Некоторые фармакокинетические параметры макролидов при пероральном приеме

Параметр	Эритромицин	Спира- Мицин	Джоза- мицин	Мидека- мицин	Рокситро- мицин	Кларитро- мицин	Азитро- мицин
F,%	10-65	10-60	?	?	50	50–68	37
Тmax, ч	2–4	1,5–3	1–4	0,6–1	1,5–2	1–3	2–3
Связь с белками, %	60–80	10	15–90	?	92–96	от 42–50 до 70–80	7–50
Т1/2, ч	1,5-3	8	1,2–4	1–4	8–14 (в среднем 10–12)	3–11(в среднем 4–7)	При 1-м приеме 10–14, затем 35–55 и далее 48–96

Она существенно различается у разных препаратов и лекарственных форм. Максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается через 1–3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью препаратов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. Макролиды частично связываются с белками плазмы.

Из-за высокой растворимости в липидах они хорошо проникают в ткани и биологические жидкости. Уровень азитромицина и кларитромицина в тканях превышает таковой в плазме крови. Макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной, плевральной и перитонеальной жидкостях, мышцах, лимфатических узлах, селезенке, стенке желудка, печени, почках, предстательной железе, уретре, матке, придатках, щитовидной железе. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода, особенно в печени. В значительных количествах экскретируются с материнским молоком. В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. Они превышают концентрацию в крови и экстрацеллюлярной жидкости эритромицина в 17 раз, кларитромицина в 16–24 раза, азитромицина в 1200 раз. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация макролидов, особенно азитромицина, в интерстициальной жидкости низкая. Макрофаги, нагруженные макролидами, при миграции транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов под действием бактериальных стимулов, часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом.

В зависимости от периода полувыведения (Т1/2) из плазмы крови препараты применяются от 1 до 4 раз в день. Самый длинный Т1/2 у азитромицина (до 48–96 ч). Из тканей Т1/2 значительно больше. Терапевтическая концентрация эритромицина в тканях сохраняется в течение 1–3 дней, азитромицина – до 5–7 дней после отмены. Макролиды имеют главным образом внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джозамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, не взаимодействуют азитромицин, и спирамицин. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. Небольшая часть дозы (5–10%) выделяется с мочой. Самые высокие концентрации в моче создает кларитромицин, 15–40% дозы которого выделяется с мочой в неизмененном виде, а 10–15% – в форме активного метаболита (14-гидроксикларитромицина).

При почечной недостаточности коррекции режима дозирования макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

При циррозе печени Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина может значительно возрастать, что увеличивает вероятность побочного действия, но не требует изменения режима дозирования. Исключение составляет рокситромицин, доза которого при циррозе печени должна быть снижена. При печеночной недостаточности необходимо снижение дозы макролидов.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика этих антибиотиков существенно не меняется. 

Нежелательные реакции

ЖКТ: боли/дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего – при применении спирамицина и джозамицина).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые проявляются желтухой, лихорадкой, недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные раздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде, струйно; вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит); инфекции НДП (обострение хр.бронхита, внебольничная пневмония, в т.ч. атипичная); коклюш; дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, передающиеся половым путем: (хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема); инфекции полости рта (периодонтит, периостит); тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин); кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин); эрадикация Н.руlori при язвенной болезни желудка и 12ПК (кларитромицин в составе схем); токсоплазмоз (чаще спирамицин); криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин); профилактика и лечение микобактериоза, вызванного М.avium у больных со СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение: профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); санация носителей менингококка (спирамицин); круглогодичная профилактика ОРЛ при аллергии на пенициллин (эритромицин); профилактика инфекционного эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); деконтаминация кишечника перед операциями (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды

Беременность – противопоказаны: кларитромицин, мидекамицин, медикамицин ацетат, рокситромицин.

Кормление грудью - (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предостережения

Беременность. Есть данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информации о безопасности для плода рокситромицина, мидекамицина и джозамицина нет, поэтому их не следует назначать во время беременности. Эритромицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин назначается при беременности в случае крайней необходимости. В настоящее время установлено, что азитромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным женщинам. Применение эритромицина в первом триместе беременности приводитк увеличению риска развития врожденных аномалий со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лактация. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Назначения других макролидов кормящим грудью женщинам следует избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать у них возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастает риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QТ на ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции доз. Нельзя сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых аритмий, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови.

