Отличительные особенности и область клинического применения

ранних фторхинолонов

ЛС	Отличительные особенности	Область клинического применения
Ципрофлоксацин	Наиболее высокая активность in vitro против грам-отрицательных бактерий. Двойной путь элиминации (моча и желчь). Взаимодействие с теофиллином (см.ниже). Применение внутрь и парентерально.	Базовый фторхинолон – различные инфекции (в основном госпитальные). Инфекции в ОИТ терапии и реанимации. Кишечные инфекции. Инфекции, вызванные Р.aeruginosa.
Офлоксацин	Наиболее высокая активность против микроплазм, хламидий. Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Выведение с мочой. Не взаимодействует с теофиллином. Применение внутрь и парентерально.	Различные инфекции (в основном госпитальные). Применение без коррекции дозы при печеночной недостаточности. Возможность применения при туберкулезе, хламидийной инфекции.
Пефлоксацин	Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Метаболизирует в печени. Возможность применения внутрь и парентерально. Проникает через гематоэнцефалический барьер.	Менингит, вызванный Г– флорой. Инфекции желчевыводяших путей. Назначение при печеночной недостаточности без коррекции дозы.
Ломефлок-сацин	Выведение с мочой. Применение внутрь.	Инфекции мочевыводящих путей. Возможность применения при туберкулезе
Норфлоксацин	Высокие концентрации в моче и кишечнике. Плохо проникает в другие ткани и жидкости. Применение внутрь.	Инфекции мочевыводящих путей. Кишечные инфекции.

Таблица 12

Отличительные особенности и клинического применения новых фторхинолонов

	Спарфлоксацин Гатифлоксацин	Левофлоксацин	Моксифлоксацин Гемифлоксацин
Лекарственные формы	Внутрь	Внутрь и внутривенно	Внутрь (в перспективе в/в)
Характеристика антимикробной активности	Повышенная активность в отношении пневмококков, стрептококков, хлам ид и и и микроплазм		То же -I- активность в отношении анаэробов и метициллинрезистентного S.aureus.
Область клинического применения:
Доказанная эффективность	Нетяжелые внебольничные инфекции дыхательных путей. Урогенитальные инфекции.	Внебольничная пневмония. Хронический бронхит. Синусит. Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции МВП.	Нетяжелые внебольничные инфекции дыхательных путей. Инфекции МВП. Неосложнен- ные инфекции кожи и мягких тканей.
Перспективное применение	Воспалительные заболевания малого таза. Острый артрит, остеомиелит.	Воспалительные заболевания малого таза. Заболевания, передающиеся половым путем. Госпитальная пневмония. Туберкулез.	Тяжелая внебольничная пневмония.Госпитальная пневмония. Смешанные инфекции (аэробные и анаэробные) – интраабдоминальные, малого таза. Туберкулез.

Противопоказания

Аллергия, дефицит глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, беременность, детский возраст, кормление грудью.

Предостережения

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костносуставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая кислота - до 1 года.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение муковисцидоза; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Нарушения функции почек и печени. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Лекарственные взаимодействия

Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин) и повышать риск их токсических эффектов.

Из-за антагонизма с производными нитрофурана следует избегать комбинаций этих ЛС.

Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении нужна коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТ на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном назначении с ГКС повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.

При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с ЛС, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Таблица 13

ЛС группы фторхинолонов

ЛС	Лекарственная форма	Режим дозирования
Ципрофлоксацин	Табл.0.25г, 0.5г, 0.75г Р-р д/инф.0.1 и 0.2г во флак. 50 и 100 мл Концентрат д/инф.0.1г в амп. по 10мл.	Внутрь Взрослые: 0.25-0.75г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.5г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г каждые 12 часов (путем медленной инфузии в течение 1 часа)
Офлоксацин	Табл.0.1г Табл.0.2г Р-р для инфузий 2мг/мл во флаконах	Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.4г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г/сут за 1-2 введения (путем медленной инфузии в течение 1 часа)
Пефлоксацин	Табл.0.2г,0.4г Р-р для инъекций 0.4г в амп. по 5мл. Р-р д/инф. 4 мг/мл во флаконах по 100мл	Внутрь Взрослые: 0.8г на 1-ый прием, далее по 0.4г каждые 12ч. При о.цистите у женщин и при о.гонорее 0.8г 1 раз. Внутривенно Взрослые: 0.8г на 1-ое введение, далее по 0.4г каждые 12 часов (в/в – медленно в течение 1ч)
Норфлоксацин	Табл.0.2г Табл.0.4г Табл.0.8г	Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.4г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.8г однократно.
Ломефлоксацин	Табл.0.4г	Внутрь Взрослые: 0.4-0.8г в сутки за 1-2 приема.
Левофлоксацин	Табл. 0.25г Табл. 0.5г Флак. 0.5г	Острый синусит Взрослые: 0.5 г 1 раз в сутки 10 14 дней Обостение хронического бронхита Взрослые: внутрь 0.25- 0.5 г 1 раз в сутки 7-10 дней Внебольничная пневмония Взрослые: внутрь или в/в 0.25-0.5 г 1 раз всутки 7-10 дней Неосложненные инфекции мочевыводящих путей Взрослые: внутрь 0.25г 1 раз в сутки в течение з дней. При осложненных инфекциях курс лечения составляет 7-10 дней с увеличеснием при необходимости дозы

Группа нитроимидазолов

Препараты группы 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) – высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. 5-НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и, соответственно, эффективны при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами.

В 1957г. был синтезирован 5-НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции и до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. В течение последующих лет велись интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа.

