Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных заболеваниях мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей (МВП) являются частыми заболеваниями в амбулаторной практике. Частота инфекций увеличивается с возрастом и при наличии хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы. В то же время острый цистит преимущественно наблюдается у молодых женщин. В молодом и среднем возрасте женщины заболевают значительно чаще мужчин, что объясняется короткой уретрой и близостью расположения уретры, влагалища и прямой кишки, которые в высокой степени колонизованы различными микроорганизмами. Большинство случаев инфекций МВП у женщин представляет собой восходящую инфекцию, когда микроорганизмы из перианальной области проникают в уретру, мочевой пузырь, а далее через мочеточники – в почки. У мужчин инфекции МВП в большинстве случаев вторичны, т.е. возникают на фоне каких-либо структурных изменений мочеполовых органов, чаще всего предстательной железы.

Лечение инфекций МВП, с одной стороны, проще по сравнению с инфекциями других локализаций, так как в этом случае практически всегда возможна точная этиологическая диагностика и, кроме того, концентрации антибактериальных средств в моче в десятки раз превышают сывороточные или концентрации в других тканях, что является важным условием эрадикации возбудителей. С другой стороны, при осложненных инфекциях МВП всегда имеется причина (обструкция или другая), поддерживающая инфекционный процесс, и в этом случае достигнуть полного клинического или бактериологического излечения сложно, если вообще возможно.

С практических позиций антибактериальной терапии внебольничные инфекции МВП следует разделить на несколько групп, различающихся по клиническим проявлениям и тактике лечения.  

Этиология инфекций МВП

К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% всех инфекций МВП, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, P.aeruginosa. В то же время такие микроорганизмы, как S.epidermidis, Gardnerella vaginalis, дифтероиды, лактобациллы, анаэробы, практически не вызывают инфекции МВП, хотя также колонизуют прямую кишки, влагалище и кожные покровы.

Острые инфекции МВП у амбулаторных больных (цистит, пиелонефрит) практически всегда вызываются кишечной палочкой (75-90% и более), в то же время при хронической инфекции возрастает значение других энтеробактерий и грамположительных бактерий (S.saprophyticus, E.faecalis).

Исходя из приведенных данных, можно заключить, что лечение инфекций МВП в амбулаторной практике возможно на эмпирической основе, основываясь на данных по чувствительности основного возбудителя E.coli к антибактериальным препаратам. В рутинной амбулаторной практике нет необходимости проводить микробиологическое исследование мочи при острых инфекциях МВП, за исключением особых клинических ситуаций (беременные женщины, часто рецидивирующая инфекция). В настоящее время сохраняется высокая чувствительность внебольничных штаммов E.coli к фторхинолонам, защищенным пенициллинам и цефалоспоринам, аминогликозидам; невысокая чувствительность отмечается к парентеральному ампициллину и нитроксолину.

Тактика антибактериальной терапии

Прежде всего, следует выделить антибактериальные средства, применение которых при инфекциях МВП нецелесообразно.

Препарат	Причины
Ампициллин, амоксициллин, ампиокс	Высокий уровень устойчивости уропатогенных штаммов E.coli к аминопенициллинам
Цефалоспорины I поколения — цефазолин, цефалексин, цефрадин	Слабая активность против грамотрицательных бактерий; высокая резистентность E.coli
Нитроксолин	Недоказанная клиническая эффективность; высокий уровень резистентности возбудителей
Хлорамфеникол	Высокая токсичность
Сульфаниламиды, ко-тримоксазол	Рост резистентности E.coli; токсичность
Аминогликозиды	Допустимо назначение только в стационаре при госпитальных инфекциях

Выбор рационального антибиотика и длительность терапии различных инфекций МВП определяется локализацией и условием возникновения инфекции.

Острый цистит

Относится к острым неосложненным инфекция МВП, заболевают преимущественно женщины молодого и среднего возраста. В этиологии заболевания преобладает кишечная палочка с известным уровнем чувствительности, поэтому в амбулаторной практике проведение микробиологической диагностики при остром цистите не целесообразно, исключение составляют только беременные женщины и рецидивирующая инфекция. Лечение острого цистита основано, прежде всего, на приеме достаточного количества жидкости (>1,5л в сутки) и избегания половых контактов в течение 5–7 дней.

Препаратами выбора при остром цистите могут быть фторхинолоны, для которых доказана эффективность коротких курсов (в течение 3 дней). Также надежного эффекта можно достичь при назначении других антибиотиков – амоксициллин/клавуланата, цефуроксим аксетила, нефторированных хинолонов – в этом случае курс лечения должен составлять 5 дней. Препарат “Фосфомицин трометамол” эффективен в однократной дозе 3г внутрь. При наличии факторов риска рецидива инфекции (пожилой возраст, беременность, сахарный диабет, рецидив цистита) показан более длительный, 7-дневный курс антибиотикотерапии. При назначении терапии беременным женщинам следует помнить, что ряд антибиотиков им противопоказан: фторхинолоны, ко-тримоксазол, тетрациклины и др.

