция, медикаменты), а самой болезни. Необходимо внушить больному, что его болезнь излечима именно предлагаемым вами способом.

Ожидания больного. Ожидания положительного эффекта от проводимой терапии определяются верой больного в медицину, в лечебное учреждение, во врача, в лекарство и т.д. Задачей врача является поддерживать реалистические положительные ожидания, снижать тревожные ожидания и неопределенность в будущем. Ожидания, связанные с действием лекарства, – важнейший фактор и от этого зависит, будет наблюдаться положительный или отрицательный ПЭ.

Внушение. Внушение не является феноменом, размер которого возрастает прямо пропорционально интенсивности внушения. Обещание сильного и хорошего эффекта от терапии не обязательно приводит к нему. Это зависит от многих факторов, как со стороны больного, так и со стороны врача.

Отрицательный ПЭ свидетельствует о том, что в организме есть ранимые, малозащищенные от внешних воздействий места и процессы. Благодаря отрицательному ПЭ они становятся известны врачу и больному, на них обращают внимание, принимают меры их предотвращения. Зачастую назначение медикаментов, их ликвидирующих, приводит к поразительным эффектам.

Благодаря положительному ПЭ врач получает еще одну возможность проверить, что могут и что не могут внутренние силы конкретной личности, что можно мобилизовать на помощь пациенту (например, психотерапией, внушением), а что нуждается в действительно медикаментозной коррекции.

Условно-рефлекторные механизмы. Имеются в большинстве случаев ПЭ, особенно в тех случаях, где был предшествующий опыт (положительный или отрицательный) применения того или иного лекарства.

Устойчивое патологическое состояние. При лечении любого заболевания надо исходить из наиболее важного и общего патогенетического момента хронических заболеваний – устойчивости патологических состояний. Этот подход позволяет лучше понять причины трудностей и недостаточной эффективности лечения, особенно в тех случаях, начальное повреждение уже утратило свое определяющее значение в развитии и заболевания или когда лечебное на него уже невозможно. Дестабилизация устойчивого патологического состояния – существенное условие для активации резервов и защитных механизмов организма. Воздействия на устойчивые патологические состояния, которые при различных заболеваниях сохраняются достаточно стабильными из-за формирования соответствующих механизмов (стереотипов болезни) в долгосрочной памяти, условно подразделяются на 2 типа:

1-ый тип – лечение направлено на снижение общего уровня функционирования мозга или его отдельных структур. При этом создаются предпосылки состояния “сниженной нормы”. Лечением мы “стираем все”, в т.ч. и механизмы (стереотипы) болезни в долгосрочной памяти. Неполное стирание приводит к рецидивам болезни.

2-ой тип – связан с активацией возможностей мозга, выраженной дестабилизацией патологического состояния и последующей адаптивной перестройкой за счет активированных резервов на устойчивое состояние, более близкое к норме.

Влияние плацебо наиболее вероятно осуществляется по 2-му типу воздействий.

Активация опиоидэргических систем. В положительном ПЭ (особенно анальгетическом) могут участвовать эндорфины. Налоксон (антагонист эндорфинов) ослаблял анальгетический эффект плацебо. Но не полностью, поэтому существует еще и неопиоидный механизм.

При стрессе большую роль играют нейропептиды, холецистокинин, вещество Р и классические нейромедиаторы. Имеют значение и гормоны коры надпочечников. Давно подмечено, что влияние плацебо больше выражено у “пугливых” больных, отличающихся повышенной реактивностью надпочечников. По-видимому, высвобождение кортикостероидов, происходящее неспецифично в ответ на попадание в организм любого вещества, представляющего собой химический стрессор, сближает внутренние изменения, происходящие под влиянием лекарства и плацебо, когда возникает в принципе сходный эффект, но вследствие не химического, а психологического действия.

Необходимо сказать о применении так называемых антидистрофических препаратов (витамины, микроэлементы и т.п.):

1. Терапия всегда вспомогательная, за исключением дефицитных состояний.

2. Терапия или строительная, или энергетическая. Потребляется там, где больше потребность: очаг воспаления, опухоль и т.д. В этом же месте он и используется. Следовательно, и то, и другое «разгорается».

3. Приводит к полипрагмазии.

4. Препараты оказывают преимущественно местное действие, т.е. в месте введения. До места назначения доходит очень малое количество препарата.

5. Часто в основе назначения подобных ЛС лежит просьба больного.

6. Взаимодействие ЛС этой группы друг с другом практически всегда приводит к взаимному ослаблению их действия (особенно на этапе всасывания).

2-ой этап, или этап приема

По сути дела речь идет о лекарствах, как о химических веществах и при смешивании их друг с другом могут произойти химические реакции, приводящие к изменению свойств лекарств с приданием им необычных свойств, чаще, конечно, выражающиеся в ослаблении фармакодинамических свойств, о чем речь шла выше.

Правила использования нескольких лекарств на этапе приема:

1. При приготовлении сложных растворов для внутривенного капельного введения необходимо пользоваться специальными таблицами химической совместимости лекарств. Помните, что, чем проще состав раствора, тем он более безопасен и эффективен.