Не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Таблица 7

ЛС группы макролидов

ЛС	Лекарственная форма	Режим дозирования
Эритромицин	Табл.0.1г; 0.2г; 0.25г; 0.5г. Гран. д/сусп. 0.125г/5мл; 0.2г/5мл; 0.4г/5мл Свечи 0.05г; 0.1г (для детей). Сусп.внутрь0.125г/5мл; 0.25г/5мл. Пор.д/ин. 0.05г; 0.1г; 0.2г во флак.	Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.25-0.5г х 4 р/сут; при стрептококковом тонзиллофарингите – 0.25г х 2-3 р/сут; для профилактики ревматизма – 0.25 г х 2 р/сут. Дети старше 1 месяца: 40-50мг/кг /сутки за 3-4 приема (можно применять ректально). Внутривенно: Взрослые: 0.5-1.0г х 4 раза в сутки. Дети: 40-50мг/кг/сутки за 3-4 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин.
Клиритромицин	Табл. 0.25г; 0.5г. Пор.д/приг. сусп 0.125г /5мл. Пор. д/ин. 0.5г во флак.	Внутрь: Взрослые: 0.25-0.5г х 2 раза в сутки; для профилактики эндокардита – 0.5г за 1 час до процедуры. Дети > 6 месяцев: 15мг/кг/сутки за 2 приема; для профилактики эндокардита – 15мг/кг за 1 час до процедуры. Внутривенно: Взрослые: 0.5г каждые 12ч. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин.
Рокситромицин	Табл. 0.05г; 0.1г; 0.15г; 0.3г.	Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.3г в сутки за 1-2 приема. Дети: 5-8мг/кг/сутки за 2 приема.
Азитромицин	Капс.0.25г. Табл. 0.125; 0.5г. Пор.д/сусп. 0.2г/5мл во флак. по 15 и 30 мл; 0.1г/5мл вофлак. по 20мл. Сироп 0.1г/ 5мл; 0.2г/5мл	Внутрь: Взрослые: 0.5г в сутки в течение 3 дней; или 1-ый день – 0.5г, в 2-5-ый дни – по 0.25г за один прием; при остром хламидийном уретрите или цервиците – 1.0г однократно. Дети: 10мг/кг/сутки в течение 3 дней; или 1-ый день – 10мг/кг/сутки, в 2-5-ый дни – по 5 мг/кг/сутки за один прием.
Спирамицин	Табл. 1.5млн ЕД; 3 млн ЕД. Гран.д/сусп. 1.5млн ЕД; 375 тыс. ЕД; 750 тыс. ЕД для детей. Пор.лиоф. д/ин 1.5млн ЕД.	Внутрь: Взрослые: 6-9млн ЕД за 2-3 приема. Дети с массой менее 10кг: 2-4 пакетика по 375 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой 10-20кг: 2-4 пакетика по 750 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой более 20кг: 2-4 пакетика по 1.5млн ЕД/10кг/сутки за 2 приема. Внутривенно: Взрослые: 4.5-9 млнЕД/сутки за 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует растворить в 4мл воды д/ин., а затем добавить 100мл 5% р-ра глюкозы, вводить в течение 60 мин.
Джозамицин	Табл. 0.5г. Сусп.0.15г/5мл;0.3г/5мл во флак. По 100мл.	Внутрь: Взрослые: 0.5г х 3 раза в сутки. Дети: 30-50мг/кг/сутки за 3 приема.
Мидекамицин	Табл. 0.4г.	Внутрь: Взрослые и дети старше 12 лет: 0.4г х 3 р/сут.
Мидекамицина ацетат	Пор.д/сусп.д/приема внутрь 0.125 г/5мл во флак по 115мл.	Внутрь: Дети до 12 лет: 30-50мг/кг/сутки за 2-3 приема.

Группа аминогликозидов

Классификация аминогликозидов

I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин;

II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин;

III поколение: Амикацин.

Основное клиническое значение аминагликозиды (АГ) имеют при лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно. АГ обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервномышечную блокаду. Учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций.

Механизм действия

АГ оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микробов.

Спектр активности

Чувствительны к АГ II и III поколения: Гр^– МО семейства Enterobacteriaceae (E.Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., и др.), неферментирующие Гр^– палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов. К стрептомицину и канамицину – М.tuberculosis (к амикацину лучше М.avium и другие микобактерии). К стрептомицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Устойчивы к АГ: S.pneumonia , S.maltofilia, B.cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Несмотря на то, что АГ in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0.5-1.5 часа после в/м введения.

Пиковые концентрации АГ варьируют у различных пациентов, т.к. зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

АГ распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: в печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. АГ плохо проходят через ГЭБ. При менингите проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигаются более высокие концентрации чем у взрослых.

АГ не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться; при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей – 2.5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 часов и более.

Нежелательные реакции

Почки: повышенная жажда, увеличение или уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые З дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение "заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия).

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Помощь: в/в введение CaCl₂ или антихолинэстеразных препаратов.

ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или др. препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей):

сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты; лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические остеомиелиты; септический артрит.

Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин); туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

АГ нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности АГ в отношении основного возбудителя – пневмококка. Ошибочным является назначение АГ (внутрь и парентерально) для терапии шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно. АГ не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, т.к. существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты. АГ не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Таким образом, в настоящее время на основании особенностей биологического действия АГ, исходя из токсикологических свойств и переносимости, в соответствии со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими свойствами и накопленным клиническим опытом определены следующие основные показания к применению препаратов этой группы в терапии бактериальных инфекций различной этиологии.

1. Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности других менее токсичных антибактериальных препаратов (или если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации АГ системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии.

2. Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике (чума, туляремия, бруцеллез) в моно- или комбинированной терапии.

3. Применение в комбинированной терапии туберкулеза в качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда при лекарственно-устойчивых формах заболевания (амикацин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, канамицин).

Препараты группы АГ не рекомендуется применять с целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной практике, для начальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (исключение – заболевания, вызванные возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным антибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов:

Традиционный – суточную дозу вводят за 2-3 приема;

Однократный – вся суточная доза вводится за 1 прием в виде инфузии. Показана более высокая эффективность и меньшая токсичность такого режима введения, в т.ч. у детей (такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита).

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что АГ плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП – средние. Максимальные дозы не следует назначать пожилым людям.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы либо увеличением интервалов между введениями.

Противопоказания

Аллергические реакции на АГ.

Предостережения

Беременность. АГ проходят через плаценту и оказывают нефротоксическое действие на плод. Есть данные о развитии необратимой 2-сторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали АГ (стрептомицин, тобрамицин) во время беременности. Применять у беременных можно лишь по жизненным показаниям.

Педиатрия. При использовании у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует использовать осторожно у недоношенных и новорожденных. В результате сниженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия. У пожилых АГ следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков АГ необходимо дозировать в соответствии с возрастов массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что АГ выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.

Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервномышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты).

Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном растворе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие несовместимости

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными ЛС: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Таблица 8