Пиелонефрит

Пиелонефрит может быть самостоятельным заболеванием, но чаще осложняет течение различных заболеваний (мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы, заболевания женских половых органов, опухоли мочеполовой системы, сахарный диабет) или возникает как послеоперационное осложнение.

Неосложненные инфекции почек возникают при отсутствии структурных изменений у больных без серьезных сопутствующих заболеваний; они, как правило, наблюдаются в амбулаторной практике.

Осложненные инфекции возникают у больных с различными обструктивными уропатиями, на фоне катетеризации мочевого пузыря, а также у больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, иммуносупрессивная терапия и др.). У больных пожилого возраста закономерно наблюдаются осложненные инфекции. Особое место занимает старческий пиелонефрит – основная проблема гериатрической нефрологической клиники.

Пиелонефрит является инфекционным воспалительным заболеванием почек с поражением лоханки и чашечек, паренхимы и интерстициальной ткани. В острую фазу заболевания, как правило, отмечается бактериемия. Клинические симптомы сепсиса могут наблюдаться у 30% больных острым пиелонефритом.

В отличие от инфекций других отделов мочевыводящей системы для пиелонефрита характерна выраженная клиническая симптоматика – высокая лихорадка, ознобы, выраженная интоксикация, а также боли в пояснице, усиливающиеся при пальпации, ходьбе, поколачивании; как правило, наблюдаются изменения в анализе крови – лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СРБ, может отмечаться увеличение мочевины и креатинина. В то же время дизурические явления, наблюдающиеся при инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, уретрит, простатит), не характерны для пиелонефрита, и возникают в случае вовлечения в процесс нижележащих отделов. У пожилых больных симптоматика пиелонефрита может быть скудной.

Важное значение в лечении пиелонефрита принадлежит применению противовоспалительных средств, немедикаментозным мероприятиям: ограничение двигательной активности в острый период, поддержание достаточного питьевого режима. Основная роль в лечении пиелонефрита принадлежит АБП.

Выбор антибактериальных ЛС должен основываться на спектре их антимикробной активности и уровне чувствительности к ним основных возбудителей пиелонефрита. В этой связи выбор антибактериальных ЛС для лечении пиелонефрита, возникшего вне стационара, может быть легко предсказуем с учетом данных региональных фармакоэпидемиологических исследований.

Важным условием эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита является создание в моче и тканях почек бактерицидных концентраций антибиотиков. Кроме того, при пиелонефрите в отличие от инфекций мочевыводящих путей других локализаций антибиотик должен создавать высокие сывороточные концентрации, учитывая высокий процент бактериемии. В этой связи при пиелонефрите не могут считаться адекватными такие антибактериальные препараты, как тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны, нефторированные хинолоны, концентрации которых в крови или тканях почки обычно ниже значений МПК основных возбудителей заболевания.

Профилактика рецидивов и повторных инфекций. При частых обострениях пиелонефрита общепринятым подходом является назначение ежемесячных профилактических курсов (1–2 нед) антибактериальных препаратов. Однако к профилактическому применению антибактериальных средств при пиелонефрите следует относиться крайне осторожно. В настоящее время нет достоверных данных, свидетельствующих об эффективности и целесообразности профилактических курсов антибактериальных препаратов при пиелонефрите. Кроме того, следует учитывать, что профилактическое применение антибиотиков способствует селекции устойчивых штаммов микроорганизмов. Тем более следует признать необоснованным профилактическое назначение антибиотиков у больных пожилого возраста и пациентов с постоянным мочевым катетером, так как риск осложнений терапии существенно превышает потенциальную пользу.

Гораздо более оправданы немедикаментозные мероприятия по профилактике обострений пиелонефрита, которые включают адекватный питьевой режим, применение фитотерапии. В отношении последней, хотя и не существует достоверных доказательств в ее эффективности, следует относится благожелательно, так как она по крайней мере способствует улучшению мочевыведения и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений.

Хронический бактериальный простатит

Заболеванию в основном подвержены мужчины трудоспособного и репродуктивного возраста от 20 до 50 лет. Течение хронического бактериального простатита обычно не угрожает жизни больного, но существенно снижает ее качество, характеризуется длительностью и рецидивами, сопровождается нарушением половой функции. Для обоснования рационального выбора антибиотика при хроническом простатите бактериальной этиологии необходимо акцентировать внимание на двух важных аспектах.

1. Полиэтиологичность заболевания – наряду с традиционными типичными уропатогенами (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., P.aeruginosa) возможна роль атипичных микробов (микоплазма, уреаплазма, хламидии); обсуждается также значение гонококков, трихомонад, анаэробов в этиологии хронического воспаления предстательной железы.

2. Не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы, что является необходимым условием для эрадикации возбудителей и соответственно клинического выздоровления. В частности, концентрации большинства -лактамных антибиотиков и аминогликозидов в ткани и секрете простаты составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже терапевтических. Поэтому эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения бактериального простатита. Макролиды, хорошо проникая в ткань предстательной железы, в то же время не действуют на грамотрицательные бактерии, которые являются наиболее частыми возбудителями этой инфекции, поэтому назначение макролидов при бактериальном простатите вряд ли можно признать рациональным. Из современных антибактериальных ЛС наиболее хорошим проникновением в ткань и секрет простаты обладают фторхинолоны, меньшим – ко-тримоксазол и доксициклин.