2. Прием лекарств внутрь “одной жменей” недопустим. При приеме различных лекарств должен быть временной интервал в 20-60 минут.

3-ий этап, или этап взаимодействия с пищей

Самое простое взаимодействие происходит между лекарственными средствами и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать лекарственные ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем ЛС, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённый в жидкости гидрофильное лекарственное средство распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки.

Лекарственные средства также взаимодействуют с компонентами пищи – может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного средства в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что лекарство (например, дигоксин, парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно.

К лекарственным средствам, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, метациклин, аспирин, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, – инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приёма пищи, особенно содержащей ионы кальция, железа, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечнике.

Однако в ряде случаев при приёме лекарства после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируемых в печени при первом прохождении (например, анаприлин, метопролол, спиронолактон, рибофлавин).

И, наконец, существует ряд лекарственных средств (например, метронидазол, нитразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет.

Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств пока еще не всегда можно научно обосновать. Ведь в пищевых продуктах (овощах, фруктах и др.) обычно находится несколько витаминов, однако явлений несовместимости не наблюдается. Для выяснения разнообразных аспектов взаимодействия лекарств необходимы дальнейшие исследования.

В целом в отношении связи приема лекарств с приемом пищи необходимо пользоваться следующими правилами:

1. Если нет специальных оговорок, все лекарства необходимо принимать после еды. Эта рекомендация больше ориентирована на менталитет больных, которые считают, что лекарство, принятое до еды, “прилипает” к слизистой желудка и в этом месте “разлагает” слизистую, хотя вы, конечно, понимаете, что это не так.

2. Подавляющее большинство лекарств (антибиотики, гипотензивные, седативные и др.) обладают более выраженным действием при приеме их на пустой желудок. В случае рекомендаций приема того или иного лекарства на пустой желудок надо убедить больного в том, что лекарство не влияет на органы пищеварения. Предпочтительнее рекомендовать больным прием лекарства не натощак (т.е. до еды), а через 2 часа после приема пищи, опять же исходя из менталитета больных. Но вы, как врач, знаете, в отличие от больного, что желудок в это время уже пуст.

3. В пище содержатся биологически, химически активные вещества, микроэлементы, макроэлементы, витамины и т.д., которые способны или связать лекарство химическим путем, или перекрыть центры его всасывания. Т.е. в какой-то мере пищу надо рассматривать как своего рода лекарство, а как принимать несколько лекарств одновременно было сказано выше.

4-ый этап, или этап всасывания лекарственного средства

Взаимодействие при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания.

К ЛС, наиболее часто взаимодействующим с другими лекарствами в желудке, относят антациды, повышающие рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов и других НПВС), а также снижающие их растворимость в жирах и замедляющие всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов при назначении их в обычных терапевтических дозах. Кроме того, антацидные средства могут усилить моторику желудка, образовать комплексы, поэтому их влияние на всасывание многих ЛС практически непрогнозируемо.

ЛС, замедляющие опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, опиоиды), увеличивают скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (например, противоаритмических препаратов). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например, слабительные средства снижают всасываемость большинства препаратов.

Отмечено также индивидуальное влияние некоторых ЛС на абсорбцию других лекарств. Так, фенобарбитал значительно снижает всасывание гризеофульвина, дикумарина, гормональные контрацептивы увеличивают в плазме крови содержание витамина С и нарушают всасывание фолиевой кислоты, ПАСК снижает всасывание рифампицина, метотрексата. Абсорбция последнего особенно снижается, если ПАСК назначают совместно с антибиотиками широкого спектра действия, поскольку они изменяют состав кишечной микрофлоры и метатрексат быстрее разлагается в кишечнике. Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота, аминогликозиды), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других ЛС, а также некоторых ингредиентов пищи.

Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) также может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других лекарств.

Кроме того, некоторые компоненты пищи тоже могут влиять на всасывание лекарств. Так, установлено, что содержащийся в молоке кальций образует комплекс с тетрациклинами и эргокальциферолом, резко уменьшая их лечебные свойства. Активность антикоагулянтной терапии (неодикумарин, фенилин, варфарин) зависит от наличия в пище витамина К (капуста, шпинат и др.), ибо между данными веществами существует антагонистическое взаимодействие. Противомикробные свойства сульфаниламидов значительно ослабляются при применении их во время еды. Уровень в крови гризеофульвина зависит от количества липидов в пище. Известно, что этиловый спирт изменяет резорбцию, метаболизм или фармакологическую активность антигипертензивных, антиангинальных средств, антикоагулянтов, снотворных, производных фенотиазина, противогистаминных, антибактериальных препаратов. При одновременном применении лекарств, нарушающих абсорбцию или ускоряющих прохождение гликозидов через кишечник (неомицина, антацидных средств, холестирамина), биодоступность и эффективность сердечных гликозидов снижаются.

5-ый этап, или этап взаимодействия лекарственных средств в крови (этап связывания с белками, распределение лекарств в органах