Наиболее широкое распространение и применение в медицинской практике, исходя из антимикробных и оптимальных фармакологических и токсикологических свойств, получили три препарата группы 5-НИМЗ – метронидазол – МДЗ, тинидазол – ТДЗ и орнидазол – ОДЗ.

Механизм действия

Механизм антимикробного действия

Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы-нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК.

Спектр активности

Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы P.acnes. По действию на анаэробные бактерии 5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными β-лактамами, несколько уступают карбапенемам и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин). Различие в активности зависит от свойств штаммов.

Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ активны в отношении Helicobacter spp., причем, наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны в отношении Gardnerella vaginalis.

Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp, Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile; Peptococcus spp., PeptoStreptococcus spp.

Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.

5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы и прионы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой – 60-80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от ЛС составляет от 6 ч до 14 ч. У новорожденных может возрастать до 1 сут. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: неприятный вкус во рту, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки.

Аллергические реакции: сыпь, зуд.

Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения.

Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения.

Показания

• Анаэробные или смешанные аэробноанаэробные инфекции различной локализации: инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга); интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза; инфекции полости рта; псевдомембранозный колит; периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

• Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).

• Эрадикация Н.руlori при язвенной болезни (в сочетании с другими ЛС).

Противопоказания

Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Беременность (I триместр). Грудное вскармливание.

Предостережения

Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам.

Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте показаны мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в первом триместре беременности, во втором и третьем триместре их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы.

Лактация. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 10-20% от концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться снижение дозы нитроимидазолов.

Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы.

Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков.

Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении.

Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта.

Лекарственные взаимодействия

Метронидазол и тинидазол нарушают метаболизм алкоголя и вызывают дисульфирамоподобные реакции.

Нитроимидазолы могут усиливать эффект непрямых антикоагулянтов.

Активность нитроимидазолов снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.).

Таблица 14

ЛС группы нитроимидазолов

Международное непатентованное название (МНН)	Лекарственные формы	Примечание
Метронидазол Metronidazole	Таблетки по 0,2–0,6 г Раствор для инъекций (5 мг/мл), свечи, глобули, 1% желе, 1% крем	Несовместим с алкоголем (дисульфирамподобные реакции)
Тинидазол Tinidazole	Таблетки 0,3–0,5г	Несовместим с алкоголем
Орнидазол Ornidazole	Таблетки 0,5г	Совместим с алкоголем
Ниморазол Nimorazole	Таблетки 0,25; 0,5г	Несовместим с алкоголем
Тернидазол Ternidazole	Таблетки вагинальные: 0,2г тернидазола+неомицин, нистатин, преднизолон	Применение только местно

Дозы и пути введения зависят от инфекции.

Группа оксазолидинов

Из оксазолидинонов, являющихся одной из новых групп синтетических АМП, в клинике применяется линезолид. Основное значение он имеет как препарат для терапии инфекций, вызванных полирезистентными Гр⁺ кокками.

Механизм действия

Линезолид оказывает преимущественно бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка. В отношении пневмококка, B.fragilis и C. perfringens действует бактерицидно. Перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено.

Спектр активности

Чувствительны к линезолиду: подавляющее большинство аэробных и анаэробных Гр⁺ МО, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), S.pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp., Nocardia spp., Corynebacterium spp., L.monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Устойчивы к линезолиду: большинство Гр^– микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H.influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoeae, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых Гр^– анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. nucleatum).

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100 %, не зависит от пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч. Распределяется во многих тканях и средах организма. Связывание с белками достигает 31 %. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой в основном в неактивном состоянии. Период полувыведения - 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функции почек и печени.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса.

Кровь: обратимая анемия и тромбоцитопения.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина в крови.

ЦНС: головная боль.

Показания

Инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными кокками, включая MRSA; Enterococcus spp., включая ванкомицинорезистентные штаммы; S.pneumoniae; осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничная и нозокомиальная пневмония.

При доказанной или предполагаемой сопутствующей Гр^– инфекции необходимо дополнительное назначение АБ, активных в отношении Гр^– флоры.

Противопоказания. Аллергическая реакция на линезолид.

Предупреждения

Беременность. Исследований безопасности у беременных не проводилось, поэтому не следует назначать линезолид при возможности проведения альтернативной терапии.

Кормление грудью. Нет данных по проникновению линезолида в грудное молоко, в связи с чем кормящим женщинам можно применять только в случае крайней необходимости.

Кровь. Может развиться обратимая анемия и/или тромбоцитопения (риск выше при длительной терапии), поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения, анемией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, или при терапии линезолидом более 2 нед необходимо контролировать число тромбоцитов и уровень гемоглобина.

Лекарственные взаимодействия

Линезолид в растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном, амфотерицином В, диазепамом, пентамидином, фенитоином, эритромицином и ко-тримоксазолом.

Линезолид является слабым обратимым ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может приводить к умеренному усилению прессорного эффекта допамина, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина.

Такова краткая характеристика основных групп антибиотиков. Мы сознательно на останавливались на таких АБ, как ко-тримоксазол, рифампицин, хлорамфеникол и др., поскольку их применение в настоящий день ограничено их токсичностью и наличием более эффективных и безопасных ЛС.

В любом случае приведенная информация является справочной и она может быть почерпнута, обновлена и восстановлена из справочников, журнальных статей, интернета и других медицинских источников, в том числе, из информации медицинских представителей фармацевтических компаний. Следует учесть, что ни один справочник по антибактериальной терапии не может (и не должен) содержать всю информацию о всех современных антибактериальных средствах, поскольку появляются новые препараты, новые формы выпуска, новые методики введения достаточно часто и быстро.

Гораздо более важным является тактика выбора АБ и тактика самой АБТ.

Основные положения этих вопросов будут рассмотрены ниже.