ЛС выбора для лечения обострений хронического бактериального простатита в настоящее время следует признать фторхинолоны, как ранние (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), так и новые (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Условием успешной антибактериальной терапии обострений хронического простатита является достаточная длительность лечения – 3-4 нед при применении фторхинолонов и 1-2 мес. при применении ко-тримоксазола.

Сейчас остановимся на отдельных группах препаратов.

Бета-лактамы

• Ампициллин и амоксициллин не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии инфекций МВП (резистентность E. coli – основного возбудителя).

• Уровень резистентности E. coli к ингибиторзащищенным аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланат) относительно невысокий – 2%, однако встречается достаточно много штаммов, умереннорезистентных к этому антибиотику, – 14%. Эти препараты нужно рассматривать как препараты второй линии.

• Пероральные цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим) могут быть рекомендованы для терапии осложненных ИМП в амбулаторных условиях у детей и беременных, а также в случае непереносимости фторхинолонов у взрослых.

• Парентеральные цефалоспорины III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), а также ингибиторзащищенные цефалоспорины (цефоперазон/сульбактам) широко применяются для лечения тяжелых осложненных ИМП и нозокомиальных ИМП.

• В случае ИМП у беременных и детей цефалоспорины III–IV поколения могут рассматриваться как препараты выбора.

• цефепим более активен против грамположительных кокков (кроме MRSA и энтерококков).

• Карбапенемы (имипенем и меропенем) необходимо рассматривать как препараты резерва для терапии прежде всего нозокомиальных ИМП, а также при неэффективности препаратов первой линии.

Гликопептиды и линкосамиды не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей

Аминогликозиды

• Обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей осложненных ИМП, создают высокие концентрации в моче.

• Обладают некоторыми особенностями, ограничивающими их применение у пациентов с осложненными ИМП:

а. отсутствие пероральной лекарственной формы не дает возможность назначать аминогликозиды амбулаторным пациентам,

б. нефротоксичность.

• Поэтому аминогликозиды рационально использовать только у госпитализированных пациентов с осложненными ИМП, при этом необходимо учитывать такие факторы риска, как наличие нарушений функции почек, возраст, дозы и длительность лечения аминогликозидами, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин).

Фторхинолоны, или «золотой стандарт»

• Фторхинолоны – наиболее изученная и широко применяемая для лечения осложненных ИМП группа антибиотиков. В подавляющем большинстве случаев фторхинолоны являются наиболее рациональным выбором для эмпирической терапии осложненных ИМП. Поскольку наблюдается:

  • Высокая активность в отношении основных возбудителей ИМП

  • Активность против возбудителей, характерных для осложненных ИМП

  • Способность накапливаться в высоких концентрациях в моче и паренхиме почек

  • Способность накапливаться в терапевтических концентрациях в биопленках

  • Возможность применения 2 раза в сутки (левофлоксацин – 1 р/сут)

  • Наличие пероральной и парентеральной лекарственной формы

  • Хороший профиль безопасности

Макролиды Не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей, за исключением тех случаев, где возбудителями являются атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии).

Проблема резистентной Г+ флоры

• Для S.aureus характерны два механизма резистентности к антибиотикам – продукция бета-лактамаз, способных разрушать пенициллин, и наличие аномального пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а), неспособного связываться с бета-лактамными антибиотиками.

• Впервые продукция пенициллиназы у S.aureus была описана в 1944г. прошлого века. В 50-е годы практически все госпитальные штаммы S.aureus продуцировали пенициллиназу, а с начала 70-годов они стали появляться и во внебольничной среде. Решение этой проблемы было найдено с помощью устойчивых к гидролизу пенициллиназами полусинтетических пенициллинов – метициллина и оксациллина.

• MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале.

• Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится ИВЛ, и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медперсонала к пациентам.

• Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет СО носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции.

Препаратами для лечения инфекций, вызванной граммположительной флорой, являются:

• Ванкомицин (год получения – 1956, группа гликопептид, синонимы – Ванкомицин Эдицин и др., стоимость USD 18). Вводится в/в 1 г через 12 ч. Основным осложнением является синдром “красного человека” при быстром введении.

• Хинупристин-дальфопристин (1999, Стрептограмин, Синерцид, USD 340) Вводится в/в 7,5 мг/кг через 8–12 ч. Основными осложнениями являются артралгии/миалгии (>20%), реакции в области введения (10–70%).

• Линезолид (2000, Оксазолидинон, Зивокс, USD 100-120). В/в или внутрь 600 мг через 12ч. Основным осложнением является супрессия костного мозга.

• Даптомицин (2003, Циклический липопептид, Кубицин, USD 100). В/в 4 мг/кг через 24ч. Основным осложнением является миопатия.